【佳學基因檢測】采用合適的基因檢測方法為數(shù)據(jù)庫中沒有記錄的突變類型優(yōu)化靶向治療藥物

通過腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測，在患者體同發(fā)現(xiàn)了一個基于 RMST 的 5' UTR 和 ALK 的外顯子 20 融合的 RMST-ALK 重排。 RMST 是一種長鏈非編碼 RNA，可調節(jié)細胞質中的 mRNA 和蛋白質表達，并在宮頸癌和三陰性乳腺癌中表達。 RMST-ALK 融合這一種空變形目前沒有記錄在 COSMIC 融合數(shù)據(jù)庫 (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/fusion) 或 Quiver 融合數(shù)據(jù)庫 (http://quiver.archerdx.com/) 中。 這是國際上公認的融合突變數(shù)據(jù)庫。采用IVG視圖基因解碼工具，表明 RMST-ALK 重排可能以相反的方向轉錄（“反義重排”）。佳學基因解碼在《腫瘤致病性突變及其靶向藥物中》已經(jīng)列舉了涉及 ALK 基因座的“非功能性重排”，或者一個或兩個基因的閱讀框被破壞，或者ALK 與非編碼基因間 DNA 融合，或基因以相反的方向轉錄。這些“非功能性”重排可能通過熒光原位雜交 (FISH) 基因檢測明確 ALK 融合的發(fā)生或者存在。還有一些指南和專家共識認為 DNA-seq NGS 可以識別非典型或基因間融合。腫瘤正確用藥基因檢濁此前發(fā)現(xiàn)了另一例ALK反義重排，由YY1P2下游序列、EML4和ALK形成了涉及多個DNA融合連接的復雜三聯(lián)重排突變形式。這種融合采用FISH 和 IHC 方法可以檢測到。基因解碼分析該區(qū)域可能發(fā)生了復雜的結構突變，賊終產(chǎn)生了可編碼的 RNA 序列，從而產(chǎn)生了功能性融合轉錄蛋白。通過對原始數(shù)據(jù)的生物信息學挖掘和分析，基因解碼發(fā)現(xiàn)受檢者的樣本還存在其他基因重排：EML4和RMST片段與PDCL3融合。并能通過 D5F3 IHC 驗證，表明這種 ALK 重排可以激活 ALK 的自磷酸化并觸發(fā)其下游信號通路，這一基因解碼結果使得我們可以為一種罕見突變確定靶向藥物的使用方案。

檢測 ALK 重排的基因檢測的金標準是 FISH 或 IHC，但這兩種方法都不能識別某些融合形式。因此，腫瘤正確用藥基因解碼像是腫瘤850等通過靶向二代測序（例如基于 DNA 和基于 RNA 的 NGS）檢測 ALK 重排可能是一種很好的補充方法，可以正確識別罕見或新型 ALK 融合突變，以指導 ALK 抑制劑靶向治療非小細胞肺癌?？诉蛱婺嵊?2011 年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準，是進步獲批用于 ALK 陽性非小細胞肺癌（NSCLC)患者的 ALK-TKI靶向治療藥物。根據(jù) ALEX 試驗結果，第二代 ALK TKI 艾樂替尼作為一線藥物獲得加急批準。色瑞替尼也是第二代 ALK TKI，對 ALK 陽性非小細胞肺癌（NSCLC)的療效是克唑替尼的 20 倍，對克唑替尼敏感和克唑替尼耐藥的腫瘤均具有顯著的抗腫瘤活性，在亞洲人群中療效更好。根據(jù) ASCEND-4 和 ASCEND-8 研究結果，F(xiàn)DA 和中國國家藥品監(jiān)督管理局分別于 2017 年 5 月和 2020 年 5 月批準色瑞替尼作為 ALK 融合晚期非小細胞肺癌（NSCLC)患者的一線治療藥物。對 ASCEND-1 研究的探索性分析發(fā)現(xiàn)，色瑞替尼對 ALK 重排的非小細胞肺癌（NSCLC)有效，包括常見的 EML4-ALK V3 和 V1 基因突變，以及新的 ALK 重排，如 CRIM1-ALK 和 CLTC-ALK。色瑞替尼對用 ALK 抑制劑治療過的患者中發(fā)現(xiàn)的幾乎所有 ALK 抗性突變都有活性。此外，發(fā)現(xiàn)色瑞替尼在 450 mg 隨餐服用時更有效、更安全，并且符合治療要求。與接受克唑替尼的患者相比，接受色瑞替尼或艾樂替尼的患者療效更好，無進展生存期顯著延長。由于色瑞替尼比艾樂替尼更符合經(jīng)濟條件，因此患者選擇色瑞替尼進行治療。治療 1.5 個月后，CT 掃描顯示肺部腫塊比之前稍小，證實部分緩解。隨訪18個月以上，患者無腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道不良反應，生活狀況良好。由于 RMST-ALK 是一種新型重排，因此這種新型 ALK 重排激活 RMST 的機制需要借助基因解碼進一步明確。因為腫瘤靶向藥物的使用可能會使患者產(chǎn)生耐藥性。在經(jīng)過一段進間后，需要繼續(xù)進行基因檢測和臨床隨訪。

這一臨床案例說明采用腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測可以發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌（NSCLC)中 RMST-ALK 重排的新病例，對色瑞替尼有持久反應。該病例可能為 RMST-ALK 重排的非小細胞肺癌（NSCLC)患者對色瑞替尼的反應提供有價值的信息。

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