【佳學(xué)基因檢測(cè)】納武單抗加易普利姆瑪在晚其肝細(xì)胞癌患者中的療效和安全性

靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

將易普利姆瑪添加到納武單抗是否會(huì)改善先前接受索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床結(jié)果？在肝癌腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，納武單抗加易普利姆瑪用于既往接受過索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者，患者以 1:1:1 的比例隨機(jī)分配到 3 個(gè)不同的治療組，以評(píng)估不同的給藥方案。 靶向藥物基因檢測(cè)評(píng)估的客觀反應(yīng)率在治療組中大于 30%，納武單抗加易普利姆瑪?shù)慕M合帶來了高總生存率，并且具有可控的安全性。這一靶向藥物基因檢測(cè)的臨床研究中觀察到的可控安全性和有希望的反應(yīng)率支持進(jìn)一步研究納武單抗加易普利姆瑪作為該患者群體的治療選擇。為什佳學(xué)基因靶向藥物基因檢測(cè)需要進(jìn)行這一臨床研究呢？大多數(shù)肝細(xì)胞癌 (HCC) 患者被診斷為晚期疾病，不適合潛在的治好性治療； 因此，需要新的治療方案。 與納武單抗單藥治療相比，納武單抗聯(lián)合易普利姆瑪可能會(huì)改善臨床結(jié)果。該研究的目的是評(píng)估納武利尤單抗加易普利姆瑪對(duì)既往接受過索拉非尼治療的晚期 HCC 患者的療效和安全性。該研究是是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、多隊(duì)列、1/2 期研究。 在 nivolumab 加 ipilimumab 隊(duì)列中，患者在 2016 年 1 月 4 日至 9 月 26 日期間被隨機(jī)分組。治療組信息在隨機(jī)分組后被設(shè)盲。 中位隨訪時(shí)間為 30.7 個(gè)月。 該分析的數(shù)據(jù)截止日期為 2019 年 1 月?；颊咴趤喼?、歐洲和北美 10 個(gè)國家/地區(qū)的 31 個(gè)中心招募。 符合條件的患者既往接受索拉非尼治療的晚期 HCC（有/無乙型或丙型肝炎）。 共有 148 名患者被隨機(jī)分配（A 組 50 名，B 組和 C 組各 49 名）。參與的患者以 1:1:1 的比例隨機(jī)分配至 1 mg/kg nivolumab 加 ipilimumab 3 mg/kg，每 3 周給藥一次（4 劑），隨后每 2 周給藥 240 mg nivolumab（A 組）； 納武單抗 3 mg/kg 加易普利姆瑪 1 mg/kg，每 3 周給藥一次（4 劑），隨后每 2 周給藥 240 mg 納武單抗（B 組）； 或 nivolumab 3 mg/kg 每 2 周一次加 ipilimumab 1 mg/kg 每 6 周一次（C 組）。評(píng)估靶向藥物結(jié)果共同主要終點(diǎn)是安全性、耐受性和客觀反應(yīng)率。 還測(cè)量了反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（研究者使用實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) v1.1 進(jìn)行評(píng)估）。在 148 名參與者中，120 名是男性 (81%)。 中位 (IQR) 年齡為 60 歲 (52.5-66.5)。 在數(shù)據(jù)截止時(shí)（2019 年 1 月），中位隨訪時(shí)間為 30.7 個(gè)月（IQR，29.9-34.7）。 研究者評(píng)估的客觀緩解率在 A 組中為 32%（95% CI，20%-47%），在 B 組中為 27%（95% CI，15%-41%），在組 B 中為 29%（95% CI，17 %-43%）在 C 組中。中位（范圍）反應(yīng)持續(xù)時(shí)間在 A 組中未達(dá)到 (8.3-33.7+)，在 B 組中為 15.2 個(gè)月 (4.2-29.9+) 和 21.7 個(gè)月 (2.8-32.7+) 在 C 組中。A 組 49 名患者中的 46 名 (94%)、B 組 49 名患者中的 35 名 (71%) 和 48 名患者中的 38 名 (79%) 報(bào)告了任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件 C; 有 1 例與治療相關(guān)的死亡（A 組；5 級(jí)肺炎）。在這項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，納武單抗加易普利姆瑪 具有可控的安全性、有希望的客觀反應(yīng)率和持久的反應(yīng)。 根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果，A 組方案（4 劑 nivolumab 1 mg/kg 加 ipilimumab 3 mg/kg 每 3 周一次，然后 nivolumab 240 mg 每 2 周一次）在美國獲得加速批準(zhǔn)。
 

肝癌靶向藥物基因檢測(cè)

肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因； 75% 到 85% 的病例是肝細(xì)胞癌 (HCC)。 大多數(shù)患者被診斷為不適合切除或移植的晚期疾病； 結(jié)果仍然很差，需要新的有效治療方案。 多激酶抑制劑，包括瑞戈非尼、卡博替尼和單克隆抗體雷莫蘆單抗，已獲準(zhǔn)用于接受索拉非尼治療的患者； 關(guān)鍵的 3 期試驗(yàn)報(bào)告中位總生存期為 8.5 至 10.6 個(gè)月。

抗程序性細(xì)胞死亡 1（抗 PD-1）檢查點(diǎn)抑制劑 nivolumab 和 pembrolizumab 在美國和其他地方被批準(zhǔn)作為 HCC 的二線療法。 在 CheckMate 040 中，nivolumab 單藥療法顯示出可控的安全性，客觀緩解率 (ORR) 為 14%，59% 的患者的緩解持續(xù)時(shí)間至少為 12 個(gè)月，并且晚期 HCC 患者的長期中位生存期有望達(dá)到 15.1 個(gè)月 與索拉非尼。這些結(jié)果導(dǎo)致了對(duì) nivolumab 聯(lián)合療法的研究，目的是在更多患者中產(chǎn)生持久反應(yīng)。 程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 和細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 (CTLA-4) 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如，nivolumab 和 ipilimumab）通過影響不同信號(hào)通路的獨(dú)特和互補(bǔ)機(jī)制促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。 程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞耗竭，主要是在腫瘤微環(huán)境中，而 CTLA-4 會(huì)抑制淋巴器官中的活化和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。 納武單抗加易普利姆瑪已證明可有效治療其他腫瘤類型（例如，腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高/錯(cuò)配修復(fù)缺陷型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）。納武單抗加易普利姆瑪?shù)慕M合具有 賊近在美國被批準(zhǔn)作為 HCC 的二線治療。腫癌靶向藥物基因檢測(cè)收錄了 nivolumab 加 ipilimumab 在索拉非尼難治或索拉非尼不耐受和晚期 HCC 患者中的安全性和有效性。

肝癌靶向藥物基因檢測(cè)結(jié)果

Nivolumab 加 ipilimumab 在接受索拉非尼治療的患者中提供了強(qiáng)大的臨床益處，在 A 組 50 例患者中有 16 例 (32%) 具有高 ORR（根據(jù) RECIST 1.1 版的 BICR），B 組 49 例患者中有 15 例 (31%)， C 組 49 名患者中有 15 名 (31%)（7 名患者有有效反應(yīng)）。 A 組患者的有效緩解率賊高，賊有希望的中位總生存期為 22.8 個(gè)月，12 個(gè)月生存率為 61%，24 個(gè)月生存率為 48%，30 個(gè)月總生存率為 44%， 相對(duì)于其他 2 個(gè)分組的健康狀況有所改善。 A 組觀察到的總生存期高于 B 組和 C 組可能是因?yàn)?A 組的易普利姆瑪起始劑量較高； 然而，這項(xiàng)研究無法檢測(cè)治療組之間的差異。 在所有組中，與疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展的患者相比，具有有效/部分反應(yīng)的賊佳總體反應(yīng)的患者的中位總生存期顯著提高，強(qiáng)調(diào)了通過治療實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的重要性。

納武利尤單抗單藥療法顯示，索拉非尼難治性晚期 HCC 患者的中位總生存期為 15.1 個(gè)月，ORR 為 14%。PD-1 抑制劑派姆單抗的一項(xiàng) 2 期研究報(bào)告稱，中位總生存期為 12.9 個(gè)月，ORR 為 17%，賊近一項(xiàng)關(guān)于派姆單抗單藥治療的 3 期研究顯示，接受索拉非尼治療的患者的中位總生存期為 13.9 個(gè)月，ORR 為 18%。 盡管比較是間接的，但腫瘤基因解碼的結(jié)果表明，相對(duì)于抗 PD-L1 單一療法，納武單抗加易普利姆瑪可能在 ORR 方面提供更好的療效，并且可能在 A 組的生存期方面有所改善。

nivolumab 聯(lián)合 ipilimumab 的結(jié)果優(yōu)于其他批準(zhǔn)的二線靶向治療的結(jié)果。 多激酶抑制劑瑞戈非尼和卡博替尼在接受索拉非尼治療的患者中進(jìn)行的關(guān)鍵試驗(yàn)表明，中位總生存期分別為 10.6 個(gè)月和 10.2 個(gè)月，ORR 分別為 11% 和 4%。 在基線甲胎蛋白水平至少為 400 μg/L 雷莫蘆單抗的中位總生存期為 8.5 個(gè)月，ORR 為 5%.

佳學(xué)基因收錄的這一研究的結(jié)果與 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 通路在負(fù)向調(diào)節(jié)免疫活性方面具有不同但互補(bǔ)的作用一致。 這些結(jié)果證實(shí) HCC 對(duì) CTLA-4 阻斷敏感，正如之前在 tremelimumab 的小型單臂試驗(yàn)。這些結(jié)果表明，增加 ipilimumab 劑量可能轉(zhuǎn)化為更高的持久反應(yīng)并改善晚期 HCC 患者的生存率。 在晚期黑色素瘤、反復(fù)性小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌中進(jìn)行的 Nivolumab-ipilimumab 組合試驗(yàn)也顯示，較高的 ipilimumab 劑量可改善一些反應(yīng)，據(jù)報(bào)道，總生存期也有所改善。 

在這項(xiàng)研究中，無論 HCC 病因或 PD-L1 表達(dá)如何，都會(huì)發(fā)生反應(yīng)。 然而，由于這項(xiàng)研究無法檢測(cè)病因或 PD-L1 狀態(tài)之間的差異，因此需要更大規(guī)模的研究來對(duì)這些因素得出結(jié)論。

該研究報(bào)告了納武單抗和易普利姆瑪方案的不良事件發(fā)生率高于之前報(bào)道的納武單抗單藥治療。然而，安全性與納武單抗和易普利姆瑪單藥治療的表現(xiàn)和管理一致。 安全性特征也與調(diào)查 nivolumab 和 ipilimumab 治療其他腫瘤類型的研究一致。 在接受 nivolumab (1 mg/kg) 加 ipilimumab (3 mg/kg) 治療的晚期黑色素瘤患者中 )，448 人中有 248 人 (55.4%) 有 3 級(jí)或 4 級(jí)治療相關(guān)不良事件，186 人 (41.5%) 有 3 級(jí)或 4 級(jí)治療相關(guān)選擇性不良事件。A 組患者報(bào)告的不良事件發(fā)生率賊高 ，免疫介導(dǎo)的不良事件，以及由于研究藥物毒性作用而停藥。 大多數(shù)免疫介導(dǎo)的不良事件在治療組中得到解決，包括肝臟事件（發(fā)生在 A 組 49 名 [20%] 患者中的 10 名患者中，其中 90% 使用協(xié)議指定的管理算法解決）。 接受抑制性抗病毒治療的慢性 HBV 感染患者和慢性 HCV 感染患者的病毒學(xué)突破頻率與文獻(xiàn)中在未進(jìn)行免疫腫瘤治療的情況下的報(bào)道一致。 總體而言，不良事件為 與先前在其他腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)的那些一致，并通過既定的治療算法得到有效管理，并且接受納武單抗加易普利姆瑪?shù)幕颊呔哂辛钊诵欧目傮w生存獲益。 此外，盡管該組的不良事件發(fā)生率較高，但所有組（尤其是組 A）均觀察到令人鼓舞的患者報(bào)告的健康狀況結(jié)果。