【佳學(xué)基因檢測(cè)】非小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物泰圣奇基因檢測(cè)

近日，繼獲FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）、CE IVD（歐盟體外診斷醫(yī)療器械）批準(zhǔn)認(rèn)證后，羅氏診斷抗PD-L1（SP142） 兔單克隆抗體試劑（免疫組織化學(xué)法）正式獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。適用于評(píng)估福爾馬林固定、石蠟包埋的組織切片中的程序性死亡配體-1（PD-L1）蛋白表達(dá)水平[1]。

發(fā)展歷程：

PD-L1（SP142）伴隨診斷

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2021年4月，羅氏PD-L1抗體阿替利珠單抗（商品名：Tecentriq，泰圣奇）經(jīng)NMPA批準(zhǔn)上市適用于單藥用于PD-L1高表達(dá)且EGFR/ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線(xiàn)治療，該項(xiàng)適應(yīng)癥獲批基于臨床注冊(cè)研究IMpower110研究（NCT02409342）研究結(jié)果[2]。IMpower110研究涉及分層因素PD-L1 IHC表達(dá)水平評(píng)估則通過(guò)抗PD-L1（SP142）兔單克隆抗體試劑（免疫組織化學(xué)法）伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)體系評(píng)估[3,4]。

抗PD-L1（SP142）兔單克隆抗體試劑（免疫組織化學(xué)法）屬于PD-L1 IHC檢測(cè)，英文名稱(chēng)：VENTANA PD-L1（SP142）Assay，文獻(xiàn)或會(huì)議報(bào)道中常簡(jiǎn)稱(chēng)PD-L1（SP142）或SP142，臨床中主要用于免疫治療賊具代表的PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)適應(yīng)癥治療決策時(shí)療效預(yù)測(cè)，是現(xiàn)階段臨床實(shí)踐中經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證、法規(guī)審批的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物之一[5-7]。

根據(jù)已公布信息，PD-L1（SP142） 屬于抗人源PD-L1兔單克隆抗體，抗原結(jié)合位點(diǎn)定位于人源跨膜糖基化PD-L1蛋白C段胞漿同源保守蛋白結(jié)構(gòu)域[8,9]。臨床實(shí)踐中PD-L1 IHC標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)往往涉及藥物注冊(cè)試驗(yàn)驗(yàn)證的整個(gè)檢測(cè)體系，同理，此次獲批PD-L1（SP142）伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)體系涉及（OptiView DAB IHC Detection Kit + OptiView Amplification Kit）二抗顯色系統(tǒng)，于BenchMark全自動(dòng)染色平臺(tái)運(yùn)行[1,7,10]。

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圖1. PD-L1（SP142）伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)體系

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權(quán)威驗(yàn)證：

PD-L1（SP142）支持NSCLC臨床決策

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IMpower110研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗一線(xiàn)治療為PD-L1高表達(dá)NSCLC患者帶來(lái)較為顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的OS獲益；同時(shí)，患者的PFS、ORR和DOR均有臨床意義的改善，即對(duì)于PD-L1高表達(dá)NSCLC，又多一線(xiàn)治療方案的選擇[3]。

IMpower110研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)對(duì)照、III期臨床試驗(yàn)，旨在對(duì)比阿替利珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療（順鉑/卡鉑+培美曲塞/吉西他濱）一線(xiàn)治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。根據(jù)已公開(kāi)發(fā)布IMpower110研究結(jié)果，與傳統(tǒng)化療相比，阿替利珠單抗一線(xiàn)治療可顯著改善PD-L1高表達(dá)（TC≥50%或IC≥10%）晚期NSCLC患者的中位總生存期（OS），兩組患者OS分別為20.2個(gè)月和13.1月（HR=0.59，95%CI：0.40-0.89，P=0.01）[3]。

IMpower110研究設(shè)計(jì)中，入組分層因素PD-L1表達(dá)情況通過(guò)PD-L1（SP142）伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)體系進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)方法包括兩種：先進(jìn)種是任何強(qiáng)度膜著色腫瘤細(xì)胞的百分比，即通常所說(shuō)的TC；第二種是腫瘤區(qū)域中的染色陽(yáng)性免疫細(xì)胞所占面積的百分比，即IC。根據(jù)患者腫瘤組織PD-L1的表達(dá)情況，將入組人群分為三類(lèi)，即TC3或IC3（PD-L1高表達(dá)）WT、TC2/3或IC2/3（PD-L1中-高表達(dá)）WT、TC1/2/3或IC1/2/3（不論P(yáng)D-L1表達(dá)水平）WT（表1. IMpower110研究設(shè)計(jì)中的PD-L1 TC與IC分級(jí)[3]），并按此順序?qū)?類(lèi)人群的主要OS終點(diǎn)進(jìn)行分層檢驗(yàn)。僅當(dāng)所有3個(gè)人群的主要終點(diǎn)均為陽(yáng)性時(shí)，才能對(duì)次要終點(diǎn)PFS進(jìn)行正式檢驗(yàn)。

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表1. IMpower110研究設(shè)計(jì)中的PD-L1 TC與IC分級(jí)[3]

基于在IMpower110研究中的臨床驗(yàn)證結(jié)果，抗PD-L1（SP142）兔單克隆抗體試劑（免疫組織化學(xué)法）首先于2020年5月18日經(jīng)FDA批準(zhǔn)適用于阿替利珠單抗單藥一線(xiàn)治療NSCLC PD-L1 伴隨診斷[3]。后于2021年6月29日，抗PD-L1（SP142）兔單克隆抗體試劑（免疫組織化學(xué)法）經(jīng)NMPA批準(zhǔn)用于NSCLC PD-L1表達(dá)評(píng)估[1]。

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PD-L1檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化：

免疫治療，診斷先行

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目前，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC一線(xiàn)治療，免疫治療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療。既往多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于一線(xiàn)治療方案決策，在已發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物中，PD-L1是免疫治療中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)賊多的生物標(biāo)志物，PD-L1檢測(cè)對(duì)于腫瘤免疫治療具有重要指導(dǎo)價(jià)值。通過(guò)PD-L1標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)體系評(píng)估腫瘤組織PD-L1表達(dá)可作為伴隨診斷指導(dǎo)PD-1和/或PD-L1單抗藥物的治療決策。同時(shí)，PD-L1的高表達(dá)與免疫治療療效呈正相關(guān)，對(duì)臨床亦有重要參考價(jià)值，PD-L1表達(dá)水平越高，提示患者接受免疫治療的臨床獲益更加顯著[3]。

除PD-L1（SP142）伴隨診斷之外，IMpower110研究設(shè)計(jì)了不同PD-L1伴隨診斷檢測(cè)體系，探索性 、回顧性的分析對(duì)相同人群應(yīng)用不同PD-L1伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)體系的一致性及療效結(jié)果。研究結(jié)果表明，盡管研究中三種PD-L1伴隨診斷抗體的檢測(cè)平臺(tái)、靈敏度及評(píng)分算法不一致，不同PD-L1高表達(dá)亞組中，都觀察到PD-L1高表達(dá)患者能從阿替利珠單抗單藥治療中獲得穩(wěn)定的OS和PFS獲益，且不同PD-L1抗體間的OS獲益相似，都能夠很好地預(yù)測(cè)阿替利珠單抗單藥對(duì)于PD-L1高表達(dá)患者帶來(lái)的臨床療效[3,11]。

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圖2. IMpower110研究不同PD-L1伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)評(píng)估的PD-L1高表達(dá)亞組OS數(shù)據(jù)

除PD-L1（SP142）伴隨診斷，截至發(fā)稿日，目前國(guó)內(nèi)已有4種PD-L1伴隨診斷：PD-L1 （SP263）、PD-L1（SP142）、PD-L1（2C3） 和PD-L1（28-8）經(jīng)NMPA批準(zhǔn)上市，相應(yīng)涉及臨床治療已有8款PD-1/PD-L1免疫抑制劑藥物獲批上市[12]。鑒于PD-L1伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)體系之于后續(xù)治療方案決策至關(guān)重要，因而臨床病理實(shí)踐中在面臨腫瘤標(biāo)本有限、檢測(cè)可及性受限時(shí)，PD-L1伴隨診斷的選擇和規(guī)范化開(kāi)展亟需解決[5]。

值得注意的是，在已獲批上市的四款PD-L1伴隨診斷中，PD-L1（SP263）伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)體系已在多款不同PD-1/PD-L1抑制劑臨床研究中得到證據(jù)支持[5,13-15]。結(jié)合IMpower110研究探索性分析結(jié)果證據(jù)支持，在一定程度上，當(dāng)檢測(cè)可及性受限和/或腫瘤標(biāo)本有限時(shí)，選擇在關(guān)聯(lián)較多不同PD-1/PD-L1抑制劑的PD-L1 伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)體系，通過(guò)一個(gè)平臺(tái)和檢測(cè)，預(yù)測(cè)高表達(dá)人群接受免疫治療的療效，將在一定程度上克服臨床實(shí)踐中的障礙。目前PD-L1（SP263）伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)體系已在多款PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)適應(yīng)癥中得到臨床實(shí)踐驗(yàn)證，將助于提升PD-L1 IHC檢測(cè)的可及性并輔助臨床免疫治療臨床決策。

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圖3. PD-L1（SP263） 伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)與相關(guān)PD-1/PD-L1抑制劑適應(yīng)癥國(guó)際已獲批情況

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