【佳學(xué)基因檢測(cè)】泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤靶向藥物癌癥治療基因檢測(cè)

泌尿系統(tǒng)腫瘤基因檢測(cè)

隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的快速發(fā)展，癌癥治療的精準(zhǔn)化逐漸成為醫(yī)學(xué)基因解碼和臨床應(yīng)用的重點(diǎn)。泌尿生殖系統(tǒng)的腫瘤，如膀胱癌和前列腺癌，因其獨(dú)特的生物學(xué)特性和復(fù)雜的遺傳背景，給患者的治療帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)。基因檢測(cè)作為一種新興的精準(zhǔn)醫(yī)療手段，為個(gè)體化治療提供了重要依據(jù)。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥概述

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥主要包括膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，這些癌癥的發(fā)病率和死亡率逐年上升。針對(duì)這些癌癥的傳統(tǒng)治療手段多為手術(shù)、放療和化療，然而這些方法并不能有效滿足所有患者的需求。因此，靶向藥物和基因檢測(cè)的結(jié)合，為改善患者預(yù)后開辟了新路徑。

1. 膀胱癌的基因檢測(cè)與靶向治療

膀胱癌是一種常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，其主要致病機(jī)制涉及多個(gè)基因的突變和異常表達(dá)。根據(jù)Roberts等人2017年的基因解碼，ATM和ERCC2等DNA修復(fù)基因在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者中出現(xiàn)了顯著突變。

1.1 ATM和ERCC2的突變

ATM基因的突變與細(xì)胞對(duì)DNA損傷的修復(fù)能力密切相關(guān)，而ERCC2則在核苷酸切除修復(fù)中扮演著重要角色?；蚪獯a表明，膀胱癌中ERCC2的錯(cuò)義突變與患者對(duì)順鉑化療的反應(yīng)密切相關(guān)。具體而言，ERCC2突變能顯著提高對(duì)順鉑的敏感性，這為膀胱癌的靶向治療提供了重要的生物標(biāo)志物。

1.2 佳學(xué)基因檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)

未來(lái)的基因解碼應(yīng)著重于ERCC2突變的功能影響，以及如何將基因組學(xué)與傳統(tǒng)化療相結(jié)合，形成更加精準(zhǔn)的治療方案。此外，通過(guò)開發(fā)新的檢測(cè)方法，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)ERCC2突變的動(dòng)態(tài)變化，將為臨床提供更為可靠的決策依據(jù)。

2. 前列腺癌的基因檢測(cè)與靶向治療

前列腺癌是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，針對(duì)前列腺癌的基因檢測(cè)逐漸成為治療的重要組成部分，尤其是對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)的靶向治療。

2.1 BRCA1、BRCA2和ATM突變的臨床意義

近年來(lái)的基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM種系突變的mCRPC患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療時(shí)，臨床療效顯著改善。這一發(fā)現(xiàn)提示，BRCA和ATM的突變不僅是前列腺癌的預(yù)后因素，也可能是靶向藥物治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

2.2 PARP抑制劑的應(yīng)用

在小規(guī)模的回顧性基因解碼中，所有對(duì)PARP抑制劑有反應(yīng)的患者均攜帶BRCA2突變。該結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在PARP抑制劑治療前，需要綜合考慮BRCA2以外的其他DNA修復(fù)基因的突變特征，以指導(dǎo)臨床決策。

3. 基因檢測(cè)在癌癥治療中的應(yīng)用

基因檢測(cè)的應(yīng)用不僅限于識(shí)別潛在的靶點(diǎn)，還能為個(gè)體化治療提供全面的支持。通過(guò)識(shí)別特定的基因突變，醫(yī)生能夠?yàn)榛颊咧贫ǜ鼮橛行У闹委煼桨浮?/p>

3.1 分子標(biāo)志物的篩選與應(yīng)用

目前，已知的BRCA1、BRCA2和ATM突變可作為指導(dǎo)PARP抑制劑及其他DNA損傷反應(yīng)酶抑制劑治療的生物標(biāo)志物。此外，基因檢測(cè)還能幫助醫(yī)生預(yù)測(cè)患者對(duì)不同治療方案的反應(yīng)，從而提高治療的成功率。

3.2 臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)

盡管基因檢測(cè)為癌癥治療帶來(lái)了新的機(jī)遇，但在臨床實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。如何選擇合適的檢測(cè)技術(shù)、如何解讀基因檢測(cè)結(jié)果、以及如何根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療方案，都是需要進(jìn)一步基因解碼和探索的問(wèn)題。

4. 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤靶向藥物癌癥治療基因檢測(cè)共識(shí)

泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的基因檢測(cè)為癌癥的靶向治療提供了重要支持。隨著基因解碼的不斷深入，基因檢測(cè)將在未來(lái)的癌癥治療中扮演越來(lái)越重要的角色。對(duì)膀胱癌和前列腺癌等腫瘤的深入基因解碼，將為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)的治療目標(biāo)奠定基礎(chǔ)。結(jié)合基因組學(xué)的進(jìn)步和新型靶向藥物的研發(fā)，未來(lái)的癌癥治療將更加精準(zhǔn)和有效。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥靶向藥物基因檢測(cè)研究進(jìn)展

膀胱癌 

在 Robertson 等人開展的 2017 年癌癥基因組圖譜擴(kuò)展基因解碼中，對(duì) 412 例肌層浸潤(rùn)性膀胱癌完整病例隊(duì)列的基因解碼結(jié)果顯示，DNA 修復(fù)基因ATM（n = 57；14%）和ERCC2（n = 40；10%）的突變以及RAD51B（n = 10；2%）的缺失均十分顯著。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有非沉默體細(xì)胞ERCC2突變都是錯(cuò)義的，許多突變可以定位在保守的解旋酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)。觀察到對(duì) ERCC2 功能的顯性負(fù)面影響。因此，膀胱癌ERCC2錯(cuò)義突變與對(duì)順鉑化療的反應(yīng)改善有關(guān)。然而，ERCC2突變分布在整個(gè)基因中，而佳學(xué)基因檢測(cè)優(yōu)于其他機(jī)構(gòu)的部分是開始揭示大多數(shù)單個(gè)ERCC2突變的功能。最近，Li 等人報(bào)告開發(fā)了一種基于顯微鏡的檢測(cè)方法，用于測(cè)量臨床觀察到的ERCC2突變的核苷酸切除修復(fù)功能。大多數(shù)解旋酶結(jié)構(gòu)域突變會(huì)損害該功能。此外，臨床前ERCC2缺陷型膀胱癌模型顯示ERCC2缺失足以驅(qū)動(dòng)順鉑敏感性。因此，ERCC2被得出結(jié)論，是膀胱癌的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。此外，這項(xiàng)基因解碼強(qiáng)調(diào)了在聯(lián)合臨床試驗(yàn)中結(jié)合基因組學(xué)和功能性方法以指導(dǎo)傳統(tǒng)化療藥物的精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的重要性。佳學(xué)基因檢測(cè)提供的最新證據(jù)支持ERCC2和ATM是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的潛在有用標(biāo)記物這一觀點(diǎn)。

前列腺癌 

佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM 種系突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后，臨床療效更佳（見表1）?；蚪獯a認(rèn)為這種改善的反應(yīng)可能是由BRCA1、BRCA2和ATM 的突變驅(qū)動(dòng)的。由于這些結(jié)論僅基于 9 名攜帶BRCA/ATM種系突變的患者，并且該基因解碼并非完全是前瞻性的，因此這些發(fā)現(xiàn)需要在更大的患者隊(duì)列中進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。一項(xiàng)單獨(dú)的小規(guī)?；仡櫺曰蚪獯a發(fā)現(xiàn)，所有對(duì)聚（腺苷二磷酸 [ADP]‐核糖）聚合酶 (PARP) 抑制劑療法有反應(yīng)的患者都攜帶BRCA2突變，而對(duì)無(wú)反應(yīng)的患者則沒(méi)有。然而，大家一致認(rèn)為，在進(jìn)行 PARP 抑制劑治療之前，應(yīng)考慮BRCA2以外的 DNA 修復(fù)基因突變的功能相關(guān)性。

表 1：目前推薦的具有臨床指導(dǎo)作用的前列腺癌預(yù)測(cè)性分子檢測(cè)

縮寫：DDR，DNA損傷修復(fù)；NCCN，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)；NGS，下一代測(cè)序；PARP，聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶。

a至少有一名近親患有前列腺癌（存在種系突變的可能性）和/或至少有一名近親患有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌（存在BRCA2種系突變的可能性）或結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、小腸癌、尿路上皮癌、腎癌或膽管癌（存在通過(guò)MLH1、MSH2、MSH6或PMS2種系突變導(dǎo)致林奇綜合征的可能性）是一種風(fēng)險(xiǎn)因素。

b盡管NCCN 尚未推薦ATM檢測(cè)作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，但 Na 等人表明，種系BRCA2和ATM突變可將致命性前列腺癌與惰性前列腺癌區(qū)分開來(lái)，并且與較短的生存時(shí)間和較早的死亡年齡相關(guān)。Antonarakis 等人報(bào)告稱，攜帶BRCA1 / BRCA 2 和ATM種系突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后臨床結(jié)果更佳。

在 2018 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上，De Bono 等報(bào)告了 KEYNOTE‐199 第 2 期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，該試驗(yàn)比較了有或沒(méi)有 PD‐L1 腫瘤表達(dá)的 mCRPC 患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗的療效。因此，無(wú)論 PD‐L1 狀態(tài)如何，帕博利珠單抗在多西他賽耐藥的 mCRPC 患者中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性和疾病控制率，且安全性可接受。值得注意的是，在具有體細(xì)胞BRCA1/BRCA2或ATM突變的患者中，反應(yīng)率在數(shù)值上更高（12%），這表明這些可以作為對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。從表可以看出NCCN 建議進(jìn)行BRCA1/BRCA2檢測(cè)。還建議進(jìn)行ATM檢測(cè)，但 NCCN 尚未推薦。

隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的快速發(fā)展，癌癥治療的精準(zhǔn)化逐漸成為醫(yī)學(xué)基因解碼和臨床應(yīng)用的重點(diǎn)。泌尿生殖系統(tǒng)的腫瘤，如膀胱癌和前列腺癌，因其獨(dú)特的生物學(xué)特性和復(fù)雜的遺傳背景，給患者的治療帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)?；驒z測(cè)作為一種新興的精準(zhǔn)醫(yī)療手段，為個(gè)體化治療提供了重要依據(jù)。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥概述

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥主要包括膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，這些癌癥的發(fā)病率和死亡率逐年上升。針對(duì)這些癌癥的傳統(tǒng)治療手段多為手術(shù)、放療和化療，然而這些方法并不能有效滿足所有患者的需求。因此，靶向藥物和基因檢測(cè)的結(jié)合，為改善患者預(yù)后開辟了新路徑。

1. 膀胱癌的基因檢測(cè)與靶向治療

膀胱癌是一種常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，其主要致病機(jī)制涉及多個(gè)基因的突變和異常表達(dá)。根據(jù)Roberts等人2017年的基因解碼，ATM和ERCC2等DNA修復(fù)基因在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者中出現(xiàn)了顯著突變。

1.1 ATM和ERCC2的突變

ATM基因的突變與細(xì)胞對(duì)DNA損傷的修復(fù)能力密切相關(guān)，而ERCC2則在核苷酸切除修復(fù)中扮演著重要角色。基因解碼表明，膀胱癌中ERCC2的錯(cuò)義突變與患者對(duì)順鉑化療的反應(yīng)密切相關(guān)。具體而言，ERCC2突變能顯著提高對(duì)順鉑的敏感性，這為膀胱癌的靶向治療提供了重要的生物標(biāo)志物。

1.2 佳學(xué)基因檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)

未來(lái)的基因解碼應(yīng)著重于ERCC2突變的功能影響，以及如何將基因組學(xué)與傳統(tǒng)化療相結(jié)合，形成更加精準(zhǔn)的治療方案。此外，通過(guò)開發(fā)新的檢測(cè)方法，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)ERCC2突變的動(dòng)態(tài)變化，將為臨床提供更為可靠的決策依據(jù)。

2. 前列腺癌的基因檢測(cè)與靶向治療

前列腺癌是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，針對(duì)前列腺癌的基因檢測(cè)逐漸成為治療的重要組成部分，尤其是對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)的靶向治療。

2.1 BRCA1、BRCA2和ATM突變的臨床意義

近年來(lái)的基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM種系突變的mCRPC患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療時(shí)，臨床療效顯著改善。這一發(fā)現(xiàn)提示，BRCA和ATM的突變不僅是前列腺癌的預(yù)后因素，也可能是靶向藥物治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

2.2 PARP抑制劑的應(yīng)用

在小規(guī)模的回顧性基因解碼中，所有對(duì)PARP抑制劑有反應(yīng)的患者均攜帶BRCA2突變。該結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在PARP抑制劑治療前，需要綜合考慮BRCA2以外的其他DNA修復(fù)基因的突變特征，以指導(dǎo)臨床決策。

3. 基因檢測(cè)在癌癥治療中的應(yīng)用

基因檢測(cè)的應(yīng)用不僅限于識(shí)別潛在的靶點(diǎn)，還能為個(gè)體化治療提供全面的支持。通過(guò)識(shí)別特定的基因突變，醫(yī)生能夠?yàn)榛颊咧贫ǜ鼮橛行У闹委煼桨浮?/p>

3.1 分子標(biāo)志物的篩選與應(yīng)用

目前，已知的BRCA1、BRCA2和ATM突變可作為指導(dǎo)PARP抑制劑及其他DNA損傷反應(yīng)酶抑制劑治療的生物標(biāo)志物。此外，基因檢測(cè)還能幫助醫(yī)生預(yù)測(cè)患者對(duì)不同治療方案的反應(yīng)，從而提高治療的成功率。

3.2 臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)

盡管基因檢測(cè)為癌癥治療帶來(lái)了新的機(jī)遇，但在臨床實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。如何選擇合適的檢測(cè)技術(shù)、如何解讀基因檢測(cè)結(jié)果、以及如何根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療方案，都是需要進(jìn)一步基因解碼和探索的問(wèn)題。

4. 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤靶向藥物癌癥治療基因檢測(cè)共識(shí)

泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的基因檢測(cè)為癌癥的靶向治療提供了重要支持。隨著基因解碼的不斷深入，基因檢測(cè)將在未來(lái)的癌癥治療中扮演越來(lái)越重要的角色。對(duì)膀胱癌和前列腺癌等腫瘤的深入基因解碼，將為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)的治療目標(biāo)奠定基礎(chǔ)。結(jié)合基因組學(xué)的進(jìn)步和新型靶向藥物的研發(fā)，未來(lái)的癌癥治療將更加精準(zhǔn)和有效。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥靶向藥物基因檢測(cè)研究進(jìn)展

膀胱癌 

在 Robertson 等人開展的 2017 年癌癥基因組圖譜擴(kuò)展基因解碼中，對(duì) 412 例肌層浸潤(rùn)性膀胱癌完整病例隊(duì)列的基因解碼結(jié)果顯示，DNA 修復(fù)基因ATM（n = 57；14%）和ERCC2（n = 40；10%）的突變以及RAD51B（n = 10；2%）的缺失均十分顯著。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有非沉默體細(xì)胞ERCC2突變都是錯(cuò)義的，許多突變可以定位在保守的解旋酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)。觀察到對(duì) ERCC2 功能的顯性負(fù)面影響。因此，膀胱癌ERCC2錯(cuò)義突變與對(duì)順鉑化療的反應(yīng)改善有關(guān)。然而，ERCC2突變分布在整個(gè)基因中，而佳學(xué)基因檢測(cè)優(yōu)于其他機(jī)構(gòu)的部分是開始揭示大多數(shù)單個(gè)ERCC2突變的功能。最近，Li 等人報(bào)告開發(fā)了一種基于顯微鏡的檢測(cè)方法，用于測(cè)量臨床觀察到的ERCC2突變的核苷酸切除修復(fù)功能。大多數(shù)解旋酶結(jié)構(gòu)域突變會(huì)損害該功能。此外，臨床前ERCC2缺陷型膀胱癌模型顯示ERCC2缺失足以驅(qū)動(dòng)順鉑敏感性。因此，ERCC2被得出結(jié)論，是膀胱癌的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。此外，這項(xiàng)基因解碼強(qiáng)調(diào)了在聯(lián)合臨床試驗(yàn)中結(jié)合基因組學(xué)和功能性方法以指導(dǎo)傳統(tǒng)化療藥物的精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的重要性。佳學(xué)基因檢測(cè)提供的最新證據(jù)支持ERCC2和ATM是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的潛在有用標(biāo)記物這一觀點(diǎn)。

前列腺癌 

佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM 種系突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后，臨床療效更佳（見表1）?；蚪獯a認(rèn)為這種改善的反應(yīng)可能是由BRCA1、BRCA2和ATM 的突變驅(qū)動(dòng)的。由于這些結(jié)論僅基于 9 名攜帶BRCA/ATM種系突變的患者，并且該基因解碼并非完全是前瞻性的，因此這些發(fā)現(xiàn)需要在更大的患者隊(duì)列中進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。一項(xiàng)單獨(dú)的小規(guī)?；仡櫺曰蚪獯a發(fā)現(xiàn)，所有對(duì)聚（腺苷二磷酸 [ADP]‐核糖）聚合酶 (PARP) 抑制劑療法有反應(yīng)的患者都攜帶BRCA2突變，而對(duì)無(wú)反應(yīng)的患者則沒(méi)有。然而，大家一致認(rèn)為，在進(jìn)行 PARP 抑制劑治療之前，應(yīng)考慮BRCA2以外的 DNA 修復(fù)基因突變的功能相關(guān)性。

表 1：目前推薦的具有臨床指導(dǎo)作用的前列腺癌預(yù)測(cè)性分子檢測(cè)

 縮寫：DDR，DNA損傷修復(fù)；NCCN，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)；NGS，下一代測(cè)序；PARP，聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶。

a至少有一名近親患有前列腺癌（存在種系突變的可能性）和/或至少有一名近親患有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌（存在BRCA2種系突變的可能性）或結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、小腸癌、尿路上皮癌、腎癌或膽管癌（存在通過(guò)MLH1、MSH2、MSH6或PMS2種系突變導(dǎo)致林奇綜合征的可能性）是一種風(fēng)險(xiǎn)因素。

 b盡管NCCN 尚未推薦ATM檢測(cè)作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，但 Na 等人表明，種系BRCA2和ATM突變可將致命性前列腺癌與惰性前列腺癌區(qū)分開來(lái)，并且與較短的生存時(shí)間和較早的死亡年齡相關(guān)。Antonarakis 等人報(bào)告稱，攜帶BRCA1 / BRCA 2 和ATM種系突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后臨床結(jié)果更佳。

在 2018 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上，De Bono 等報(bào)告了 KEYNOTE‐199 第 2 期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，該試驗(yàn)比較了有或沒(méi)有 PD‐L1 腫瘤表達(dá)的 mCRPC 患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗的療效。因此，無(wú)論 PD‐L1 狀態(tài)如何，帕博利珠單抗在多西他賽耐藥的 mCRPC 患者中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性和疾病控制率，且安全性可接受。值得注意的是，在具有體細(xì)胞BRCA1/BRCA2或ATM突變的患者中，反應(yīng)率在數(shù)值上更高（12%），這表明這些可以作為對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。從表可以看出NCCN 建議進(jìn)行BRCA1/BRCA2檢測(cè)。還建議進(jìn)行ATM檢測(cè)，但 NCCN 尚未推薦。