【佳學(xué)基因檢測】基因解碼貝伐單抗靶向藥物基因檢測的分子和細(xì)胞機(jī)制

關(guān)鍵詞：靶向藥物,基因檢測,貝伐單抗,腫瘤，機(jī)制

血管生成是通過原發(fā)血管的重塑和擴(kuò)張形成新血管。正常的血管生成是一個高度有序的過程，受到嚴(yán)格的調(diào)控，確保發(fā)育或愈合的組織獲得充足的氧氣和營養(yǎng)。基因檢測中包括的許多正向和負(fù)向基因的產(chǎn)物影響血管生成，其中賊具特征的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。VEGF屬于肝素結(jié)合糖蛋白家族，由六種異構(gòu)體（VEGF-a至E和胎盤生長因子）組成。VEGF-A對血管內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的活性，主要是通過其與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上顯著存在的VEGFR-1和VEGFR-2受體的相互作用。當(dāng)VEGF-A與其受體（VEGFR-2）結(jié)合時，該復(fù)合物激活基因檢測包中由絲裂原激活蛋白（MAP）激酶和PI3K/AKT/mTOR介導(dǎo)的信號級聯(lián)，并導(dǎo)致血管生成、血管通透性增加和淋巴管生成。

盡管VEGF-A與VEGFR-1的結(jié)合親和力高于其與VEGFR-2的結(jié)合親合力，但VEGF-A的生物學(xué)效應(yīng)被認(rèn)為是通過VEGFR-2介導(dǎo)的。由于VEGFR-2幾乎在所有內(nèi)皮細(xì)胞上都有表達(dá)，因此該結(jié)合復(fù)合物可在人體內(nèi)發(fā)揮廣泛作用。在VEGF-A結(jié)合過程中，VEGFR-2二聚體和酪氨酸殘基被磷酸化，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子磷脂酶C-r（PLC-r）、蛋白激酶C（PKC）、絲裂原激活蛋白激酶/ERK激酶（MEK）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）激活。另一方面，基因檢測中的T細(xì)胞特異性適配器（TSAd）、Src、PI3K、Akt和mTOR也被VEGF-A和VEGFR-2的結(jié)合復(fù)合物激活。

腫瘤靶向藥物基因檢測作用機(jī)制的基因解碼表明，在先進(jìn)個途徑中，PLC-r刺激Ca2+的釋放并激活PKC，從而刺激Raf/MEK/ERK途徑并賊終促進(jìn)細(xì)胞增殖。Ca2+動員、PKC激活和Akt激活是通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性在VEGF-A誘導(dǎo)的血管通透性中的關(guān)鍵信號事件。在第二種途徑中，TSAd與磷酸化酪氨酸殘基結(jié)合，然后與在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的Src激酶結(jié)合，從而調(diào)節(jié)肌動蛋白應(yīng)激纖維并介導(dǎo)VEGF-A誘導(dǎo)的PI3K激活。PI3K激活進(jìn)一步誘導(dǎo)Akt的磷酸化，從而抑制促凋亡蛋白并導(dǎo)致細(xì)胞存活。這兩種途徑的信號級聯(lián)負(fù)責(zé)血管生成、血管通透性增加和淋巴管生成。

腫瘤靶向藥物基因檢測位點(diǎn)的基因解碼表明，血管生成是癌細(xì)胞增殖的關(guān)鍵過程。VEGF的產(chǎn)生受局部氧濃度的調(diào)節(jié)，通常在惡性細(xì)胞和腫瘤中過度表達(dá)。癌細(xì)胞通常需要持續(xù)供應(yīng)氧氣和營養(yǎng)，這意味著這些含有癌細(xì)胞的組織處于缺氧狀態(tài)。缺氧刺激癌細(xì)胞中多種復(fù)雜的細(xì)胞信號途徑，包括參與腫瘤血管形成和轉(zhuǎn)移的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）細(xì)胞信號。HIF在缺氧狀態(tài)下與VEGF基因中存在的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，并誘導(dǎo)VEGF蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯。

VEGF還通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌蛋白水解酶（如纖溶酶、基質(zhì)金屬蛋白酶），使內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞侵入鄰近組織。這些酶破壞前體血管的基膜并削弱血管壁中的細(xì)胞內(nèi)相互作用。因此，在這種情況下，正常組織和異常組織之間的原始防御被破壞。與正常血管生成不同，癌細(xì)胞的血管生成是高度有序和嚴(yán)格調(diào)控的，它是開窗的、混亂的和異常的。這種疾病產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)和功能異常的血管，并損害了化療藥物對靶向癌細(xì)胞的有效遞送，從而降低了化療的效果。

婦科腫瘤靶向藥物基因檢測基因解碼發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌的反復(fù)和轉(zhuǎn)移以異常腫瘤細(xì)胞和血管的形成和侵襲為特征，并伴有化療藥物的耐藥性。貝伐單抗是FDA批準(zhǔn)的先進(jìn)種血管生成抑制劑。它是一種人源化單克隆免疫球蛋白G抗體，蛋白質(zhì)序列中93%為人，7%為鼠，可抑制VEGF的所有活性亞型。作為血管生成抑制劑，貝伐單抗與循環(huán)中的VEGF-A結(jié)合，從而抑制VEGF-A與其內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合。VEGF-A的中和通過限制血液供應(yīng)和修剪未成熟和異常血管來防止新生血管的形成。這些效應(yīng)導(dǎo)致腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和腫瘤內(nèi)間質(zhì)流體壓力降低，從而使化療藥物能夠更大的容量到達(dá)特定靶點(diǎn)。

血管生成是人體組織中無處不在的一個持續(xù)過程，需要生長以進(jìn)行生物增殖，建立運(yùn)輸以對抗炎癥，并在受傷后經(jīng)歷修復(fù)。雖然血管生成可分為正常血管形成和異常血管形成，但后者發(fā)生在大多數(shù)腫瘤組織中，并在人體的各種血管生成中占主導(dǎo)地位。因此，新血管生成抑制劑貝伐單抗可以主要作用于腫瘤組織，并被視為人類癌癥的靶向治療。然而，貝伐單抗對普通血管形成或正常組織的不可避免影響使其使用受到限制，并說明了其在人體內(nèi)的副作用。