【腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)】沃利替尼靶向藥物治療基因檢測(cè)savolitinib
肺癌靶向藥物治療導(dǎo)讀:
越來(lái)越多的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 接受靶向治療。 沃利替尼 (Orpathys®) 是一種高選擇性間充質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化 (MET)-酪氨酸激酶抑制劑 (TKI),在中國(guó)有條件獲批用于 MET 外顯子 14 跳躍突變 (METex14) 的晚期 NSCLC。 佳學(xué)基因腫瘤基因檢測(cè)及其對(duì)應(yīng)的靶向藥物選擇總結(jié)了沃利替尼的臨床開(kāi)發(fā),作為單藥治療 METex14 突變的 NSCLC 以及與表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 抑制劑聯(lián)合治療因 MET 獲得性耐藥導(dǎo)致的 EGFR-TKI 耐藥后 NSCLC。 臨床前模型證明了 MET 驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞系和異種移植腫瘤模型中的抗腫瘤活性。 Ia/Ib 期研究為中國(guó) NSCLC 患者建立了優(yōu)化的推薦 II 期劑量,而沃利替尼加奧希替尼在 EGFR 突變、MET 擴(kuò)增和 TKI 進(jìn)展的 NSCLC 患者中的 TATTON 研究顯示出有益的療效和可接受的安全性。 在一項(xiàng)關(guān)鍵的 II 期研究中,患有肺肉瘤樣癌、腦轉(zhuǎn)移和其他 METex14 突變陽(yáng)性 NSCLC 亞型的中國(guó)患者對(duì)沃利替尼表現(xiàn)出顯著的反應(yīng)和可接受的安全性。 目前,人們熱切期待正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的結(jié)果能夠證實(shí)沃利替尼作為單一療法以及與 EGFR-TKI 聯(lián)合治療晚期 NSCLC 及其 MET 改變亞型的獲得性耐藥環(huán)境中的有效性和安全性。
佳學(xué)基因非小細(xì)胞肺癌基因檢測(cè)的應(yīng)用現(xiàn)狀
非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 約占所有肺癌的 80%,5 年生存率較低,約為 22%。 大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌通常在晚期被診斷出來(lái),傳統(tǒng)的化學(xué)療法和放射療法顯示出有限的療效。 然而,在過(guò)去十年中,免疫療法和靶向療法的賊新進(jìn)展從根本上改善了 NSCLC 的治療模式。 肺癌樣本中活化癌基因的分子譜分析,包括表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)、間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 c-ros 癌基因 1 (ROS1),被認(rèn)為是選擇賊合適的前期治療的標(biāo)準(zhǔn)治療 治療。 然而,確定新的治療靶點(diǎn)仍然是重中之重。 賊近,間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化 (MET) 外顯子 14 跳躍突變 (METex14) 和高水平 MET 擴(kuò)增已成為 NSCLC 中對(duì) MET 抑制劑敏感的新型、可操作的致癌改變之一。
MET 是一種受體酪氨酸激酶,由結(jié)合配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF) 激活,在胚胎傷口閉合和胚胎發(fā)生過(guò)程中,間充質(zhì)和上皮細(xì)胞之間的相互作用起著關(guān)鍵的生理作用。 在細(xì)胞水平上,MET-TK 活性通過(guò)激活 Ras-Raf-MAPK 信號(hào)通路來(lái)轉(zhuǎn)導(dǎo)有絲分裂發(fā)生,并通過(guò)在 HGF 結(jié)合后激活磷酸肌醇 3-激酶 (PI-3K) 通路來(lái)轉(zhuǎn)導(dǎo)促有絲分裂信號(hào)。 異常的 MET/HGF 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)有絲分裂、侵襲和血管生成,從而促進(jìn)癌癥的腫瘤發(fā)生和進(jìn)展。 重要的是,由于 MET 和 EGFR 的下游信號(hào)通路之間的串?dāng)_,觀(guān)察到對(duì)腫瘤發(fā)生的重要影響。 MET 的致癌作用于 1984 年作為與誘變骨肉瘤細(xì)胞系中易位啟動(dòng)子區(qū)域基因致癌融合的一部分新穎被發(fā)現(xiàn)。 MET 改變,包括擴(kuò)增、突變、基因融合、MET/HGF 蛋白過(guò)度表達(dá)以及失調(diào)的 MET 和其他信號(hào)通路之間的串?dāng)_,與癌癥的不良預(yù)后相關(guān),因此具有分子靶向性。 METex14 突變是賊常報(bào)告的致癌突變。 外顯子 14 編碼 MET 受體的 47 個(gè)氨基酸的近膜結(jié)構(gòu)域,這是一個(gè)防止 MET 過(guò)度信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)區(qū)域。 METex14 突變包括一組具有堿基取代或插入缺失的異質(zhì)突變,這些突變會(huì)破壞內(nèi)含子 13 的分支點(diǎn)、內(nèi)含子 13 的 3' 剪接位點(diǎn)或內(nèi)含子 14 的 5' 剪接位點(diǎn),從而產(chǎn)生缺少外顯子 14 前導(dǎo)的 MET 變體 破壞細(xì)胞信號(hào)。 圖 1 顯示了 MET 致癌基因的鑒定和導(dǎo)致 MET-TKI 開(kāi)發(fā)的過(guò)程。
腫瘤基解碼將 MET 作為致癌基因藥物靶點(diǎn)的基因解碼過(guò)程。 1 基于總體 NSCLC 人群。 2 基于初治 NSCLC 人群。 3 基于 EGFR 陽(yáng)性且未接受過(guò)治療的 NSCLC 人群。
早期進(jìn)行的臨床研究表明,MET 的激活可以作為主要的致癌驅(qū)動(dòng)因素,或者是肺癌亞群中靶向治療獲得性耐藥的次要驅(qū)動(dòng)因素。 METex14 突變發(fā)生在所有組織學(xué)亞型的大約 0.9% 至 4% 的 NSCLC 病例中,并且在肺肉瘤樣癌 (PSC)(20% 至 31%)中富集,這是一種罕見(jiàn)的低分化 NSCLC 亞型。 此外,1% 至 5% 的 NSCLC 具有從頭 MET 基因擴(kuò)增,而 METex14 突變 NSCLC 中 15% 的病例報(bào)告 MET 擴(kuò)增。 已知 MET 融合發(fā)生在 0.5% 的 NSCLC 患者中,MET 蛋白過(guò)表達(dá)發(fā)生在 13.7% 至 63.7% 的 NSCLC 患者中。 異常的 MET 通路與其他信號(hào)通路之間的顯著串?dāng)_,尤其是 EGFR 導(dǎo)致 NSCLC 患者對(duì) EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 產(chǎn)生獲得性耐藥。 從機(jī)制上講,MET 擴(kuò)增通過(guò)激活 EGFR 非依賴(lài)性 ErbB3 磷酸化和 PI3K/AKT 通路的下游激活導(dǎo)致 EGFR-TKI 耐藥,從而在 EGFR 抑制劑存在的情況下提供旁路通路。 因此,需要同時(shí)抑制 EGFR 和 MET,以通過(guò) MET 擴(kuò)增克服對(duì) EGFR 抑制劑的耐藥性。 大約 5-22% 的先進(jìn)代或第二代 EGFR-TKI 耐藥的 NSCLC 患者和 5-50% 的第三代 EGFR-TKI 耐藥患者存在 MET 擴(kuò)增,而 MET 擴(kuò)增作為共同驅(qū)動(dòng)因素發(fā)生在 2-11 % EGFR 陽(yáng)性未接受過(guò)治療的 NSCLC 患者。 EGFR-TKI 耐藥后 MET 高表達(dá)的發(fā)生率高達(dá) 30.4% 至 37%。 表 1 總結(jié)了 NSCLC 患者不同 MET 改變的比例。
目前 FDA 批準(zhǔn)的 MET-TKIs 是 capmatinib 和 tepotinib,其中克唑替尼被授予突破性治療資格,而沃利替尼在中國(guó)被有條件地批準(zhǔn)。 此外,對(duì)于采用 MET 擴(kuò)增治療的 EGFR 突變 NSCLC,MET-TKIs 與 EGFR-TKIs 聯(lián)合治療的療效已得到多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的初步承認(rèn)。 沃利替尼 的臨床開(kāi)發(fā)策略集中于作為晚期 METex14 改變的 NSCLC 的單一療法,以及與 EGFR-TKI 聯(lián)合用于糾正 MET 驅(qū)動(dòng)的對(duì) EGFR-TKI 的獲得性耐藥。 在《沃利替尼靶向藥物治療基因檢測(cè)》中,佳學(xué)基因腫瘤基因檢測(cè)描述了沃利替尼作為 METex14 突變 NSCLC 標(biāo)準(zhǔn)治療和其他 MET 改變的 NSCLC 潛在治療藥物臨床開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
靶向藥物數(shù)據(jù)庫(kù)中的沃利替尼
沃利替尼 (Orpathys®) 是一種具有口服生物利用度和高選擇性的小分子 MET-TKI,已在包括 NSCLC、乳頭狀腎細(xì)胞癌 (PRCC) 和胃癌在內(nèi)的多種癌癥的臨床前和臨床研究中證明具有深遠(yuǎn)的療效. 圖 2 展示了沃利替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
早期,體外研究已經(jīng)確定沃利替尼對(duì)胃細(xì)胞系生長(zhǎng)的抑制作用,而體內(nèi)研究則在 MET 擴(kuò)增胃癌和 PRCC 的人異種移植腫瘤模型中觀(guān)察到抗腫瘤活性。 Jo佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)收集的一項(xiàng)與藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué) (PK-PD) 模型相關(guān)的研究觀(guān)察到沃利替尼在細(xì)胞系中以 0.35 ng/mL 的有效濃度 (EC)50 和 3.2 ng/mL 的 EC90 抑制磷酸化-MET- 使用人肺癌 (EBC-1) 和胃癌 (MKN-45) 細(xì)胞衍生的異種移植 (CDX) 小鼠模型。 此外,在健康男性中國(guó)志愿者中進(jìn)行的 PK 研究顯示,在給藥前隔夜禁食或高脂肪和高熱量早餐后單次口服 200、400 和 600 mg 沃利替尼劑量,表明對(duì)沃利替尼的 PK 和生物利用度沒(méi)有臨床相關(guān)影響 。
在通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MET 異常的 NSCLC 中,幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明沃利替尼作為單一療法和與 EGFR-TKI 聯(lián)合治療的潛在益處。 沃利替尼新穎獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 的批準(zhǔn),用于 METex14 改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者,這些患者在接受全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或無(wú)法接受化療。 該批準(zhǔn)基于在中國(guó)對(duì) METex14 改變的 NSCLC 患者進(jìn)行的 II 期試驗(yàn),包括更具侵襲性的 PSC 亞型患者。 圖 3 顯示了用于 NSCLC 治療的沃利替尼開(kāi)發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵里程碑。