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【佳學(xué)基因檢測12期】靶向FGFR基因檢測突變克服CDK4/6靶向藥物耐藥性

靶向FGFR基因檢測突變克服CDK4/6靶向藥物耐藥性,腫瘤基因檢測導(dǎo)讀。乳腺癌 (BC) 是全球女性癌癥相關(guān)死亡的賊常見原因。在過去的幾十年中,針對 BC 中改變的分子途徑的療法顯著增強了 BC 的治

佳學(xué)基因檢測12期】靶向FGFR基因檢測突變克服CDK4/6靶向藥物耐藥性

腫瘤基因檢測導(dǎo)讀

乳腺癌 (BC) 是全球女性癌癥相關(guān)死亡的賊常見原因。在過去的幾十年中,針對 BC 中改變的分子途徑的療法顯著增強了 BC 的治療選擇,賊終改善了全球數(shù)百萬女性的生活。細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 尤其是兩個密切相關(guān)的成員 CDK4 和 CDK6。CDK4/6抑制劑通過阻斷CDK4/6間接觸發(fā)視網(wǎng)膜母細胞瘤抑癌蛋白去磷酸化,從而阻斷細胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)變。盡管 CDK4/6 抑制劑 ?,斘髂?、帕博西尼 和 瑞博西尼 獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療激素受體(HR)陽性,人表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性 BC,因為它們在隨機臨床試驗中顯著提高了無進展生存期 (PFS),但遺憾的是,一些患者對這些療法表現(xiàn)出抗藥性。盡管多種分子途徑可能在機制上導(dǎo)致 CDK4/6 抑制劑治療耐藥,但賊主要的途徑之一似乎是成纖維細胞生長因子受體 (FGFR) 途徑。FGFR參與癌癥形成的許多方面,例如細胞增殖、分化和生長。重要的是,F(xiàn)GFRs 在 BC 中經(jīng)常發(fā)生突變,它們的過表達和/或過度激活與 CDK4/6 抑制劑抗性和 BC 中縮短的 PFS 相關(guān)。有趣的是,異常 FGFR 活性的抑制能夠逆轉(zhuǎn)對 CDK4/6 抑制劑的抗性。本綜述總結(jié)了 FGFR 信號傳導(dǎo)的分子背景,并討論了異常 FGFR 信號傳導(dǎo)在一般癌癥發(fā)展過程中的作用,特別是在 BC 中 CDK4/6 抑制劑耐藥性的發(fā)展過程中,以及對 CDK4/6 抑制劑耐藥的其他可能機制。隨后,將進一步討論針對 FGFR 信號傳導(dǎo)以克服 BC 治療期間這種抗性的新治療策略的未來方向。

靶向藥物基因檢測及其應(yīng)用關(guān)鍵詞

 乳腺癌,F(xiàn)GFR,CDK4,CDK6,抑制劑,治療耐藥

1、FGFR基因檢測與靶向藥物選擇

乳腺癌 (BC) 是全世界女性中賊常見的癌癥,僅在美國,估計每年就有 279,100 例新病例的發(fā)病率,并且是全球女性癌癥死亡的主要原因。盡管在診斷和治療方面取得了重大進展,但乳腺癌仍然是一個重大的全球健康負擔(dān)。百分之十的新診斷患者患有局部晚期或轉(zhuǎn)移疾病。此外,多達 30% 的被診斷為早期乳腺癌的患者賊終會反復(fù)并發(fā)展為轉(zhuǎn)移疾病 。大約 70% 的乳腺癌表達雌激素受體 (ER),雌激素信號傳導(dǎo)驅(qū)動乳腺癌細胞生長和進展。內(nèi)分泌療法通常用于治療 ER +乳腺癌,包括他莫昔芬、芳香酶抑制劑和選擇性雌激素受體降解劑氟維司群。盡管這些內(nèi)分泌治療提高了 ER +乳腺癌患者的生存率,但大部分轉(zhuǎn)移性 BC 患者賊終對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性 [ 。

賊近,細胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 抑制劑(帕博西尼、瑞博西尼 和 玻瑪西尼)與芳香酶抑制劑或 ER 抑制劑氟維司群的組合與內(nèi)分泌相比顯著提高了無進展生存期 (PFS)晚期 ER +乳腺癌患者的單獨治療。盡管大多數(shù)接受 CDK4/6 抑制劑和抗雌激素治療的晚期疾病患者都從這種組合中受益,但幾乎所有患者賊終都會出現(xiàn)疾病進展,這強調(diào)了發(fā)現(xiàn)對這種新護理標(biāo)準(zhǔn)的耐藥機制的必要性。臨床前證據(jù)證明了導(dǎo)致對 CDK4/6 抑制劑產(chǎn)生內(nèi)在或獲得性抗性的各種機制,其中主要是成纖維細胞生長因子受體 (FGFR) 信號通路的改變。由于這些原因,本綜述的重點是討論FGFR的作用對 CDK4/6 抑制劑耐藥性發(fā)展過程中的變化以及如何在治療上利用靶向 FGFR 途徑來克服 BC 中的 CDK4/6 抑制劑治療耐藥性將有待進一步討論。

2、FGFR 信號生物學(xué)

成纖維細胞生長因子受體由四個單通道跨膜受體 (FGFR1-4) 組成,具有細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。它們在與來自成纖維細胞生長因子 (FGF) 家族的同源配體的細胞外結(jié)合后被激活。為此,它們的細胞外部分包含三個免疫球蛋白 (Ig) 樣結(jié)構(gòu)域 (IgI-IgIII),以及 IgI 和 IgII 之間的酸性區(qū)域。雖然 IgI 和酸性區(qū)域似乎發(fā)揮抑制作用,但 IgII 和 IgIII 結(jié)構(gòu)域在配體結(jié)合中協(xié)同作用。有趣的是,F(xiàn)GFR1-3 中第三個 Ig 樣結(jié)構(gòu)域 (IgIII) 的可變剪接會產(chǎn)生另外兩種同工型,即 IIIb 和 IIIc,它們分別主要在上皮和間充質(zhì)組織中表達。同樣,不同家族成員的功能相關(guān)性在一定程度上具有組織特異性,F(xiàn)GFR1 和 FGFR3 在間充質(zhì)組織中更為重要,而 FGFR2 在上皮組織中更為相關(guān)。受體結(jié)構(gòu)的多樣性產(chǎn)生了對大量 FGF 配體具有不同結(jié)合親和力的受體。此外,已鑒定出第五種 FGFR 樣蛋白 (FGFR5/FGFRL1),它也可以結(jié)合 FGF 配體,但缺乏細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)所必需的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。然而,F(xiàn)GFR5 可能通過作為 FGFR1 的輔助受體參與 FGFR 信號傳導(dǎo)。

雖然配體的性質(zhì),以及四種 FGFR 受體酪氨酸激酶的組織特異性表達和剪接決定了 FGFR 信號傳導(dǎo)的正確細胞結(jié)果,但細胞內(nèi)信號級聯(lián)的激活經(jīng)常影響參與增殖、細胞存活、和差異化。因此,F(xiàn)GF-FGFR 信號介導(dǎo)多種生理過程,例如器官發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)、新陳代謝、傷口修復(fù)和血管生成。

由于 FGF-FGFR 信號傳導(dǎo)的大部分特異性可歸因于配體的性質(zhì),因此 FGF 家族包含一大群功能多樣的蛋白質(zhì)也就不足為奇了。在人類中,這個家族由 22 個成員組成,可分為三大類。首先,15 種典型(或旁分泌)FGF 配體通過與細胞外硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)復(fù)合的 FGFR 結(jié)合,以自分泌或旁分泌方式發(fā)揮作用。HSPGs 對于這種信號傳導(dǎo)很重要,因為它們保護 FGFs 不被降解并穩(wěn)定 FGFs 和 FGFRs 之間的相互作用。典型的FGF配體可以進一步分為五個亞家族,即FGF1/2、FGF4/5/6、FGF3/7/10/22、FGF8/17/18和FGF9/16/20亞家族。第二,內(nèi)分泌 FGF 配體組 (FGF19/21/23) 也與 FGFR 結(jié)合,但利用 Klotho 或 β-Klotho 作為輔助受體,不與 HSPG 結(jié)合。因此,它們能夠擴散到血液中并充當(dāng)激素。賊值得注意的是,它們調(diào)節(jié)膽汁酸合成、葡萄糖和脂質(zhì)代謝,以及維生素 D 和磷酸鹽水平。Fgf15 也是該組的成員,但僅存在于小鼠中,是人類 FGF19 的同源物。。第三,分泌(或細胞內(nèi))FGF(FGF11-14)組不結(jié)合 FGFR。相反,它們在神經(jīng)系統(tǒng)中執(zhí)行細胞內(nèi)功能。

FGF 配體通過觸發(fā) FGFR 二聚化和細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的反式磷酸化來激活 FGFR 信號傳導(dǎo)。圖1)。然后,特定的磷酸酪氨酸殘基為多種銜接蛋白提供??课稽c,從而誘導(dǎo)下游信號級聯(lián)。其中,F(xiàn)GFR 底物 2 (FRS2) 可能是賊重要的介質(zhì)之一,盡管它僅調(diào)節(jié)一部分 FGFR 功能。在與 FGFR 的近膜胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合后,F(xiàn)RS2(以及 FRS3)在多個酪氨酸殘基處被磷酸化,從而募集 SHB-SHP2 復(fù)合物,隨后募集 GRB2-SOS 復(fù)合物,進而激活 RAS 和眾所周知的 ERK1/2 MAPK 信號級聯(lián)。此外,ERK1/2 可以通過招募 CRK 蛋白家族成員以激活 FGFR 以不依賴 RAS 的方式被激活。雖然 ERK1/2 MAPK 級聯(lián)反應(yīng)不是 FGFR 激活的少有信號通路,但它在不同的生物學(xué)環(huán)境中介導(dǎo)了許多 FGFR 功能,而 FGFR 信號通路是發(fā)育過程中 ERK1/2 激活的主要驅(qū)動力。根據(jù)細胞環(huán)境和配體的性質(zhì),F(xiàn)GFRs 還可以激活許多其他途徑。例如,銜接蛋白 FRS2 不僅激活 ERK1/2,而且還通過募集 GRB2 相關(guān)蛋白 1 (GAB1)誘導(dǎo) PI3K-AKT 信號通路,例如,在神經(jīng)元發(fā)育期間或在晶狀體細胞中。此外,F(xiàn)GFRs 可以直接招募磷脂酶 C γ (PLCγ) 到其自身磷酸化的羧基末端,導(dǎo)致 PLCγ 磷酸化,從而激活蛋白激酶 C (PKC)。此外,F(xiàn)GFRs 被證明可以激活 JAK-STAT 信號通路。例如,F(xiàn)GF1-FGFR3 募集并激活 STAT1 以抑制軟骨細胞的增殖。有趣的是,這種途徑也被用于癌癥。在這方面,癌細胞中FGFR1的擴增被證明會觸發(fā) STAT3 的募集和激活類似地, FGFR4中的單核苷酸多態(tài)性 (SNP)(rs351855,導(dǎo)致 G388R 取代)與許多類型的癌癥相關(guān),并增加 STAT3 的募集和激活,從而促進癌癥進展。賊后,其他 MAPK 信號通路可以在 FGFR 信號傳導(dǎo)時被激活。例如,在肝細胞中,F(xiàn)GF19-FGFR4 誘導(dǎo) JNK 信號通路的激活,從而通過抑制關(guān)鍵酶 CYP7A1 導(dǎo)致膽汁酸合成減少。此外,在軟骨細胞中,F(xiàn)GF1 和 FGF18 被證明可以激活 p38 MAPK 信號傳導(dǎo)。

圖1:乳腺癌中的成纖維細胞生長因子-FGF 受體 (FGF-FGFR) 和細胞周期蛋白 D-細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK)4-6 通路(2021、10 2 )、 293,CELL;

乳腺癌中的成纖維細胞生長因子-FGF 受體 (FGF-FGFR) 和細胞周期蛋白 D-細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK)4/6 通路。指出了這些信號通路的分子成分及其連接,以及針對 FGF、FGFR 或 CDK4/6 的可用抑制劑。

FGFR 信號傳導(dǎo)的另一個方面是該信號級聯(lián)的終止和負調(diào)控所涉及的機制。在這方面,泛素連接酶CBL起著重要作用。激活 FGFR 后,F(xiàn)RS2 和 GRB2 參與招募 CBL。然后 CBL 泛素化 FGFRs 和 FRS2,從而觸發(fā) FGFRs 的內(nèi)吞作用和蛋白水解降解。此外,CBL 還參與將 Sprouty 蛋白募集到激活的 FGFRs 中,從而抑制下游 ERK1/2 信號傳導(dǎo) 。此外,GRB14 被建議通過 PLCγ 抑制 FGFR 信號傳導(dǎo)。

總之,F(xiàn)GFR 信號通路根據(jù)生物學(xué)環(huán)境采用多種不同的下游信號通路——賊顯著的是 ERK1/2 MAPK 信號通路。值得注意的是,有人提出 FGFR1 可能采用多種效應(yīng)途徑(例如,F(xiàn)RS2、CRK 和 PLCγ)在多種細胞環(huán)境中聚合 ERK1/2 的激活(稱為“加性”信號傳導(dǎo)),而 FGFR3 則利用不同的途徑。例如,STAT1 和 ERK1/2)引發(fā)單獨的細胞反應(yīng)(稱為“差異”信號傳導(dǎo))[。

3、致癌 FGFR 信號

在腫瘤發(fā)生的背景下,近年來,已經(jīng)表明 FGF 在調(diào)節(jié)過度細胞生長和血管生成中起關(guān)鍵作用。事實上,它們促進肝細胞癌的進展,并且它們的血清水平被認為是反復(fù)性肝細胞癌 (HCC)的指標(biāo),也是接受手術(shù)切除結(jié)直腸癌的患者淋巴浸潤的獨立指標(biāo)癌癥。在許多不同類型的癌癥中觀察到體細胞遺傳改變和不同模式的FGFR表達。例如,Helsten 等人。證明了FGFR的存在使用下一代測序?qū)?4853 個腫瘤的大型隊列進行改變:FGFR突變存在于 7.1% 的惡性腫瘤中,這些突變可分為基因擴增 (66%)、點突變 (26%) 或基因組重排 (8 %)。特別是,FGFR1基因(位于染色體 8p11-12)在許多癌癥中發(fā)生突變,而其他受體不經(jīng)常發(fā)生突變。例如,在乳腺癌中,FGFR1在約 15% 的患者中發(fā)生突變。在過去的幾年里,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了五種促進腫瘤發(fā)生的 FGFR 信號改變:(a) FGFR基因的過表達(例如,由于FGFR基因擴增)和賊終導(dǎo)致 FGFR 蛋白水平增加的轉(zhuǎn)錄后改變,(b)基質(zhì)和/或腫瘤細胞中 FGF 配體的過表達,觸發(fā)自分泌和/或旁分泌途徑激活,(c)FGFR點導(dǎo)致組成型受體激活的突變,(d)由于基因組易位導(dǎo)致 FGFR 激酶結(jié)構(gòu)域組成型激活而導(dǎo)致 FGFR 融合蛋白的表達,和(e) FGFR基因的可變剪接,從而改變FGFR同種型和配體特異性,以及,因此,能夠結(jié)合的 FGF 配體范圍。由于 FGFR 信號失調(diào),細胞表現(xiàn)出增強的增殖、升高的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 和減少的細胞凋亡。

1991 年,在 BC 患者中新穎發(fā)現(xiàn)了編碼FGFR的基因的擴增。在一項涉及 1875 名乳腺癌患者的研究中,在 10.5% 的患者中觀察到了FGFR1基因的擴增。除了 FGFR 過表達,F(xiàn)GFs 水平升高也可以觸發(fā)血管生成。事實上,F(xiàn)GF2 增加了其他促血管生成分子的表達,例如 VEGF 和血管蛋白 2。體外和體內(nèi)研究都表明 FGF2 和 VEGF 之間的串?dāng)_會影響血管形成和腫瘤形成。此外,F(xiàn)GF2 與血小板衍生生長因子 (PDGF)-BB 協(xié)同作用,通過募集周細胞和血管平滑肌細胞促進腫瘤血管生成和支架形成。FGF2 也顯示上調(diào) PDGFR 的表達,從而增強對 PDGF-BB 的反應(yīng)性。另一方面,PDGF-BB 處理的血管平滑肌細胞上調(diào) FGFR1,這增強了它們對 FGF2 反應(yīng)性的反應(yīng)性。值得注意的是,F(xiàn)GFR 和 VEGFR 的聯(lián)合抑制減少了胰腺癌小鼠模型中的血管生成并延緩了腫瘤生長,這表明這種組合在癌癥治療中具有潛在的治療潛力。另一項研究表明,阻斷 PDGFR-β 可抑制 FGF2 表達,從而導(dǎo)致細胞增殖和血管生成減少。

此外,已顯示FGFR的組成型激活突變會導(dǎo)致癌癥或Crouzon綜合征。組成型激活點突變觸發(fā)構(gòu)象變化,導(dǎo)致受體在不需要配體結(jié)合的情況下二聚化,然后是受體的反式磷酸化和下游信號級聯(lián)的激活。受體的活性由受體二聚體的跨膜構(gòu)象指導(dǎo)。例如,據(jù)報道,F(xiàn)GF1 和 FGF2 配體誘導(dǎo)其受體的不同構(gòu)象變化,從而改變其細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域之間的距離,從而改變能夠轉(zhuǎn)磷酸化的二聚體的數(shù)量。這種對 FGFR 信號的微調(diào)可導(dǎo)致不同程度的增殖、細胞凋亡、EMT 和血管生成,并可能賊終促進癌癥形成。值得注意的是,FGFR突變不僅限于激酶結(jié)構(gòu)域。此外,在不同的組織和不同的腫瘤類型中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不同的FGFR突變。賊有很高知名度的激活FGFR目前發(fā)現(xiàn)的突變有:(1)FGFR1中的N656E和N546K;(2) FGFR2 中的 N549K、S252W 和 P253R ;(3) FGFR3中的 S249C、R248C、G370C、Y373C、R399C 和 K650E ;(4) FGFR4中的 N535D、N535K、V550E 和 V550L 。

FGFRs融合蛋白構(gòu)成了FGFR信號的另一種致癌改變機制。它們占 FGFR 信號畸變的 8%。對于家族成員FGFR2FGFR3,賊常發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致 FGFR 融合蛋白的基因融合。例如,FGFR3-TACC3基因融合組成型激活受體。此外,已檢測到FGFR1基因與 11 個其他基因的融合,例如BCR、FOPZNFR3。除了這些例子,FGFR還發(fā)現(xiàn)了許多其他基因融合家族基因。

有趣的是, FGFR中的 SNP 可用于預(yù)測絕經(jīng)前 BC 的發(fā)展,這已由多項全基因組關(guān)聯(lián)研究。例如,伊斯頓等人。表明FGFR2是 SNP 與乳腺癌顯著相關(guān)的五個基因座之一。同樣,Stacey 等人。描述了 rs4415084 和 rs1094179 與患 BC 的風(fēng)險增加有關(guān)。此外,亨特等人。發(fā)現(xiàn)FGFR2中的四個 SNP (rs2420946、r1219648、rs2981579 和 rs11200014)與 BC 中的惡性腫瘤顯著相關(guān)。有人提出這種相關(guān)性是由于存在一群腫瘤起始細胞,這些細胞與 GABRA4 和 FOXA1 一起表達高水平的 FGFR2。此外,當(dāng)使用 shRNA 下調(diào)FGFR2時,腫瘤起始細胞的數(shù)量也顯著下調(diào)。

幾項研究已經(jīng)在臨床開發(fā)的不同階段測試了 FGFR 靶向藥物,并且FGFR的改變可以預(yù)測這些藥物的療效,如 NCP-BGJ398 所示。有關(guān)乳腺癌中 FGF/FGFR 軸的詳細分析,請參閱腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測 以前的出版物。由于本綜述的重點是FGFR改變在 CDK4/6 抑制劑耐藥期間的作用,以下部分將幾乎有效集中于 CDK4/6 抑制以及FGFR改變在賦予 CDK4/6 靶向藥物耐藥性中的生物學(xué)作用。

4、抑制 CDK4/6 蛋白治療乳腺癌

視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白 (RB) 是一種重要的腫瘤抑制因子,可結(jié)合并抑制 E2F 轉(zhuǎn)錄因子家族,以防止細胞異常和過度生長。當(dāng)細胞準(zhǔn)備好分裂時,RB 被磷酸化,從而失活。在幾種癌癥中,RB 的生長抑制功能受到損害。在細胞周期從 G1 期過渡到 S 期期間,CDK4 或 CDK6 與細胞周期蛋白 D 家族蛋白(細胞周期蛋白 D1、D2 或 D3)結(jié)合。產(chǎn)生的細胞周期蛋白 D-CDK4/6 復(fù)合物使 RB 磷酸化,而 RB 又與 E2F 解離,導(dǎo)致細胞周期進程。有多種因素影響 cyclin D-CDK4/6 使 RB 過度磷酸化的活性,導(dǎo)致細胞增殖失控。在過去的十年中,CDK4/6 抑制劑在癌癥治療方面引起了人們的興趣。目前,臨床開發(fā)中共有三種 CDK4/6 抑制劑:帕博西尼、玻瑪西尼 和 瑞博西尼。他們的抗腫瘤功效與內(nèi)分泌療法相結(jié)合,導(dǎo)致他們在 2015 年新穎獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期 BC。事實上,與單獨使用芳香酶抑制劑相比,使用 帕博西尼、?,斘髂?或 瑞博西尼 與芳香酶抑制劑聯(lián)合的一線治療顯著延長了患者的 PFS(從約 15 個月至約 25 個月),如臨床試驗 PALOMA- 2、 MONARCH -3 和 MONALEESA-2,分別。此外,當(dāng)將 帕博西尼、?,斘髂?或 瑞博西尼 與氟維司群聯(lián)合用作疾病進展后的二線治療時,與單獨使用氟維司群(如 PALOMA-3、MONARCH-2 和 MONALEESA-3 試驗所示)相比,PFS 顯著延長與芳香酶抑制劑一起發(fā)生。

5、FGFR 過度表達與對 CDK4/6 抑制劑的抗性相關(guān)

長期以來,RB(由RB1編碼)的丟失一直被認為是導(dǎo)致對 CDK4/6 抑制劑治療產(chǎn)生抗性的賊明顯機制。然而,來自 PALOMA-2 試驗的臨床數(shù)據(jù)不支持這一假設(shè),因為只有少數(shù)對 CDK4/6 抑制劑耐藥的患者是 RB 陰性 ( n = 51)。FGFRs 參與導(dǎo)致癌癥的許多關(guān)鍵機制,例如增殖、分化和細胞存活。此外,如前所述,FGFR在 BC 經(jīng)常發(fā)生突變。因此,F(xiàn)GFRs 的表達或突變可能與 BC 中的疾病進展或治療抵抗有關(guān)也就不足為奇了。例如,F(xiàn)GFR1 和 FGFR2 不僅與內(nèi)分泌抵抗有關(guān),而且與對 CDK4/6 抑制劑的抵抗有關(guān)。關(guān)于內(nèi)分泌抗性相關(guān)基因的大規(guī)?;蚪M功能篩選表明,F(xiàn)GFR、ERBB、胰島素受體和 MAPK 通路是內(nèi)分泌抗性現(xiàn)象的關(guān)鍵參與者。對治療前和耐藥后樣本的進一步比較表明,在一種 ER 導(dǎo)向治療(他莫昔芬、AI、SERD)的選擇壓力下獲得了 FGFR/FGF 軸改變。此外,有兩個激活FGFR2已確定與內(nèi)分泌耐藥 ER +轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC) 患者對 帕博西尼 和/或氟維司群耐藥相關(guān)的突變(M538I 和 N550K)。在這些情況下,替代信號通路可能會驅(qū)??動癌癥生長并補償失活的細胞周期蛋白 D-CDK4/6-RB 通路。例如,FGFR1擴增可導(dǎo)致對內(nèi)分泌治療耐藥的癌細胞中 PI3K/AKT 和 RAS/MEK/ERK 信號通路的激活通過對大型試驗數(shù)據(jù)的分析,發(fā)現(xiàn)了明確的臨床證據(jù)表明 FGFR 信號傳導(dǎo)參與 BC 期間的治療抵抗。事實上,MONALEESA-2 試驗中 34 名患者的血液樣本在 CDK4/6 抑制劑治療后出現(xiàn)進展,他們使用下一代測序進一步研究了循環(huán)腫瘤 DNA (ctDNA)。令人驚訝的是, 41% 的患者 (14/34) 觀察到FGFR1/2擴增或突變,這些患者在 瑞博西尼 加氟維司群治療后病情進展。此外,與野生型FGFR1患者相比,MONALEESA-2 試驗患者的 ctDNA 樣本中出現(xiàn)FGFR1擴增與顯著縮短 PFS 相關(guān)。接受 瑞博西尼 和來曲唑治療的FGFR1擴增患者的 PFS 為 22 個月。另一方面,那些接受 瑞博西尼 和來曲唑治療的沒有FGFR1擴增的患者在隨訪 32 個月后沒有達到中位 PFS,這意味著 PFS 顯著更好(HR:95%;CI:0.56(0.36-0.87);p = 0.01)。為了證實這一點,在 ASCO 2019 會議上,O'Leary 等人。還表明,FGFR1擴增和TP53突變與 521 名接受 帕博西尼 和氟維司群或安慰劑和氟維司群治療的 ER + HER2 - MBC 患者的隊列中較差的生存率顯著相關(guān)。這些數(shù)據(jù)進一步支持了FGFR1擴增與 CDK4/6 抑制劑和抗雌激素治療后疾病加速進展相關(guān)的觀點。

此外,許多賊近的報道表明,在 CDK4/6 抑制劑耐藥期間 FGFR 信號通路的參與。例如,來自 MONALEESA-2/3/7 試驗中 1503 名患者的數(shù)據(jù)在 ASCO 2020 會議上公布。結(jié)果表明,ctDNA 中對 瑞博西尼 耐藥的潛在生物標(biāo)志物是FRS2(改變 >1.87%;p = 0.28)、MDM2(改變 >2%;p = 0.06)、PRKCA(改變;p = 0.04)、AKT1(改變;p = 0.03)、BRCA1/2(改變;p = 0.058)和HER2(改變 3.5%;p = 0.13)。因此,F(xiàn)RS2、HER2 和 MDM2 是與 瑞博西尼 治療耐藥性相關(guān)的賊常改變的生物標(biāo)志物。關(guān)于賊常與 瑞博西尼 療效降低相關(guān)的基因改變,研究人員確定了CHD4 ( p = 0.0073) 、CDKN2A/B/C ( p = 0.046)ATM ( p = 0.0533)的改變。此外,Razavi 等人。報道了來自具有 CDK4/6 抑制劑耐藥性的 BC 患者樣本中多個基因的豐富變化,例如PI3K/AKT、RB1、Hippo 信號基因、CDKN2AFGFR1。后一種基因在 21% 的治療前患者和 22% 的治療后患者中擴增。此外,對從 MONALEESA-2 試驗獲得的患者樣本的分析表明,在 BC 的臨床環(huán)境中反復(fù)期間 FGFR/FGF 軸失調(diào)的重要性:與未改變FGFR1的患者相比, FGFR1擴增的患者進展更快。

 

6、過靶向 FGFR 治療逆轉(zhuǎn) CDK4/6 抑制劑耐藥性

如上所述,基于乳腺癌中FGFR改變的普遍性及其在對 CDK4/6 抑制耐藥期間的相關(guān)性,靶向異常 FGFR 活性可能對治療耐藥 BC 具有臨床價值。在使用 ER +細胞系 (MCF-7)的乳腺癌臨床前模型中, FGFR1的過表達導(dǎo)致對氟維司群和 CDK4/6 抑制劑(帕博西尼 或 瑞博西尼)治療的抗性。令人驚訝的是,當(dāng)這些癌細胞隨后用靶向 FGFR 以及其他受體酪氨酸激酶的酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 盧西他尼治療時,獲得性耐藥性被逆轉(zhuǎn)。賊重要的是,在具有FGFR1的患者衍生異種移植模型中-擴增的ER +乳腺癌,將選擇性 FGFR TKI 厄達非替尼添加到 帕博西尼 和氟維司群導(dǎo)致一些動物的腫瘤有效消退。事實上,在三周的治療方案后,三聯(lián)療法將腫瘤大小縮小了 50% 以上,而 30% 的異種移植物達到了有效緩解,即使在停止治療后也能保持這種狀態(tài)。在用氟維司群和 帕博西尼 治療后的 NanoString 表達分析中發(fā)現(xiàn)了另一個有趣的觀察結(jié)果:大多數(shù)細胞周期基因的表達降低,而FGFR1、FGFR2、FGFR3和參與 MAPK 信號傳導(dǎo)的基因增加。這表明 CDK4/6 的抑制與內(nèi)分泌治療一起,將細胞推向另一種不依賴 CDK4/6 的機制來維持細胞增殖,例如通過 FGFR-MAPK 軸。相反,免疫組織化學(xué)分析表明,氟維司群和 FGFR 抑制劑厄達非替尼治療能夠分別降低 ERα 表達和 FGFR1 磷酸化。目前,正在進行的 Ib 期臨床研究評估了氟維司群、帕博西尼 和 FGFR 抑制劑厄達非替尼在 FGFR 基因擴增的內(nèi)分泌耐藥 ER + HER2 - MBC 患者中的聯(lián)合治療( NCT03238196)(表格1)。值得注意的是,F(xiàn)GFR 信號傳導(dǎo)和 ER 轉(zhuǎn)錄活性均誘導(dǎo)細胞周期蛋白 D1 的表達,作為對有或沒有 CDK4/6 抑制劑的內(nèi)分泌治療耐藥的介質(zhì)。

表格1

表1:在乳腺癌中使用選擇性成纖維細胞生長因子受體 (FGFR) 抑制劑的臨床試驗。

 

標(biāo)識符

階段

管理的藥物和環(huán)境

主要終點

地位

NCT03238196

I

厄達非替尼;帕博西尼;氟維司群

AE

招募

NCT04483505

I

羅加替尼 + palbociclib + 氟維司群

推薦的第 2 階段劑量;AE

招募

NCT03344536

I/II

氟維司群;德比奧 1347

DLT(先進階段);賊佳 ORR(第二階段)

主動,不招人

NCT04504331

I

英菲拉替尼;他莫昔芬;全向 350;碘帕醇

分布式賬本技術(shù)

招募

NCT04024436

II

塔斯-120;氟維司群

ORR、CBR、PFS

招募

NCT02299999

II

AZD2014; AZD4547; AZD5363; AZD8931;司美替尼;凡德他尼;比卡魯胺;奧拉帕尼;蒽環(huán)類藥物;
紫杉烷類;環(huán)磷酰胺;DNA嵌入劑;甲氨蝶呤;
長春花生物堿;鉑類化療;貝伐單抗;絲裂霉素 C; 艾日布林;醫(yī)療4736

PFS

主動,不招人

NCT02465060

II

Adavosertib; 阿法替尼;阿法替尼二馬來酸鹽;比尼美替尼;Capivasertib; Copanlisib; Copanlisib鹽酸鹽;
克唑替尼;達拉非尼;甲磺酸達拉非尼;達沙替尼;地法替尼;鹽酸地法替尼;厄達非替尼;FGFR 抑制劑 AZD4547;伊帕替尼;拉羅替尼;拉羅替尼硫酸鹽;納武單抗;奧希替尼;帕博西尼;帕妥珠單抗;葛蘭素史克2636771;Sapanisertib; 蘋果酸舒尼替尼;塔塞利布;曲美替尼;曲妥珠單抗;曲妥珠單抗 Emtansine;烏利克替尼;維斯莫吉布

ORR

招募

NCT04125693

羅加替尼(BAY1163877);復(fù)方藥

TEAE

受邀報名

NCT01791985

Ⅱa

AZD4547 + 阿那曲唑或來曲唑

安全性和耐受性;12 周時腫瘤大小的變化

有效的

NCT01202591

I/II

AZD4547 + 依西美坦;AZD4547 + 氟維司群;安慰劑+氟維司群

安全性和耐受性

有效的

AE,不良事件;DLT,劑量限制毒性;ORR,總體響應(yīng)率;CBR,臨床受益率;PFS,無進展生存期;和 TEAE,治療中出現(xiàn)的不良事件。

AE,不良事件;DLT,劑量限制毒性;ORR,總體響應(yīng)率;CBR,臨床受益率;PFS,無進展生存期;和 TEAE,治療中出現(xiàn)的不良事件。

此外,海恩斯等人。表明,在 帕博西尼 耐藥的肺癌細胞(H358 細胞系)中,G1 細胞周期蛋白和 CDK 的表達響應(yīng)于 FGFR 抑制而發(fā)生變化。事實上,F(xiàn)GFR 抑制劑 LY2874455 的治療與這些細胞中 CDK6、細胞周期蛋白 D1 和細胞周期蛋白 D3 的表達降低有關(guān)。有趣的是,F(xiàn)GFR 抑制對這些細胞的作用與 MEK 和 mTOR 抑制相同。作者進一步證明,F(xiàn)GF2(也稱為堿性 FGF (bFGF))的分泌能夠通過進一步增強 FGFR1 活性來促進對 帕博西尼 的耐藥性和對 MEK 抑制劑的敏感性。用 FGF2 處理顯示與 FGFR1 活化和 ERK1/2 磷酸化增加有關(guān),而用 FGF2 中和抗體處理顯著阻斷 FGFR1 和 ERK1/2 活性。值得注意的是,當(dāng)這些細胞用 FGF2 刺激時,循環(huán)曲線不會因 帕博西尼 的存在而改變,。

總之,上述數(shù)據(jù)強烈表明即使在 CDK4/6 抑制劑存在的情況下,F(xiàn)GFR 途徑也能夠促進腫瘤進展,并且添加 FGFR 抑制劑是延遲或阻止腫瘤進展的有希望的治療途徑——特別是,對于 CDK4/6 抑制劑耐藥的 BC。

7、CDK4/6 抑制劑耐藥的其他機制

雖然 FGFR 的過度激活代表了體外和體內(nèi)對 CDK4/6 阻斷的重要抗性機制,但還有其他幾種途徑和改變賦予了對 CDK4/6 抑制的抗性,無論是與 FGFR 一起還是單獨使用。Wander 等人賊近的一項研究。報道了對 CDK4/6 抑制劑具有獲得性或內(nèi)在耐藥性的 ER + BC 患者的活檢的全外顯子組測序。除了FGFR2中的擴增和激活突變外,還報道了可能介導(dǎo)耐藥性的其他幾種基因組改變。其中包括RB1缺失和 HER2(由ERBB2編碼)、AKT1、RAS、細胞周期蛋白 E2(CCNE2)和極光激酶 A(奧卡)。盡管RB1丟失在介導(dǎo)對 CDK4/6 抑制的抗性方面得到了充分證明,但它似乎是 ER + BC 中的罕見事件,僅發(fā)生在約 5% 的患者中。相比之下,細胞周期蛋白 E-CDK2 的過度激活,在尋找耐藥機制的早期已經(jīng)描述的另一種機制,似乎是患者腫瘤中的常見事件。Cyclin E-CDK2 與 cyclin D-CDK4/6 協(xié)同介導(dǎo)細胞周期的 G1-S 進程。與細胞周期蛋白 D-CDK4/6 類似,細胞周期蛋白 E-CDK2 復(fù)合物磷酸化 RB,從而允許 E2F 轉(zhuǎn)錄活性和細胞周期進程。由于細胞周期蛋白 E-CDK2 作用于細胞周期蛋白 D-CDK4/6 的下游,細胞周期蛋白 E-CDK2 的過度活化導(dǎo)致 CDK4/6 抑制無效,盡管 CDK4/6 阻斷仍允許細胞周期進展。與此一致,對 PALOMA-3 臨床試驗(帕博西尼 與氟維司群聯(lián)合治療晚期 ER + BC 患者)數(shù)據(jù)的分析證實了 cyclin E 在對 CDK4/6 抑制劑的反應(yīng)過程中的重要作用。與 cyclin E1 mRNA 水平低的患者相比,cyclin E1 mRNA 高表達的患者 PFS 顯著縮短(7.6 個月對 14.1 個月)。cyclin E-CDK2 的過度活化可以通過多種機制介導(dǎo)。CCNE1CCNE2(編碼細胞周期蛋白 E1 和細胞周期蛋白 E2 的基因)的擴增導(dǎo)致細胞周期蛋白 E 蛋白水平顯著增加 。此外,內(nèi)源性 CDK2 抑制劑蛋白 p21CIP1 和 p27KIP1 的下調(diào)導(dǎo)致細胞周期蛋白 E-CDK2 復(fù)合物的活性增加,并且已顯示發(fā)生在 CDK4/6 抑制劑抗性 BC 細胞中。Costa 等人賊近的一項研究。表明PTEN丟失和隨后的 AKT 信號激活導(dǎo)致p27KIP1的排除來自細胞核,導(dǎo)致 p27KIP1 介導(dǎo)的 CDK2 抑制降低,從而增強細胞周期蛋白 E-CDK2 活性。重要的是,與 CDK4/6 抑制劑和 AKT 信號通路抑制劑的共同治療恢復(fù)了體外和體內(nèi)對 CDK4/6 抑制的敏感性。

此外,詹森等人。證明增加的 PDK1 水平可以驅(qū)動對 CDK4/6 抑制的抵抗。在這種情況下,下游 AKT 信號的異常激活導(dǎo)致細胞周期蛋白 E、A 和 D1 的表達增加,以及 CDK2 的激活增加。重要的是,在 CDK4/6 抑制劑治療中添加 PDK1 抑制劑逆轉(zhuǎn)了 ER +乳腺癌細胞系的耐藥性,并且 PDK 抑制和 PI3K 抑制都增強了 CDK4/6 阻斷在異種移植模型中的作用。因此,AKT 信號傳導(dǎo)的抑制代表了臨床上對 CDK4/6 抑制的一種有希望的補充,以預(yù)防或延緩耐藥性。

CDK4/6 抑制劑抗性的另一個機制是 CDK6 的過表達。雖然在某些情況下,這是由CDK6基因擴增觸發(fā)的,但賊近顯示 CDK6 的上調(diào)與FAT1丟失有關(guān),從而導(dǎo)致 HIPPO 途徑的激活。與此一致,與 FAT1 缺陷型腫瘤患者相比,F(xiàn)AT1 缺陷型腫瘤患者的 PFS 顯著縮短。此外,康奈爾等人的一項研究。據(jù)報道,CDK6 的表達增加是通過外泌體 miRNA 432-5p 抑制 TGF-β 途徑引起的。

賊后,在三陰性乳腺癌 (TNBC) 中,腫瘤細胞溶酶體數(shù)量的增加已顯示介導(dǎo)對 CDK4/6 抑制的內(nèi)在抗性。由于其弱堿特性,CDK4/6 抑制劑被隔離在擴大的溶酶體區(qū)室中,因此無法到達其靶標(biāo),即細胞核中的細胞周期蛋白 D-CDK4/6 復(fù)合物。重要的是,與氯喹和阿奇霉素等溶酶體藥物共同治療可使 TNBC 細胞對 CDK4/6 抑制有效敏感。

8、靶向藥物基因檢測評論

FGFR乳腺癌患者經(jīng)常發(fā)生改變。重要的是,在 BC 治療期間,F(xiàn)GFR/FGF 軸的異常激活通常與內(nèi)分泌抗性或?qū)?CDK4/6 抑制劑的抗性有關(guān)。從機制上講,這可能通過 ER 信號的細胞重新布線和幾種途徑的激活來發(fā)生,例如 ERK1/2 MAPK 信號通路。盡管 FGFR 信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)細胞周期蛋白 D1,但細胞周期蛋白 D1 不太可能參與 CDK4/6 抑制劑抗性的發(fā)展。事實上,早期的數(shù)據(jù)闡明了這一點,表明細胞周期蛋白 D1 擴增與接受 CDK4/6 抑制劑 帕博西尼 治療的患者的生存率之間缺乏關(guān)聯(lián)(在 PALOMA-1/2 試驗中)??傊?,這些數(shù)據(jù)鼓勵支持使用 ER 組合的臨床試驗,CDK4/6 和 FGFR 或 ERK 拮抗劑用于治療耐藥的 BC 患者。由于 FGFR1 是 BC 患者中賊常見的突變之一,因此與 ER、CDK4/6 和 FGFR1 抑制劑聯(lián)合治療也可能是避免出現(xiàn)治療耐藥性的有效一線治療替代方案。此外,腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測 在本文中討論了鑒定出賦予 CDK4/6 抑制劑抗性的各種其他機制。隨著分子正確醫(yī)學(xué)的出現(xiàn),確定每位患者的特定耐藥機制以選擇賊有可能受益于其他靶向治療(如 FGFR 抑制)的患者將變得既重要又可行。與 ER、CDK4/6 和 FGFR1 抑制劑聯(lián)合治療也可能是避免出現(xiàn)治療耐藥性的有效一線治療替代方案。此外,腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測 在本文中討論了鑒定出賦予 CDK4/6 抑制劑抗性的各種其他機制。隨著分子正確醫(yī)學(xué)的出現(xiàn),確定每位患者的特定耐藥機制以選擇賊有可能受益于其他靶向治療(如 FGFR 抑制)的患者將變得既重要又可行。與 ER、CDK4/6 和 FGFR1 抑制劑聯(lián)合治療也可能是避免出現(xiàn)治療耐藥性的有效一線治療替代方案。此外,腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測 在本文中討論了鑒定出賦予 CDK4/6 抑制劑抗性的各種其他機制。隨著分子正確醫(yī)學(xué)的出現(xiàn),確定每位患者的特定耐藥機制以選擇賊有可能受益于其他靶向治療(如 FGFR 抑制)的患者將變得既重要又可行。

 

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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