【佳學(xué)基因檢測】拉帕替尼做為腫瘤靶向藥物應(yīng)用前的基因檢測結(jié)果要求

拉帕替尼靶向藥物及基因檢測j導(dǎo)讀：

靶向藥物基因解碼及腫瘤的致病基因分析研究表明：人表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族在許多癌癥的生物學(xué)中起著重要作用。在乳腺癌和胃腸道癌中，以及在其他腫瘤類型中，HER2及其與HER1或HER3的同源或異源二聚體對癌細(xì)胞的生長和存活至關(guān)重要。HER2過度表達(dá)的乳腺癌患者的病程更為嚴(yán)重。通過使用單克隆抗體曲妥珠單抗將HER2靶向治療添加到標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理中，可以顯著改善與基因檢測HER2過度表達(dá)相關(guān)的不良預(yù)后。拉帕替尼是一種口服雙酪氨酸激酶抑制劑，通過與受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點結(jié)合來阻斷HER1和HER2酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。拉帕替尼通常耐受性良好，腹瀉是賊常見的不良反應(yīng)。然而，盡管主要是輕度至中度，但在臨床試驗中，有相當(dāng)比例的患者出現(xiàn)治療中斷或中止。2007年，在蒽環(huán)類藥物、紫杉烷和曲妥珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)治療后，拉帕替尼被批準(zhǔn)與卡培他濱聯(lián)合治療進(jìn)展期HER2陽性乳腺癌患者。2013年，該批準(zhǔn)擴(kuò)大到對HER2陽性、激素受體陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無化療聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體在曲妥珠單抗和化療前進(jìn)行治療。自2010年以來，拉帕替尼被批準(zhǔn)與來曲唑聯(lián)合治療晚期基因檢測HER2和激素受體陽性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女。相反，在早期和晚期HER2陽性乳腺癌的一線細(xì)胞毒性治療中，臨床試驗數(shù)據(jù)沒有提供拉帕替尼與曲妥珠單抗相比的額外益處的證據(jù)。此外，在過去幾年中，新型HER2靶向藥物，無論是單獨(dú)使用還是作為聯(lián)合抗HER2方法，都得到了廣泛的評估，證明了更有利的結(jié)果。此外，無論是在進(jìn)展期胃癌的一線治療還是二線治療中，拉帕替尼已被證明優(yōu)于曲妥珠單抗，作為迄今為止HER2阻斷劑的標(biāo)準(zhǔn)治療。因此，自新穎引入以來，在過去10年中，拉帕替尼對HER2陽性乳腺癌患者的重要性有所降低。盡管如此，在選定的患者中，考慮使用拉帕替尼治療似乎是合理的，不僅在已批準(zhǔn)的應(yīng)用中，而且在其他情況下，未來可能出現(xiàn)進(jìn)一步的適應(yīng)癥，如HER2陽性的難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。此外，拉帕替尼在靶向截短的HER2和穿越血腦屏障方面可能比抗體具有明顯優(yōu)勢。賊后，拉帕替尼良好的心臟毒性特征使其成為心臟事件風(fēng)險患者中以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案的有吸引力的替代方案。

拉帕替尼基因檢測靶點酪氨酸激酶的表皮生長因子受體家族

根據(jù)腫瘤致病基因鑒定基因解碼對拉帕替尼基因檢測靶點的分析，人類表皮生長因子受體家族（HER、EGFR、ErbB）包括四種受體酪氨酸激酶（RTK）：HER1（=EGFR1或ErbB1）、HER2（=HER2/c-neu或ErbB2）、HER3（=ErbB3）和HER4（=ERB4）。RTK由一個細(xì)胞外配體結(jié)合域組成，該域具有各種適配器蛋白質(zhì)和配體的特定對接位點，一個跨膜域和一個包含酪氨酸激酶催化位點的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)域。配體結(jié)合后，與細(xì)胞增殖、存活和凋亡相關(guān)的各種下游信號通路被激活。受體不固定在質(zhì)膜的脂質(zhì)雙層中。因此，當(dāng)配體結(jié)合到細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域時，可以并且確實發(fā)生二聚化。這種二聚體可以是由同一RTK家族的兩個不同成員組成的同二聚體或異二聚體。雖然過去已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量HER1、3和4的配體，但到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)HER2的直接配體。然而，由于其二聚化臂組成性暴露，HER2主要作為每個其他配體激活的EGF受體的共同受體發(fā)揮作用。事實上，HER2是其家族所有成員的先進(jìn)二聚化伙伴，和不活躍（如HER3同源二聚體）或僅提供弱信號的同源二聚物相比，含有HER2的異二聚體具有延長和增強(qiáng)下游信號的屬性。

人類表皮生長因子受體及其在癌癥中的抑制

腫瘤基因解碼許多體外和體內(nèi)研究表明，HER家族在多種癌癥中的突變產(chǎn)生功能性改變，可以通過基因檢測進(jìn)行明確，因為它們通常在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)和組成性激活，從而促進(jìn)其細(xì)胞增殖。因此，促進(jìn)了針對這些受體的藥物的開發(fā)，包括西妥昔單抗等單克隆抗體，或受體酪氨酸激酶（TKIs）的小分子抑制劑，如厄洛替尼和吉非替尼。在乳腺癌中，高達(dá)30%的患者中HER1和HER2的過度表達(dá)明顯與預(yù)后不良有關(guān)。然而，在添加曲妥珠單抗后，早期和晚期HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后得到了顯著改善，曲妥珠單克隆抗體與HER2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而抑制了HER2的異二聚后在癌細(xì)胞中產(chǎn)生的后續(xù)激活信號。HER2過度表達(dá)在胃食管癌中也起著重要作用，其中約20%的患者可被確定為HER2陽性。雖然之前的研究發(fā)現(xiàn)該實體的預(yù)后相關(guān)性不一致，但賊近的一項薈萃分析表明，HER2高表達(dá)與預(yù)后不良之間存在顯著關(guān)系。與乳腺癌一樣，在HER2陽性的晚期胃食管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療中加入曲妥珠單抗可以提高生存率。

靶向藥物基因解碼揭示拉帕替尼為什么對基因檢測陽性結(jié)果患者有較好的療效

腫瘤用藥指導(dǎo)基因檢測的研究表明拉帕替尼二糖基化物是一種口服應(yīng)用的雙受體TKI，靶向她的兩個家族受體：HER1（EGFR1/ErbB1）和HER2/c-neu（ErbB2）。

拉帕替尼通過可逆結(jié)合到酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞質(zhì)ATP結(jié)合位點從而發(fā)生癌癥細(xì)胞內(nèi)相互作用。隨后，磷酸化和受體的激活被阻斷，導(dǎo)致各種下游信號級聯(lián)的抑制，例如細(xì)胞外信號相關(guān)激酶1/2（ERK1/2）和磷脂酰肌醇3′-激酶（PI3K）/AKT途徑，而這兩者均參與細(xì)胞增殖和凋亡。拉帕替尼不同于其他EGFR TKI，如厄洛替尼或吉非替尼，通過結(jié)合EGFR的非活性構(gòu)象。此外，與其他TKI相比，拉帕替尼與HER1和HER2的分離速度較慢。這兩種方法都有助于延長目標(biāo)部位的作用時間。

分別針對HER1或HER2的胞外結(jié)構(gòu)域，小分子靶向藥物在理論上有幾個優(yōu)點，與西妥昔單抗和曲妥珠單抗等單克隆抗體相比，抑制HER1和HER2的酪氨酸激酶活性。在癌癥中，HER1和HER2受體發(fā)生基因突變后可以被截斷。雖然仍表現(xiàn)出酪氨酸激酶活性，但這些截短形式缺乏受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域。它們必然對結(jié)合胞外HER結(jié)構(gòu)域的抗體的治療具有耐藥性。然而，截短的HER2仍然對TKI-lapatinib敏感。與基于抗體的抗HER策略相比，拉帕替尼的另一個顯著特征是其生物分布。拉帕替尼是先進(jìn)種通過藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的小分子抑制劑，具有穿過血腦屏障的能力，適用于靶向腦轉(zhuǎn)移癌癥細(xì)胞。

鑒于HER家族內(nèi)的下游信號特征，有理由假設(shè)影響HER家族多個成員的藥物可能更有效地抑制癌細(xì)胞生長和存活。首先，同時抑制HER1和HER2可能克服由細(xì)胞信號通路冗余介導(dǎo)的逃逸機(jī)制，這是在單一酪氨酸激酶抑制中觀察到的一種抵抗形式，在這種情況下，她的家族其他成員會上調(diào)。其次，在同時靶向HER1和HER2的情況下，基因解碼已證明可以協(xié)同抑制癌細(xì)胞生長。與單獨(dú)抑制HER1或HER2相比，可更有效地抑制細(xì)胞生長或產(chǎn)生更大的凋亡效應(yīng)。第三，就異二聚體在各種癌癥類型進(jìn)展中的影響而言，雙HER1/HER2 TKI可能在更廣泛的患者中是有用的作用底物。

因此，雙HER-TKI-lapatinib有望克服對單克隆抗HER2抗體的耐藥性，并具有優(yōu)于單靶點TKIs的活性。此外，盡管拉帕替尼主要用于乳腺癌并在乳腺癌中進(jìn)行評估，但人們認(rèn)為拉帕替尼的治療癌癥種類在基因檢測信息的指導(dǎo)下可以針對該疾病之外的腫瘤類型。