【產(chǎn)科基因檢測】自然流產(chǎn)的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)——專家共識

【婦產(chǎn)科基因檢測導(dǎo)讀】

自然流產(chǎn)是婦產(chǎn)科最常見的妊娠并發(fā)癥之一。育齡期女性發(fā)生1次自然流產(chǎn)的風(fēng)險為10%左右。反復(fù)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）的發(fā)生率為1%～5%，反復(fù)性流產(chǎn)的反復(fù)風(fēng)險隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升。曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率為40%～80%。

 1.自然流產(chǎn)與反復(fù)性流產(chǎn)的定義

自然流產(chǎn)通常是指一定妊娠孕周前的妊娠過程失敗，主要包括生化妊娠、空孕囊、胚胎發(fā)育逐漸停止、胚胎或佳胎兒死亡以及胚胎及其附屬物排出等表現(xiàn)。我國仍將妊娠不足28周、胎兒體重不足1000g而妊娠終止者定義為自然流產(chǎn)，生化妊娠也是妊娠失敗的一種表現(xiàn)形式，屬于妊娠丟失的范疇，可以納入自然流產(chǎn)進(jìn)行管理。

將連續(xù)發(fā)生自然流產(chǎn)2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為 反復(fù)性流產(chǎn)，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠。強調(diào)流產(chǎn)的連續(xù)性和重視流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險。

     2. 自然流產(chǎn)的病因探究

在已知母體因素中免疫學(xué)因素（包括自身免疫和同種免疫）、易栓因素（包括遺傳性和獲得性易栓癥）、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常以及內(nèi)分泌異常成為最重要的4種病因，而親代的染色體異常所占自然流產(chǎn)病因的構(gòu)成比僅占少部分。TORCH等感染因素可能與偶發(fā)自然流產(chǎn)有關(guān)，而和反復(fù)性流產(chǎn)并無關(guān)聯(lián)。胚胎染色體異常仍然是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的常見原因，研究顯示流產(chǎn)物染色體異常發(fā)生率超過50%。男性因素與自然流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)尚存在爭議。

3.自然流產(chǎn)的病因篩查

3.1病史及家族史采集

對初次就診的反復(fù)性流產(chǎn)患者應(yīng)仔細(xì)采集病史及家族史，采集病史的內(nèi)容主要包括夫婦雙方的年齡、患者的月經(jīng)史、婚育史、家族史、手術(shù)史、有無內(nèi)科合并癥、有無傳染病史以及其他既往史、生活習(xí)慣（吸煙、飲酒等）、不良環(huán)境暴露、BMI等?；橛分饕ㄈ焉锎螖?shù)及每次妊娠結(jié)局，包括生化妊娠、異位妊娠、葡萄胎、人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn)、胎兒生長受限、羊水過少、胎兒畸形、引產(chǎn)、早產(chǎn)、足月產(chǎn)等，如為反復(fù)性流產(chǎn)，則應(yīng)記錄每次流產(chǎn)孕周、有無誘因及特殊伴隨癥狀、胎兒有無畸形及是否進(jìn)行過流產(chǎn)物染色體核型分析、每次流產(chǎn)的治療經(jīng)過和用藥情況。家族史主要包括家族成員有無不良妊娠史、自身免疫病、血栓史及近親婚配史等。

對于僅有1次流產(chǎn)史的患者，除有明確家族史或臨床表現(xiàn)，不推薦進(jìn)行全面病因篩查，而對于反復(fù)性流產(chǎn)患者則建議進(jìn)行全面而系統(tǒng)的病因篩查。

3.2  免疫學(xué)因素

3.2.1自身免疫因素

  自身免疫異常與反復(fù)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)密切。常見的與自然流產(chǎn)等不良妊娠有關(guān)的自身免疫性疾病主要包括抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、未分化結(jié)締組織?。╱ndifferentiated connective tissue disease，UCTD）、干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）等。對于反復(fù)性流產(chǎn)患者建議通過篩查有關(guān)免疫指標(biāo)來排除反復(fù)性流產(chǎn)是否與自身免疫因素相關(guān)。專家建議常用的免疫指標(biāo)包括：ANA譜，包括可提取核抗原抗體（extractable nuclear antigens，ENA）（如SSA、SSB、URNP、抗核小體抗體等）、抗雙鏈DNA抗體（anti-double strand DNA antibody，anti-dsDNA）等、標(biāo)準(zhǔn)aPLs（包括LA、aCL IgG/IgM亞型、抗β2-GP1抗體IgG/IgM亞型）、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP）、抗中性粒細(xì)胞抗體（anti-neutrophil cell antibody，ANCA）、TPOAb、TGAb、ESR、補體C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等?？紤]到實驗誤差建議篩查至少3次，每次間隔4～6周（aPLs至少間隔12周，2次陽性才能診斷APS，aCL需中高滴度陽性），ANA譜檢測推薦采用間接免疫熒光方法，反復(fù)1∶80陽性以上臨床意義明確。不推薦進(jìn)行抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體篩查。

3.2.2 同種免疫因素

    有許多證據(jù)表明不明原因RSA（unexplained RSA，URSA）的發(fā)病與母胎免疫耐受失衡有關(guān)，因此，URSA也可以稱為同種免疫型RSA。關(guān)于同種免疫型RSA的診斷，目前仍采用排除法，即采取全面、系統(tǒng)的病因篩查方法排除已知的所有病因，還需符合下列條件：連續(xù)流產(chǎn)次數(shù)3次以上（含3次）、小于12周的妊娠丟失、流產(chǎn)物染色體正常、與同一配偶發(fā)生流產(chǎn)、無活產(chǎn)、早產(chǎn)、12周以上（含12周）的妊娠丟失。不推薦同種免疫型RSA患者篩查外周血淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子譜、封閉抗體以及HLA多態(tài)性。

3.3   易栓癥（血栓前狀態(tài)）   

推薦對RSA患者進(jìn)行PTS篩查：常用指標(biāo)包括凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板聚集率、血清hcy、aPLs等。此外，有條件者可開展血栓彈力圖（TEG）、凝血酶抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（AT）、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能檢測，必要時可進(jìn)行遺傳性PTS基因篩查。

3.4.   夫婦及胚胎染色體異常

對僅有1次流產(chǎn)史的夫婦不推薦常規(guī)進(jìn)行夫婦外周血染色體核型分析；推薦對RSA夫婦進(jìn)行外周血及其流產(chǎn)物染色體核型分析。

3.5 解剖因素

對有RSA病史的婦女均應(yīng)進(jìn)行生殖道超聲檢查，必要時可進(jìn)行MRI等影像學(xué)檢查，對子宮解剖學(xué)進(jìn)行評估，對懷疑有異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡檢查進(jìn)一步明確診斷。妊娠期應(yīng)加強子宮頸形態(tài)學(xué)監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)子宮頸機能不全。

3.6 內(nèi)分泌因素

   與自然流產(chǎn)有關(guān)的內(nèi)分泌異常主要包括多囊卵巢綜合征（PCOS）、黃體功能不全、高泌乳素血癥（HPRL）、甲狀腺功能異常、糖代謝異常等。建議對反復(fù)性流產(chǎn)患者常規(guī)進(jìn)行生殖激素檢測［包括月經(jīng)周期第2、3天的卵泡刺激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、PRL和黃體高峰期的P水平］、甲狀腺功能［包括三碘甲腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、TGAb、TPOAb］以及空腹血糖篩查，必要時進(jìn)行葡萄糖耐量試驗（OGTT）和胰島素釋放試驗。

3.7 感染因素

   不建議對RSA患者孕前常規(guī)進(jìn)行白帶常規(guī)、支原體、衣原體、TORCH等篩查。對妊娠期RSA患者，除非有生殖道感染的臨床表現(xiàn)，否則也不推薦進(jìn)行有關(guān)感染項目的篩查。

3.8男性因素

  不推薦對RSA患者的配偶常規(guī)進(jìn)行精液質(zhì)量篩查，除非以解釋為目的，才可考慮對其配偶的精子進(jìn)行DNA評估；建議對其配偶詢問并記錄不良生活方式。

3.9 其他因素

    研究發(fā)現(xiàn)吸煙、酗酒、肥胖、濫用藥物、吸毒以及惡劣環(huán)境暴露等均會增加流產(chǎn)風(fēng)險，同時研究發(fā)現(xiàn)RSA患者不論在孕前還是孕后抑郁及焦慮指數(shù)都有明顯增高。

建議對RSA夫婦均要記錄有無不良生活方式和有無不良的環(huán)境因素暴露，同時對患者進(jìn)行心理因素評估。

  4 治療  

對于僅有1次流產(chǎn)史的患者，再次妊娠時如無特殊異常及臨床表現(xiàn)，無需采取特殊治療措施，僅一般對癥處理即可。對于RSA患者由于再發(fā)風(fēng)險高，應(yīng)該針對病因給予相應(yīng)的處理。

4.1 免疫異常有關(guān)RSA的治療

  4.1.1   自身免疫異常

    自身免疫異常能增加流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，RSA患者如合并自身免疫性疾病，應(yīng)聯(lián)合風(fēng)濕免疫科醫(yī)生共同管理。

   4.1.1.1 反復(fù)性流產(chǎn)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）以及未分化結(jié)締組織?。║CTD）等風(fēng)濕免疫病    婦產(chǎn)科及生殖科醫(yī)生應(yīng)聯(lián)合風(fēng)濕免疫科醫(yī)生共同制定診療方案，一同管理。應(yīng)常規(guī)給予低劑量阿司匹林（LDA，≤100mg/d），免疫抑制劑的給藥原則和方案遵循《反復(fù)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國專家共識》、低分子肝素（LMWH）的給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》。

    4.1.1.2  反復(fù)性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征（APS）   目前典型APS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為：低劑量阿司匹林（LDA）+低分子肝素（LMWH）+羥氯喹（HCQ），應(yīng)全程給藥，HCQ應(yīng)在計劃妊娠前3個月開始給藥。如HCQ不能耐受或伴有血小板減少可添加小劑量糖皮質(zhì)激素如醋酸潑尼松（5～10mg/d），必要時可使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）或血漿置換。如患者為繼發(fā)性APS，則同時要處理原發(fā)病。對于非典型APS，應(yīng)根據(jù)個體化風(fēng)險評估結(jié)果單獨使用LDA或聯(lián)合使用LMWH。免疫抑制劑的給藥原則和方案遵循《反復(fù)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國專家共識》、LMWH的給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》和《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》。

   4.1.2 不明原因（同種免疫型）RSA的治療   對不明原因RSA不推薦靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、CsA、潑尼松、羥氯喹（HCQ}、淋巴細(xì)胞主動免疫治療（LIT）、G-CSF、脂肪乳、抗TNF-α制劑、抗凝治療作為URSA的常規(guī)治療方案，除非在取得患者知情同意的情況下進(jìn)行規(guī)范化的臨床試驗。

       4.2 易栓癥（PTS）的治療

    PTS能增加反復(fù)性流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險。PTS的治療方法是單獨使用低分子肝素（LMWH）或聯(lián)合使用低劑量阿司匹林（LDA）。

       4.2.1    遺傳性PTS    除了遺傳性Hhcy外，其他都以靜脈血栓為主，因此，先進(jìn)LMWH治療。LMWH的給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》。

       4.2.2    獲得性易栓癥    包括APS、Hhcy等，動靜脈血栓都可能發(fā)生，應(yīng)聯(lián)合使用低分子肝素（LMWH）和阿司匹林（LDA）。

       4.2.3   高同型半胱氨酸血癥（ Hhcy） 在聯(lián)合使用LMWH和LDA的同時，應(yīng)添加葉酸和維生素B12等。

        4.3    染色體異常的治療

   夫妻染色體異常能增加RSA等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，胚胎染色體異常占流產(chǎn)總數(shù)的50%以上。對于染色體異常的患者建議進(jìn)行遺傳咨詢，如為同源染色體羅氏易位攜帶者，則建議避孕，或接受供卵或供精，通過輔助生殖技術(shù)解決生育問題。對于常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位妊娠后，應(yīng)行產(chǎn)前診斷，如發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴(yán)重染色體異常或畸形，應(yīng)考慮終止妊娠，并進(jìn)行遺傳咨詢，擬再次妊娠者可考慮胚胎植入前遺傳學(xué)檢測-結(jié)構(gòu)重排（PGT-SR）助孕。對于反復(fù)出現(xiàn)胚胎或胎兒嚴(yán)重染色體畸變者，可考慮行PGT技術(shù)進(jìn)行輔助生殖。暫不建議對染色體核型正常的夫婦常規(guī)采用PGT-A輔助生殖技術(shù)。

         4.4    解剖異常的治療   

4.4.1 先天性解剖異常    子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡下切除縱隔；對于單角子宮不建議行子宮重建術(shù)，對子宮頸正常的雙子宮者不推薦進(jìn)行子宮成形術(shù)。

         4.4.2    獲得性解剖異常    建議對宮腔粘連者行宮腔鏡下粘連分離術(shù)，同時給予預(yù)防粘連措施；子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)，體積較大的肌壁間肌瘤應(yīng)行子宮肌瘤剔除術(shù)。

         4.4.3    子宮頸機能不全    對明確診斷者應(yīng)在妊娠期擇日行子宮頸環(huán)扎術(shù)，手術(shù)時機應(yīng)選擇在既往發(fā)生流產(chǎn)的孕周前，一般在妊娠12～16周進(jìn)行。對無明顯子宮頸機能不全的反復(fù)性流產(chǎn)患者，尤其是有多次清宮、多次宮腔鏡檢查手術(shù)操作者，子宮頸機能不全的發(fā)生危險增加，妊娠期應(yīng)加強子宮頸機能的動態(tài)監(jiān)測，一般自妊娠12周開始，每4周監(jiān)測1次，必要時可縮短監(jiān)測時間，每1～2周監(jiān)測1次，以便及時發(fā)現(xiàn)子宮頸機能不全并及時給予處理；對于妊娠期發(fā)現(xiàn)微痛性子宮頸擴(kuò)張者，盡可能行緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)，以最大限度地延長孕周。

         4.5    內(nèi)分泌異常的治療 

  反復(fù)性流產(chǎn)患者伴有內(nèi)分泌功能異常者，應(yīng)在孕前積極處理至內(nèi)分泌功能正常，方可受孕，同時在妊娠期加強監(jiān)測，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時給予處理。

        4.5.1    甲亢    建議合并甲亢者在控制病情后方可受孕，妊娠期應(yīng)加強監(jiān)測。常用藥物為丙基硫氧嘧啶（PTU），孕期使用較為安全，不會增加胎兒畸形和新生兒甲減的發(fā)生風(fēng)險。

        4.5.2    甲減    建議對合并甲減者給予甲狀腺激素治療，當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常3個月后再考慮妊娠，孕期嚴(yán)密監(jiān)測甲狀腺功能，每2～4周檢查1次，依據(jù)TSH等指標(biāo)的變化及時調(diào)整甲狀腺激素劑量。亞臨床甲減患者也應(yīng)酌情補充甲狀腺素，使TSH控制在相應(yīng)孕周的正常水平。

       4.5.3    糖尿病    建議已經(jīng)確診的糖尿病患者在血糖控制理想后3個月方可受孕，并于計劃妊娠前3個月停用妊娠期禁用的降糖藥，改為胰島素治療，孕期嚴(yán)密監(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白水平。

      4.5.4    PCOS    建議患者通過生活方式調(diào)整、藥物干預(yù)等措施改善卵巢功能及糖脂代謝。但目前仍沒有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低伴有PCOS的RSA患者流產(chǎn)率。

      4.5.5   高泌乳素血癥（ HPRL）    對于HPRL者推薦溴隱亭治療，建議PRL控制在正常范圍之后方可考慮妊娠。

      4.5.6    黃體功能不全    建議針對黃體功能不全患者排卵后開始給予黃體支持。常用藥物有地屈孕酮、黃體酮針劑、微?；S體酮、黃體酮陰道凝膠等。具體可參照《孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)的中國專家共識》。

       4.6    感染因素

    感染因素與晚期流產(chǎn)、胎膜早破以及早產(chǎn)關(guān)系密切，但在早期RSA病因篩查中價值目前爭議較多.

建議對有明顯生殖道感染臨床表現(xiàn)的患者，在孕前根據(jù)病原體的種類給予針對性治療，感染控制后方可受孕。目前尚無足夠的證據(jù)表明抗生素治療能改善無感染臨床表現(xiàn)或證據(jù)者的妊娠結(jié)局。

        4.7    男性因素 

  關(guān)于男性因素與反復(fù)性流產(chǎn)(RSA)的關(guān)系尚不明確。目前針對男性異常因素治療措施的療效尚不明確。建議對RSA患者配偶糾正不良生活方式，不推薦對其配偶采取抗氧化等治療措施。

      4.8    其他因素

    不良生活習(xí)慣和惡劣環(huán)境暴露均會增加流產(chǎn)率，多數(shù)RSA患者均存在一定程度的心理障礙。建議RSA患者糾正不良生活習(xí)慣、改變不良生活和工作環(huán)境；對有心理障礙的患者給予心理疏導(dǎo)，必要時給予藥物治療。

5.反復(fù)性流產(chǎn)患者妊娠后的監(jiān)測與管理

RSA患者妊娠后要進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪和監(jiān)測，包括母體本身和胚胎、胎兒生長發(fā)育監(jiān)測兩方面。除了進(jìn)行正規(guī)的產(chǎn)前檢查外，還需根據(jù)母體的病情特點進(jìn)行有關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測，以便及時調(diào)整治療方案。

5.1  早孕期監(jiān)測 

  70%～80%的流產(chǎn)發(fā)生在早孕期。超聲檢查是判斷早期妊娠結(jié)局的“金標(biāo)準(zhǔn)”。早孕期血β-hCG水平僅反映絨毛活性，與妊娠結(jié)局并無直接相關(guān)。建議條件性推薦對RSA患者妊娠后檢測血β-hCG水平，不推薦檢測早孕期血清孕酮水平及其變化；建議于孕6～7周時行新穎超聲檢查，如見異常應(yīng)每隔1～2周定期復(fù)查，根據(jù)孕囊大小、胚芽發(fā)育、心管搏動以及卵黃囊等情況綜合判斷胚胎發(fā)育是否正常，避免盲目保胎。一般認(rèn)為孕囊平均直徑達(dá)25mm，仍未見胚芽，胚芽7mm以上仍未見心管搏動者，均預(yù)示流產(chǎn)不可避免。

5.2 妊娠中晚期監(jiān)測

    隨著妊娠的進(jìn)展，妊娠合并癥的病情可能會加重，各種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生危險也逐漸增加,對有合并癥的RSA患者，如合并SLE、APS、UCTD、高血壓病、糖尿病、慢性腎病、PTS等疾病，孕期應(yīng)通過相關(guān)檢查來監(jiān)測病情變化，同時通過相應(yīng)的檢查以判斷胎兒胎盤功能，以便及時調(diào)整治療方案，對于病情嚴(yán)重且復(fù)雜的患者建議進(jìn)行多學(xué)科管理；應(yīng)做好遺傳咨詢，加強胎兒出生缺陷監(jiān)測，必要時行產(chǎn)前診斷。尤其在妊娠晚期，應(yīng)加強對胎兒安危的監(jiān)測，適時終止妊娠。

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