【佳學(xué)基因檢測(cè)】糖尿病患者藥物穆拉格利扎爾的矛盾:基因檢測(cè)是方案嗎
糖尿病藥物治療導(dǎo)讀:
2型糖尿病患者賊常見的并發(fā)癥是可導(dǎo)致心血管疾病的高血糖和高脂血癥。緩解這些并發(fā)癥是治療糖尿病的主要方法。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α和PPARγ激動(dòng)劑分別用于治療高脂血癥和高血糖癥。PPAR屬于核受體超家族,調(diào)節(jié)脂肪酸代謝。PPARα配體(如貝特類)可降低循環(huán)甘油三酯水平,而PPARγ激動(dòng)劑(如噻唑烷二酮類)可提高胰島素敏感性。為了結(jié)合PPARα和PPARγ激動(dòng)劑的有益作用,開發(fā)了雙重PPARα/γ激動(dòng)劑(格列他唑)。盡管他們改善了代謝參數(shù),但矛盾的是,他們通過(guò)基因解碼可以不斷明析的機(jī)制加劇了2型糖尿病患者的充血性心力衰竭。為糖尿病藥物的基因檢測(cè)帶來(lái)必要性。許多格列他扎爾類藥物,如穆拉格列他扎爾、穆拉格利扎爾、特薩格利塔扎爾和阿列格列塔扎爾,在III期臨床試驗(yàn)中被放棄?!短悄虿∷幬锘驒z測(cè)必要性》在于了解PPARα和PPARγ聯(lián)合激活如何導(dǎo)致心功能不全,PPARα和PPARγ聯(lián)合激活成功地針對(duì)糖尿病的主要并發(fā)癥。對(duì)糖尿病患者進(jìn)行全面的致病基因鑒定基因解碼,結(jié)合穆拉格利扎爾等藥物的作用機(jī)理,可以提出干預(yù)措施,以維持PPARα/γ雙重激活劑的有益效果,并緩解糖尿病患者的不良心臟后果。
PPARα–PPARγ單激活或者是雙激活所導(dǎo)致的心臟毒性的基因解碼
自從單PPAR激動(dòng)劑和雙PPARα/γ激動(dòng)劑的臨床開發(fā)開始以來(lái),《糖尿病藥物的毒副作用》研究人員一直擔(dān)心它們與心血管并發(fā)癥的潛在關(guān)聯(lián)。因此,糖尿病藥物基因檢測(cè)的必要性認(rèn)為有必要闡明導(dǎo)致不良后果的機(jī)制。因此,各種研究都集中在這些無(wú)法解釋的效應(yīng)的分子基礎(chǔ)上。
PPAR是一種核受體,通過(guò)與維甲酸X受體形成異二聚體并與順式作用DNA元件(PPRE)結(jié)合,作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用。內(nèi)源性配體,如類固醇、維甲酸、膽固醇代謝產(chǎn)物和膳食脂質(zhì),可以激活PPAR。PPAR轉(zhuǎn)錄活性的增加或減少取決于與共激活子的相互作用,包括CBP/p300、p160/SRC家族(SRC-2/GRIP1/TIF2、SRC-3/Pcip/rac3/ACTR/AIB1/TRAM-1)和PPARγ共激活子1(PGC-1α、PGC-1β)或輔抑制劑,例如核受體輔加壓蛋白(NCoR)以及維甲酸和甲狀腺激素受體(SMRT)的沉默調(diào)節(jié)因子。有三種PPAR亞型:PPAR-α(NR1C1)、PPAR-γ(NR1C3)和PPAR-β/δ(NR1C2)。
PPAR信號(hào)的調(diào)節(jié)是《糖尿病藥物基因檢測(cè)的必要性》的重要關(guān)注對(duì)象。PPARα的單一激活劑(貝特酸)已被用作治療高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的輔助療法。單一PPARγ激動(dòng)劑(TZD)已被用于治療高血糖癥。為了減輕單一PPAR激動(dòng)劑的毒性,開發(fā)了雙PPARα/γ激動(dòng)劑(格列他唑),期望成為糖尿病患者的有效治療方法。盡管這些藥物在改善胰島素敏感性和治療與糖尿病相關(guān)的代謝疾病方面取得了成功,但由于對(duì)尿路上皮、腎臟和心血管系統(tǒng)的不良影響,大多數(shù)格列他唑已被停用。糖尿病藥物作用的基因解碼確定了PPARα和PPARγ聯(lián)合激活對(duì)SIRT1和PGC1γ表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)的影響?!短悄虿〉膫€(gè)性化藥物應(yīng)用》發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇激活SIRT1-PGC1α代謝網(wǎng)絡(luò)可改善PPARα/γ聯(lián)合激活的毒性效應(yīng)。