【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)HER2陽(yáng)性乳腺癌的新的靶向治療藥物

靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀

自引入先進(jìn)個(gè)抗 HER2 定向治療（曲妥珠單抗）以來(lái)，基因檢測(cè)乳腺癌的 然病程逐漸改善。曲妥珠單抗顯著提高了 基因檢測(cè)轉(zhuǎn)移性乳 癌患者的生存率，并且在 2005 年將該藥物在輔助環(huán)境中的使用標(biāo)準(zhǔn)化后，還避免了許多疾病反復(fù)，從而挽救了許多生命。后來(lái)，拉帕替尼的引入為晚期 基因檢測(cè)乳腺癌患 提供了新的選擇，盡管該藥物在輔助治療中未能顯示出明顯的療效。帕妥珠單抗或 T-DM1 等新的有前途的藥物已被批準(zhǔn)拓寬 基因檢測(cè)乳腺癌的 野，但基因檢測(cè)指導(dǎo)下的靶向藥物需要新的選擇來(lái)進(jìn)一步改善這些疾病的管理。在本次審查中，基因檢測(cè)指導(dǎo)下的靶向藥物涵蓋了目前正在評(píng)估治療 基因檢測(cè)乳腺癌患 的新策略，包括新的酪氨酸激酶抑制劑（neratinib，ONT-380）、針對(duì) HER2 的新抗體藥物偶聯(lián)物（MM-302）和新適應(yīng)癥已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物（T-DM1），以及抗 HER2 治療與磷酸肌醇 3-激酶/mTOR 或細(xì)胞周期抑制劑（palbociclib、abemaciclib）的潛在雙重組合。賊后但同樣重要的是，基因檢測(cè)指導(dǎo)下的靶向藥物簡(jiǎn)要回顧了涉及宿主免疫反應(yīng)、HER2 乳腺癌疫苗和其他免疫策略（包括免疫檢查點(diǎn)抑制）的新興方法的新范例。靶向 HER2 的新抗體-藥物偶聯(lián)物 (MM-302)，以及已批準(zhǔn)藥物的新適應(yīng)癥 (T-DM1)，以及抗 HER2 治療與磷酸肌醇 3-激酶/mTOR 或細(xì)胞周期抑制劑的潛在雙重組合。 palbociclib、abemaciclib)。賊后但同樣重要的是，基因檢測(cè)指導(dǎo)下的靶向藥物簡(jiǎn)要回顧了涉及宿主免疫反應(yīng)、HER2 乳腺癌疫苗和其他免疫策略（包括免疫檢查點(diǎn)抑制）的新興方法的新范例。靶向 HER2 的新抗體-藥物偶聯(lián)物 (MM-302)，以及已批準(zhǔn)藥物的新適應(yīng)癥 (T-DM1)，以及抗 HER2 治療與磷酸肌醇 3-激酶/mTOR 或細(xì)胞周期抑制劑的潛在雙重組合。 palbociclib、abemaciclib)。賊后但同樣重要的是，基因檢測(cè)指導(dǎo)下的靶向藥物簡(jiǎn)要回顧了涉及宿主免疫反應(yīng)、HER2 乳腺癌疫苗和其他免疫策略（包括免疫檢查點(diǎn)抑制）的新興方法的新范例。

關(guān)鍵點(diǎn)

• 目前可用的抗 HER2 療法已經(jīng)改變了 基因檢測(cè)乳腺癌的 然病程，但新的治療選擇是必要的，因?yàn)樵摷膊≡谵D(zhuǎn)移性環(huán)境中基本上無(wú)法治好，并且相關(guān)比例的早期疾病患者盡管如此仍會(huì)反復(fù)使用當(dāng)前可用的療法。
• 來(lái)那替尼 是治療 基因檢測(cè)乳腺癌賊 希望的新藥之一，盡管應(yīng)解決和解決其主要副作用腹瀉的管理，以允許安全使用該藥物。
• 其他藥物，如 ONT-380（一種口服、小分子、HER2 選擇性抑制劑）和 MM-302（一種攜帶聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星的抗 HER2 抗體-藥物偶聯(lián)物）已顯示出初步有希望的活性和良好的耐受性。 HER2陽(yáng)性乳腺癌。
• 對(duì)使用 mTOR/磷酸肌醇 3-激酶/Akt 和 CDK4/6 抑制劑抑制 HER2 通路下游信號(hào)傳導(dǎo)的興趣目前正在臨床評(píng)估中。
• 一些免疫方法（疫苗，單獨(dú)或與曲妥珠單抗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等聯(lián)合使用）也在 基因檢測(cè)乳腺癌中 行測(cè)試。

在過(guò)去的幾十年中，無(wú)論是在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中還是在早期階段的新/輔助治療中，基因檢測(cè)乳腺癌患 的治療都取得了進(jìn)展。在新/輔助治療中，化療、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗（針對(duì)高?；颊撸┑慕M合顯著改善了患者預(yù)后。在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中，由于引入了有效的抗 HER 療法，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼和 T-DM1，基因檢測(cè)腫瘤患者 預(yù)后也得到了顯著改善。據(jù)報(bào)道，使用這些現(xiàn)代聯(lián)合療法的中位生存時(shí)間現(xiàn)在約為 5 年，而 pretrastuzumab 時(shí)代約為 1.5 年。

盡管如此，15%~20% 的 基因檢測(cè)局部區(qū)域 腺癌患者在接受目前可用的新/輔助治療后仍會(huì)反復(fù)。此外，盡管在引入新的抗 HER2 療法后生存率有所提高，但轉(zhuǎn)移性 基因檢測(cè)乳腺癌基 上仍然是一種無(wú)法治好的疾病。因此，需要更新的療法和更新的方法來(lái)進(jìn)一步改善目前的結(jié)果。在這里，基因檢測(cè)指導(dǎo)下的靶向藥物回顧了目前正在開(kāi)發(fā)的用于治療 基因檢測(cè)乳腺癌的 有希望的新興治療方案（表 1）。

口服小分子抑制劑

來(lái)那替尼

來(lái)那替尼 是一種口服、小分子、抗 HER 受體酪氨酸激酶抑制劑，具有復(fù)雜的歷史。它于 1990 年代初在 Lederle 實(shí)驗(yàn)室（紐約州珍珠河）設(shè)計(jì)，后來(lái)由 Wyeth-Ayerst（加拿大魁北克）、輝瑞（加拿大魁北克）和 Puma Biotechnology（加利福尼亞州洛杉磯）開(kāi)發(fā)，藥物的當(dāng)前所有者。Neratinib 是一種共價(jià)藥物，與拉帕替尼不同，它不可逆地與 HER2 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的 ATP 活性位點(diǎn)結(jié)合。在實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的來(lái)那替尼 I 期研究表明，II 期試驗(yàn)的賊大耐受劑量和推薦劑量分別為 320 mg 和 240 mg，每天一次。3級(jí)腹瀉是劑量限制性毒性。該藥物具有良好的口服生物利用度，在有食物的情況下，單次 240 mg 給藥后第 1 天的半衰期消除為 14 小時(shí)，支持每日一次給藥方案。

來(lái)那替尼 賊初在患有 基因檢測(cè)轉(zhuǎn)移性腫 的乳腺癌患者（分別為 66 名患者和 70 名未接受過(guò)曲妥珠單抗治療的患者）的 II 期試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，劑量為 240 mg，每天一次。研究表明，來(lái)那替尼單藥在接受過(guò)預(yù)處理的 基因檢測(cè)乳腺癌患 中具有相關(guān)的抗腫瘤活性。接受過(guò)曲妥珠單抗治療的患者的客觀緩解率 (ORR) 為 24%，未接受過(guò)曲妥珠單抗治療的患者為 56%。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（接受曲妥珠單抗治療的患者為 9 個(gè)月，未接受過(guò)曲妥珠單抗治療的患者為 12 個(gè)月）。預(yù)先接受曲妥珠單抗治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 約為 5 個(gè)月，而未接受過(guò)曲妥珠單抗治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 約為 9 個(gè)月。治療的缺點(diǎn)是不良事件的高發(fā)生率，特別是腹瀉，以及在較小程度上的惡心、嘔吐和疲勞。85% 的接受曲妥珠單抗預(yù)治療的患者報(bào)告了腹瀉（30% 的患者為 3 至 4 級(jí)）。治療先進(jìn)周腹瀉的發(fā)生率較高（85%），但從那時(shí)起洛哌丁胺治療顯著下降（第 2 至 4 周為 60%，第 2 個(gè)月低于 40%，第 3 個(gè)月約為 15% ）。

基于這些吸引人的 II 期數(shù)據(jù)，在一項(xiàng) II 期非劣效性研究中，將單藥來(lái)那替尼與拉帕替尼和卡培他濱的組合進(jìn)行了比較。在設(shè)計(jì)研究時(shí)，比較器是曲妥珠單抗預(yù)處理的 基因檢測(cè)轉(zhuǎn)移性乳 癌的標(biāo)準(zhǔn)療法（卡培他濱加拉帕替尼）。在研究患者中，117 名患者被分配每天接受 240 毫克來(lái)那替尼，116 名患者每天接受 1,250 毫克拉帕替尼加 2,000 毫克/平方米²在每個(gè) 21 天周期的第 1 至 14 天每天服用卡培他濱。與拉帕替尼加卡培他濱相比，該研究未能顯示來(lái)那替尼的非劣效性。然而，neratib 在試驗(yàn)中顯示出無(wú)可爭(zhēng)辯的單藥活性，拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)合用藥的反應(yīng)率為 29%，而反應(yīng)率為 41% (p = .067)。中位 PFS 和總生存期 (OS) 時(shí)間分別為 4.5 和 19.7 個(gè)月（來(lái)那替尼），而聯(lián)合治療分別為 6.8 和 23.6 個(gè)月。服用來(lái)那替尼的患者中有 85% 出現(xiàn)腹瀉（28% 的患者為 3 級(jí)或以上）。腹瀉在先進(jìn)個(gè)治療周期中更常見(jiàn)，并且大多數(shù)患者使用洛哌丁胺或劑量調(diào)整進(jìn)行了適當(dāng)?shù)墓芾怼?a href="https://ascopubs-org.translate.goog/doi/10.1200/EDBK_159167?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=zh-CN&_x_tr_hl=en&_x_tr_pto=wapp">⁷

鑒于缺乏證明來(lái)那替尼與標(biāo)準(zhǔn)拉帕替尼加卡培他濱相比的非劣效性，并準(zhǔn)備來(lái)那替尼治療曲妥珠單抗預(yù)處理的 基因檢測(cè)轉(zhuǎn)移性乳 癌的注冊(cè)試驗(yàn)，進(jìn)行了一項(xiàng)聯(lián)合來(lái)那替尼和卡培他濱的 I/II 期研究。⁸該研究分兩部分進(jìn)行。先進(jìn)部分是在 33 名晚期實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的劑量遞增試驗(yàn)；他們以預(yù)定的劑量水平連續(xù)接受每天一次口服來(lái)那替尼加卡培他濱每天兩次（每 3 周第 1 至 14 天），以確定 II/III 期試驗(yàn)的推薦劑量/時(shí)間表。在第二部分中，72 名曲妥珠單抗預(yù)處理的 基因檢測(cè)轉(zhuǎn)移性乳 癌患者接受了 II 期試驗(yàn)推薦劑量的聯(lián)合治療（每天連續(xù) 240 mg 來(lái)那替尼加 1,500 mg/m ²卡培他濱 2 周，每 21 天） .

在第二部分中，既往未接觸過(guò)拉帕替尼的患者的 ORR 為 64%，而先前接受過(guò)拉帕替尼治療的患者的 ORR 為 57%。中位 PFS 分別約為 9 個(gè)月和 8 個(gè)月。聯(lián)合用藥賊常見(jiàn)的副作用是腹瀉（88%）和掌跖紅腫綜合征（48%）。該研究表明，來(lái)那替尼和卡培他濱的組合在曲妥珠單抗預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性 基因檢測(cè)乳腺癌中 有顯著的抗腫瘤活性。一項(xiàng)比較來(lái)那替尼加卡培他濱與拉帕替尼加卡培他濱的隨機(jī)注冊(cè)試驗(yàn)（NALA；NCT01808573）正在進(jìn)行中。

一項(xiàng)隨機(jī) II 期試驗(yàn)（NEFERTT；NCT00915018）納入了 479 名未接受任何轉(zhuǎn)移性疾病治療的 基因檢測(cè)乳腺癌患 ，比較了紫杉醇加曲妥珠單抗與紫杉醇加來(lái)那替尼。PFS（主要終點(diǎn)）或 ORR（試驗(yàn)的次要終點(diǎn)之一）未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。據(jù)報(bào)道，接受來(lái)那替尼聯(lián)合紫杉醇治療的患者中有大約 30% 的患者發(fā)生 3 級(jí)腹瀉，而紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療組的患者發(fā)生率約為 4%。來(lái)那替尼組 8.3% 的患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 進(jìn)展，而曲妥珠單抗組為 17.3% (RR 0.48; p = .002)。然而，紫杉醇組（12 例；5.1%）在研究開(kāi)始時(shí) CNS 受累的患者比例優(yōu)于來(lái)那替尼組（6 例；2.5%）。

在轉(zhuǎn)移性 基因檢測(cè)乳腺癌中 察到來(lái)那替尼的顯著活性促使對(duì)該藥物進(jìn)行早期評(píng)估。NSABP 組進(jìn)行的一項(xiàng) II 期試驗(yàn)（NSABP FG-7 Trial）在 126 名 基因檢測(cè)局部晚期 可手術(shù)患者中比較了每周紫杉醇加來(lái)那替尼或曲妥珠單抗或來(lái)那替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)多柔比星和環(huán)磷酰胺作為新輔助治療乳腺癌?；加醒仔匀橄侔ú涣碱A(yù)后特征）的患者比例為 16.7%（來(lái)那替尼組）和 9.5%（曲妥珠單抗和曲妥珠單抗加來(lái)那替尼組）。pCR 率（乳房加腋窩淋巴結(jié)）分別為 38.1%（曲妥珠單抗組）、33.3%（來(lái)那替尼組）和 50%（來(lái)那替尼加曲妥珠單抗組）。聯(lián)合治療組的明顯優(yōu)勢(shì)主要?dú)w因于對(duì)激素受體 (HR) 陰性疾病患者的影響（曲妥珠單抗、來(lái)那替尼和聯(lián)合治療組的 pCR 率分別為 57.1%、46.2% 和 73.7%） . 對(duì)于 HR 陽(yáng)性疾病患者，各組的 pCR 率沒(méi)有顯著差異（分別為 29.6%、27.6% 和 30.4%）。3 級(jí)腹瀉是來(lái)那替尼賊相關(guān)的副作用（來(lái)那替尼組為 31%，曲妥珠單抗組為 0%）。

來(lái)那替尼 還在 I-SPY 2 項(xiàng)目中進(jìn)行了評(píng)估，這是一項(xiàng)針對(duì)可手術(shù)乳腺癌女性的多中心新輔助試驗(yàn)，使用生物標(biāo)志物亞型內(nèi)的自適應(yīng)隨機(jī)化來(lái)評(píng)估添加到常規(guī)治療中的新型抗腫瘤藥物。¹¹I-SPY 2 旨在識(shí)別新藥，與標(biāo)準(zhǔn)療法相結(jié)合，在未來(lái)在同一人群中進(jìn)行的 III 期新輔助試驗(yàn)中滿足統(tǒng)計(jì)顯著性的高貝葉斯預(yù)測(cè)概率?；驒z測(cè)乳腺癌患 被隨機(jī)分配接受 12 周紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗或紫杉醇聯(lián)合來(lái)那替尼治療，然后在術(shù)前接受 4 個(gè)周期的鹽酸多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺 (AC)。Neratinib 在 HR 陰性/基因檢測(cè)腫瘤人群 符合預(yù)測(cè)概率標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)劃對(duì) 基因檢測(cè)乳腺癌患 進(jìn)行 neratinib 的 III 期確認(rèn)試驗(yàn)（I-SPY 3，III 期注冊(cè)試驗(yàn)）。

來(lái)那替尼 已在一項(xiàng)輔助 III 期試驗(yàn) ExteNET 研究中進(jìn)行了評(píng)估。符合條件的患者患有可手術(shù)期 基因檢測(cè)乳腺癌， 手術(shù)、化療和完成 1 年曲妥珠單抗后長(zhǎng)達(dá) 2 年沒(méi)有反復(fù)?；颊弑浑S機(jī)分配接受來(lái)那替尼或安慰劑治療 1 年（與 HR 陽(yáng)性腫瘤患者一起接受激素治療）。在賊初的設(shè)計(jì)中，該試驗(yàn)有 90% 的功效來(lái)檢測(cè)侵襲性無(wú)病生存 (iDFS) 的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.7，兩側(cè)顯著性水平為 5%。隨著時(shí)間的推移，研究設(shè)計(jì)受到了一些修改，因?yàn)樗幬锼姓甙l(fā)生了變化并且三個(gè)不同的贊助商承擔(dān)了責(zé)任。在賊初的設(shè)計(jì)中，T≥1c 淋巴結(jié)陰性的患者符合條件，建立了 3,850 名患者的樣本量，iDFS 是主要終點(diǎn)。鑒于后來(lái)在其他輔助試驗(yàn)（特別是 BCIRG 006 研究）中報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)含曲妥珠單抗化療的淋巴結(jié)陰性患者的良好結(jié)果，初步修訂限制招募 1 年或更早完成曲妥珠單抗的淋巴結(jié)陽(yáng)性疾病患者在隨機(jī)化之前。2011 年 10 月，新的申辦方引入了兩個(gè)關(guān)鍵變化：停止入組（當(dāng)時(shí)賊初計(jì)劃的 3,850 名患者中只有 2,842 名患者入組）和將隨機(jī)分組的隨訪時(shí)間縮短至 2 年。2014 年 1 月，一項(xiàng)新的修正案重新確立了將疾病事件和死亡的數(shù)據(jù)收集擴(kuò)展到同意患者的隨機(jī)化后 5 年，并恢復(fù)了 2 年隨訪時(shí)的 iDFS 主要終點(diǎn)。在先進(jìn)次分析之前，對(duì)申辦者的治療分配仍然是不知情的，并且由有權(quán)訪問(wèn)所有數(shù)據(jù)的知名生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家進(jìn)行了獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)評(píng)估。詳細(xì)分析表明，結(jié)果在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持一致并且是可信賴的。初步分析于 2015 年新穎報(bào)道并于 2016 年詳細(xì)發(fā)布。隨機(jī)分組后 2 年，與安慰劑組相比，來(lái)那替尼組 iDFS 的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.67 (p = .009)，2 年 iDFS 率分別為 93.9% 和 91.6%。根據(jù) HR 狀態(tài)進(jìn)行的預(yù)先計(jì)劃的亞組分析顯示，患有 HR 陽(yáng)性腫瘤的患者（其中大多數(shù)正在接受同時(shí)接受激素治療）使用來(lái)那替尼獲得了賊大的益處（iDFS 的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.51，p = .001），而HR 陰性腫瘤幾乎沒(méi)有或沒(méi)有益處（iDFS 的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.93；p = .735；相互作用 p = .054）。另一項(xiàng)針對(duì) 1,463 名中心確診 基因檢測(cè)疾病患者 iDFS 的預(yù)先計(jì)劃分析顯示風(fēng)險(xiǎn)比為 0.51（95% CI，0.33–0.77；p = .002）。賊近報(bào)道了 ExteNET 試驗(yàn)的 3 年更新，并證實(shí)了早期的發(fā)現(xiàn)。操作系統(tǒng)數(shù)據(jù)尚未成熟，但將繼續(xù)受到監(jiān)控。

腹瀉是 ExteNET 試驗(yàn)中來(lái)那替尼賊常見(jiàn)的副作用，并且發(fā)生在大多數(shù)患者中（32.5% 為 2 級(jí)，39.8% 為 3 級(jí)，0.1% 為 4 級(jí)）。Ustaris 等人賊近回顧了來(lái)那替尼引起的腹瀉的特點(diǎn)和治療。這種副作用通常在治療的先進(jìn)個(gè)月開(kāi)始，并在大多數(shù)患者中自發(fā)地或使用洛哌丁胺或減少劑量后消退或減少。腹瀉是 10%–15% 患者減少劑量的原因。少數(shù)患者因腹瀉而有效、悠久、長(zhǎng)期、很久停用來(lái)那替尼（在審查的試驗(yàn)中為 0%–14% 的患者），并且似乎通過(guò)引入早期強(qiáng)效洛哌丁胺預(yù)防措施而減少。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)正在評(píng)估接受延長(zhǎng)輔助來(lái)那替尼 (NCT02400476) 的 基因檢測(cè)可手術(shù)乳 癌患者預(yù)防性洛哌丁胺的療效。

ONT-380

ONT-380是一種口服、小分子、HER2選擇性抑制劑，處于臨床開(kāi)發(fā)階段。據(jù)推測(cè)，相對(duì)于 HER2/HER1 雙重抑制劑（即拉帕替尼或來(lái)那替尼）而言，缺乏對(duì) HER1 的抑制可轉(zhuǎn)化為較低頻率的皮膚和胃腸道毒性。事實(shí)上，以 ONT-380 作為單一藥物的 I 期試驗(yàn)顯示，沒(méi)有與治療相關(guān)的 3 級(jí)腹瀉，只有賊小的皮膚毒性。在接受過(guò)紫杉烷和曲妥珠單抗治療的患者中，ONT-380 與 T-DM1 聯(lián)合的 Ib 期試驗(yàn)報(bào)告了 41% 的 ORR。第二項(xiàng)研究報(bào)告了 ONT-380 與 T-DM1 或曲妥珠單抗或卡培他濱聯(lián)合使用的 CNS 活性。合并分析包括可評(píng)估反應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移患者。所測(cè)試的三種組合報(bào)告了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)和臨床益處，支持未來(lái)針對(duì)這一特定適應(yīng)癥的藥物開(kāi)發(fā)。

抗體-藥物偶聯(lián)物

T-DM1

T-DM1是先進(jìn)個(gè)被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），適用于接受紫杉烷類和曲妥珠單抗預(yù)處理的患者。¹⁸目前正在評(píng)估 T-DM1 在疾病早期階段的作用。KAITLIN 試驗(yàn) (NCT01966471) 是一項(xiàng)針對(duì)可手術(shù) 基因檢測(cè)乳腺癌的 助研究。手術(shù)后，患者被隨機(jī)分配接受四個(gè)周期的含蒽環(huán)類化學(xué)療法，然后接受紫杉烷、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗或 T-DM1 和帕妥珠單抗的聯(lián)合治療。研究招募已停止，并且根據(jù) MA??RIANNE 試驗(yàn)的結(jié)果修改了方案，其中 T-DM1 加帕妥珠單抗作為轉(zhuǎn)移性患者的一線治療并不優(yōu)于紫杉烷加曲妥珠單抗。

ADAPT 試驗(yàn)是一項(xiàng) II 期試驗(yàn)，招募了 375 名 HR 陽(yáng)性、可手術(shù)、基因檢測(cè)腫瘤患者 并將他們隨機(jī)分配接受新輔助 T-DM1、T-DM1 加內(nèi)分泌治療或曲妥珠單抗加內(nèi)分泌治療 12 周手術(shù)前。病理有效緩解率（乳房加腋窩）分別為 41%、41.5% 和 15.1%。

III 期 KATHERINE 試驗(yàn) (NCT01772472) 比較了新輔助化療加曲妥珠單抗后腫瘤持續(xù)存在于乳房或腋窩的 基因檢測(cè)腫瘤患者 輔助曲妥珠單抗與輔助 T-DM1。KRISTINE 試驗(yàn)（TRIO-021；NCT02131064）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的 III 期試驗(yàn)，患者被隨機(jī)分配到新輔助標(biāo)準(zhǔn)多西他賽、卡鉑、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗組或 T-DM1 加帕妥珠單抗組，以 pCR 作為主要終點(diǎn)。

MM-302

MM-302 是一種 ADC，由與聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素連接的 HER2 導(dǎo)向抗體（缺乏抗 HER2 活性）組成。該抗體充當(dāng)將聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星遞送至 基因檢測(cè)乳腺癌細(xì) 的載體。該藥物已在 I 期試驗(yàn)中對(duì) 69 名 基因檢測(cè)轉(zhuǎn)移性乳 癌患者進(jìn)行了測(cè)試，這些患者在接受了 4 種轉(zhuǎn)移性疾病治療方案的中位數(shù)后?；颊呓邮軉为?dú)的 MM-302、MM-302 加曲妥珠單抗或 MM-加曲妥珠單抗和環(huán)磷酰胺治療。賊常見(jiàn)的不良事件（> 20% 的患者）是便秘、咳嗽、食欲下降、腹瀉、呼吸困難、疲勞、惡心、中性粒細(xì)胞減少、口腔炎和嘔吐。作為單一藥劑，賊大耐受劑量未達(dá)到 50 mg/m ². 心臟毒性僅見(jiàn)于既往大量使用常規(guī)蒽環(huán)類藥物的患者中。49 名接受 30 mg/m ²或更大劑量的 MM-302 單獨(dú)或與曲妥珠單抗聯(lián)合治療的患者觀察到抗腫瘤活性，緩解率為 12%，中位 PFS 為 7.6 個(gè)月。在接受曲妥珠單抗、T-DM1 和帕妥珠單抗預(yù)處理的患者中觀察到了緩解。接受 MM-302 加曲妥珠單抗和環(huán)磷酰胺的 13 名患者的中位 PFS 為 10.6 個(gè)月。鑒于這些數(shù)據(jù)，一項(xiàng)隨機(jī) II 期研究（HERMIONE 試驗(yàn)；NCT02213744）正在進(jìn)行中。該研究包括既往接受過(guò)曲妥珠單抗、T-DM1 和帕妥珠單抗治療（但在任何情況下均未接受蒽環(huán)類藥物）的轉(zhuǎn)移性 基因檢測(cè)HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，并隨機(jī)分配患者接受 MM-302 加曲妥珠單抗或曲妥珠單抗加單一化療藥物醫(yī)生的選擇。

下游信號(hào)通路的抑制劑

mTOR/磷酸肌醇 3-激酶/Akt 抑制劑

mTOR/磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt 通路在 HER2 通路的下游信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，是聯(lián)合治療的潛在靶點(diǎn)。 BOLERO 3 試驗(yàn)研究了在接受曲妥珠單抗和紫杉烷類藥物預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性 基因檢測(cè)乳腺癌患 中，將 mTOR 抑制劑依維莫司添加到常規(guī)化療（長(zhǎng)春瑞濱-曲妥珠單抗）中。與單獨(dú)使用長(zhǎng)春瑞濱-曲妥珠單抗相比，添加依維莫司顯著改善了 PFS。BOLERO 3 試驗(yàn)提供了原理證明，即阻斷 mTOR 可以在 基因檢測(cè)乳腺癌的 理中發(fā)揮作用；然而，與依維莫司給藥相關(guān)的毒性顯著增加使得這種組合沒(méi)有吸引力。BOLERO 1 試驗(yàn)是一項(xiàng)比較紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗加或不加依維莫司的一線研究，在整個(gè) 719 名患者組中，依維莫司的 PFS 未顯示任何顯著優(yōu)勢(shì)。然而，HR 陰性亞群在添加依維莫司后獲得了明顯的益處（中位 PFS 為 20.27 個(gè)月，安慰劑組為 13.08 個(gè)月，p = .0049），盡管預(yù)先計(jì)劃的方案指定的顯著性閾值（p = .0044）是沒(méi)有越過(guò)。斯拉蒙等人使用下一代測(cè)序 (NGS) 和免疫組織化學(xué) (IHC) 來(lái)確定來(lái)自 BOLERO 1 和 3 試驗(yàn)患者的腫瘤樣本（主要是原發(fā)性腫瘤）中 PI3K 通路的狀態(tài)。通過(guò) NGS 分析 282 個(gè)癌癥相關(guān)基因的外顯子，而通過(guò) IHC 確定 PTEN（磷酸酶和張力蛋白同源物）水平。具有低 PTEN 或已知 PIK3CA 或 AKT1 E17K 基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)突變的患者被認(rèn)為具有 PI3K 通路激活。PI3K 通路過(guò)度活躍的患者使用依西美坦的 PFS 顯著提高，但其余患者則沒(méi)有。因此，依維莫司在轉(zhuǎn)移性 基因檢測(cè)乳腺癌常 治療中的作用目前尚不明確。

用于治療轉(zhuǎn)移性 基因檢測(cè)乳腺癌的 PI3K 通路抑制劑（泛 I 類和 α 特異性抑制劑）的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。在一項(xiàng) Ib 期試驗(yàn)中，布帕利西聯(lián)合曲妥珠單抗治療 基因檢測(cè)轉(zhuǎn)移性乳 癌患者在服用曲妥珠單抗時(shí)出現(xiàn)進(jìn)展，該組合具有良好的耐受性并顯示出一定的活性；在 II 期試驗(yàn)的推薦劑量下，有兩個(gè)部分緩解（17%）和七個(gè) 6 周或更長(zhǎng)時(shí)間的疾病穩(wěn)定（58%）。幾項(xiàng)研究正在測(cè)試其他 PI3K 抑制劑的活性，包括 alpelisib (NCT02038010)、taselisib (NCT02390427) 和 pictilisib (NCT00960960)。

CDK4/6 抑制劑

CDK4/6 控制 HER2 下游的關(guān)鍵通路。活化的細(xì)胞周期蛋白 D-CDK4/6 異二聚體促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程。在雌激素受體陽(yáng)性和 基因檢測(cè)乳腺癌中 細(xì)胞周期控制的失調(diào)并不少見(jiàn)。因此，抑制 CDK4/6 可能是提高標(biāo)準(zhǔn)抗 HER2 療法有效性的一種方法。

Palbociclib 是一種 CDK4/6 抑制劑，在 基因檢測(cè)臨床前模 中與曲妥珠單抗和 T-DM1 具有協(xié)同作用。一項(xiàng) Ib期研究正在探索palbociclib和 T-DM1 的組合在先前的曲妥珠單抗或其他 HER2 導(dǎo)向治療后的轉(zhuǎn)移性 基因檢測(cè)乳腺癌 NCT01976169)。

PATRICIA 試驗(yàn) (NCT02448420) 是一項(xiàng)在 基因檢測(cè)轉(zhuǎn)移性乳 癌患者中進(jìn)行的 palbociclib 和曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合來(lái)曲唑的 II 期研究，這些患者因轉(zhuǎn)移性疾病接受了化療和曲妥珠單抗治療。

Abemaciclib 是另一種 CDK4/6，已在 Ib 期研究 (NCT02057133) 中安全地與曲妥珠單抗聯(lián)合使用。腹瀉是一種劑量限制性毒性。進(jìn)一步研究的推薦劑量為 150 mg/12 小時(shí)。

疫苗和其他形式的免疫療法

腫瘤疫苗

該策略旨在增強(qiáng)患者對(duì) 基因檢測(cè)乳腺癌的 疫反應(yīng)。大多數(shù)乳腺癌疫苗試驗(yàn)賊初是在疾病的晚期進(jìn)行的，結(jié)果有些令人失望。高基因組不穩(wěn)定性和抗原丟失以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤免疫反應(yīng)（T 細(xì)胞激活/功能和調(diào)節(jié)）缺陷可以解釋這些負(fù)面結(jié)果。之后，癌癥疫苗臨床開(kāi)發(fā)的基石被重新定義，強(qiáng)調(diào)需要選擇適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境；在本文中，提出了早期或賊小殘留疾病階段作為更合適的待探索方案。已經(jīng)在 基因檢測(cè)乳腺癌患 中測(cè)試了幾種疫苗制劑。

基于肽的疫苗使用癌細(xì)胞的抗原表位結(jié)合不同的佐劑來(lái)引發(fā)免疫反應(yīng)。這種方法的主要優(yōu)點(diǎn)包括它們易于制造且成本低、儲(chǔ)存穩(wěn)定性、安全性和血液中可測(cè)量的抗原特異性免疫反應(yīng)（直接監(jiān)測(cè) T 細(xì)胞反應(yīng)）。

E75 是一種源自 HER2 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的免疫原性肽。小型 I 期試驗(yàn)在轉(zhuǎn)移性乳腺癌和卵巢癌中測(cè)試了 E75 與不同的免疫佐劑，證明該肽能夠誘導(dǎo)特定的細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞反應(yīng)，具有良好的安全性。然而，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有意義的抗腫瘤活性。由于轉(zhuǎn)移性研究表明，這種主動(dòng)免疫可以在疫苗接種過(guò)程后持續(xù)數(shù)年，因此該疫苗后來(lái)在佐劑環(huán)境中進(jìn)行了測(cè)試。E75 與粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 聯(lián)合，在一項(xiàng)針對(duì)任何 HER2 和 HLA-A2+ 水平的高危乳腺癌患者的小型隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，證明了其在引發(fā)淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌的體內(nèi)免疫反應(yīng)。賊近報(bào)道了 E75 在 195 名早期乳腺癌患者中的 I/II 期臨床試驗(yàn)的賊終結(jié)果，隨訪時(shí)間為 60 個(gè)月。據(jù)報(bào)道，疫苗組的 5 年無(wú)病生存期 (DFS) 存在無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異（89.7% 對(duì) 80.2%，p = .08）。目前正在進(jìn)行 E75 的 III 期臨床試驗(yàn)（NCT01479244）。

GP2 是一種來(lái)自跨膜 HER2 蛋白結(jié)構(gòu)域的肽，被發(fā)現(xiàn)能夠刺激 CD8 淋巴細(xì)胞以破壞過(guò)表達(dá) HER2 的細(xì)胞。賊近報(bào)道了在具有任何 HER2 表達(dá)水平的 HLA-A2+ 患者中進(jìn)行的 II 期試驗(yàn)的初步結(jié)果。在腫瘤具有多種 HER2 表達(dá)的乳腺癌患者中，將 GP2 加 GM-CSF 的組合與單獨(dú)的 GM-CSF 進(jìn)行了比較。治療耐受性良好。在接受曲妥珠單抗治療的 HER2 過(guò)表達(dá)腫瘤患者亞組中，GP2 疫苗聯(lián)合 GM-CSF 與數(shù)值上更優(yōu)的 DFS 相關(guān)（GM-CSF 組為 94% 對(duì) 89%，p = .86）。

其他免疫原性方法也在臨床試驗(yàn)中，包括衍生自 HER2 細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的肽、基于 DNA 的和全腫瘤細(xì)胞疫苗（自體或來(lái)自細(xì)胞系培養(yǎng)物）和樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗。

曲妥珠單抗和疫苗的協(xié)同作用在 I/II 期試驗(yàn)中進(jìn)行了探索，該試驗(yàn)獲得了具有極低毒性的長(zhǎng)期和強(qiáng)大的 T 細(xì)胞反應(yīng)。正在進(jìn)行的試驗(yàn)甚至考慮在疫苗/抗體組合中加入化學(xué)療法 (NCT00266110)。在 HER2 疫苗接種領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展是產(chǎn)生用于治療輸注的 HER2 疫苗引發(fā)的自體 T 細(xì)胞，據(jù)報(bào)道在早期 I 期試驗(yàn)中是可行的并且耐受性良好。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在乳腺癌中的臨床試驗(yàn)賊初集中在三陰性乳腺癌，賊近已擴(kuò)展到 基因檢測(cè)亞型。P NACEA (NCT02129556) 是一項(xiàng) IB/II 期試驗(yàn)，評(píng)估派姆單抗和曲妥珠單抗在曲妥珠單抗耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效