【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)揭示IV型膽總管囊腫伴多囊腎

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腎囊腫與腎臟腫瘤基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

背景

膽總管囊腫分為5種。醫(yī)生認(rèn)為，Caroli病（指V型膽管囊腫）是一種特殊類(lèi)型的膽管囊腫，由PKHD1基因突變引起，與常染色體隱性多囊腎?。ˋRPKD）有關(guān)。目前其他類(lèi)型的膽總管囊腫與多囊腎病之間沒(méi)有明確的關(guān)聯(lián)。

案例展示

腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測(cè)應(yīng)用小組報(bào)告一名 65 歲男性患者出現(xiàn)黃疸、食欲下降和皮膚瘙癢。他的生化檢查結(jié)果表明患有阻塞性黃疸病。橫斷面影像顯示 IVA 型膽總管囊腫伴常染色體顯性遺傳多囊腎病 (ADPKD)。由于經(jīng)濟(jì)困難，患者采用經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)（PTCD）代替手術(shù)。

結(jié)論

據(jù)腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測(cè)應(yīng)用小組所知，這是第二例IVA型膽總管囊腫與ADPKD并存的病例報(bào)告。腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測(cè)應(yīng)用小組得出結(jié)論，重要的是要意識(shí)到上述情況是一種可能性。該病例報(bào)告將有助于早期診斷和管理，并可能防止進(jìn)一步損害肝腎功能。

關(guān)鍵詞： 膽總管囊腫，多囊腎病，Caroli病

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背景

膽總管囊腫是可能發(fā)生在肝臟和十二指腸之間膽管任何部分的囊性擴(kuò)張。Alonso-lej 于 1959 年新穎對(duì)膽總管囊腫進(jìn)行分類(lèi) ，Todani 于 1977 年擴(kuò)展了分類(lèi)系統(tǒng)，將膽總管囊腫分為 5 種類(lèi)型。I 型囊腫被細(xì)分為 3 種類(lèi)型。IA 型囊腫是整個(gè)肝外膽管樹(shù)的明顯囊性擴(kuò)張，不涉及肝內(nèi)導(dǎo)管。IB型囊腫是肝外膽管的局灶性節(jié)段性擴(kuò)張。IC 型囊腫是整個(gè)肝外膽管的平滑梭形擴(kuò)張。II型囊腫是肝外導(dǎo)管的離散憩室，與膽總管有狹窄的柄連接。III型囊腫是位于十二指腸壁的膽總管囊腫。IVA 型囊腫是多個(gè)肝內(nèi)和肝外擴(kuò)張。肝內(nèi)導(dǎo)管擴(kuò)張可以是囊狀、梭形或不規(guī)則的。IVB 型囊腫是多發(fā)性擴(kuò)張，僅局限于肝外膽管。V型囊腫，也稱(chēng)為卡羅利病，

膽總管囊腫的病因很復(fù)雜。目前推測(cè)的病因有多種，包括遺傳因素、胰膽管匯合異常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）、胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌因素、膽管上皮異常增生等。Caroli病是一種常染色體隱性遺傳病，由位于染色體6p12的PKHD1基因突變引起；通常，它被認(rèn)為與常染色體隱性遺傳多囊腎病（ARPKD）有關(guān)。除與 Caroli 病相關(guān)的因素外，先天因素在膽總管囊腫發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚。

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案例展示

男性，65歲，黃疸半月，伴食欲減退，皮膚瘙癢，無(wú)腹痛?；颊叽蟊愠拾咨?，尿液呈黃色。經(jīng)體格檢查，該患者表現(xiàn)出貧血的外觀(guān)。沒(méi)有可檢測(cè)到的肝脾腫大。他的腹部平淡無(wú)奇，整個(gè)腹部也沒(méi)有壓痛。體格檢查沒(méi)有墨菲征。他以前從未接受過(guò)任何影像學(xué)檢查。除有20年高血壓病史外，無(wú)其他特殊疾病。

血常規(guī)檢查顯示貧血（血紅蛋白，104 g/L），白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板在正常范圍內(nèi)。生化檢測(cè)結(jié)果如下：白蛋白32 g/L，堿性磷酸酶395.1 U/L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶100.4 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶25.3 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶30.3 U/L，膽紅素331.3 μmol/L，直接膽紅素243 μmol/L，間接膽紅素88.30 μmol/L，肌酐119.7 μmol/L，血尿素氮11.4 mmol/L，eGFR 54.51 ml/(min/1.73 m 2 )。凝血酶原時(shí)間和活化部分促凝血酶原激酶時(shí)間正常（分別為 11.7 和 29.8 秒）。

磁共振成像（MRI）和磁共振胰膽管造影（MRCP）顯示肝內(nèi)膽管和肝外膽管囊性擴(kuò)張（圖1）。 。觀(guān)察到肝內(nèi)膽管和肝外膽管的囊性擴(kuò)張導(dǎo)致膽總管囊腫（IVA型）的診斷。左腎的直徑如下：長(zhǎng)138.5毫米，寬64.1毫米，厚57.9毫米。右腎的長(zhǎng)度、寬度和厚度分別為 154.7 mm、78.6 mm 和 55.8 mm。

圖1:MRCP顯示肝內(nèi)和肝外膽管囊性擴(kuò)張，指IVA型膽總管囊腫

此外，MRI 顯示多囊腎病的證據(jù)。腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測(cè)應(yīng)用小組建議患者家屬進(jìn)行腎臟影像學(xué)檢查。腎臟超聲顯示患者女兒 39 歲有 3 個(gè)囊腫。根據(jù)基于超聲的標(biāo)準(zhǔn)，存在 3 個(gè)或更多單側(cè)或雙側(cè)腎囊腫足以確定常染色體顯性多囊腎病的診斷（ADPKD）在 40 歲以下有這種疾病陽(yáng)性家族史的個(gè)體（見(jiàn)補(bǔ)充材料）。腎臟 MRI 顯示每個(gè)腎臟有 4 個(gè)或更多大小至少 1 cm 的囊腫，反過(guò)來(lái)，對(duì)于 60 歲或以上有 ADPKD 陽(yáng)性家族史的患者診斷 ADPKD 是可以接受的，腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測(cè)應(yīng)用小組的標(biāo)準(zhǔn)符合腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測(cè)應(yīng)用小組的標(biāo)準(zhǔn)。 65歲患者。賊后，在 40-59 歲年齡范圍內(nèi)且有陽(yáng)性家族史的個(gè)體的 MRI 上每個(gè)腎臟中存在 2 個(gè)或更多囊腫且至少 1 cm 是可以接受 ADPKD 診斷的，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)由 42 歲患者的兒子，他也出現(xiàn)肝囊腫（見(jiàn)補(bǔ)充材料）。同樣，該患者符合基于 MRI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)（圖 2）。該分析提供了遺傳疾病的證據(jù)，揭示了一個(gè)患有 ADPKD 的家庭。

圖 2:腎臟 MRI 顯示每個(gè)腎臟有 4 個(gè)或更多囊腫且 1 cm 或更多可診斷為 ADPKD

由于經(jīng)濟(jì)困難，患者決定不接受手術(shù)。后來(lái)，他實(shí)現(xiàn)了經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)（PTCD）。術(shù)后生化檢查結(jié)果好轉(zhuǎn)：白蛋白40.2 g/L，堿性磷酸酶332.9 U/L（正常<120），γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶75.8 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶36.9 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶35.5 U/L，膽紅素249.49 μmol/L，直接膽紅素208.87 μmol/L，間接膽紅素40.62 μmol/L，肌酐100.3 μmol/L，血尿素氮9.0 mmol/L。

患者隨訪(fǎng)7個(gè)月，截至2020年1月無(wú)嚴(yán)重事件。膽紅素未進(jìn)一步升高；此外，他的肌酐和血尿素氮恢復(fù)正常。

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討論和結(jié)論

現(xiàn)有的關(guān)于膽總管囊腫和多囊腎病之間關(guān)系的知識(shí)應(yīng)該得到擴(kuò)展。醫(yī)生認(rèn)為，Caroli病是由PKHD1基因突變引起的一種特殊類(lèi)型的膽管囊腫引起的。它與常染色體隱性遺傳多囊腎?。ˋRPKD）有關(guān)。目前其他類(lèi)型的膽總管囊腫與多囊腎病之間沒(méi)有明確的關(guān)聯(lián)。

ADPKD 賊常見(jiàn)的原因是 PKD1 或 PKD2 的突變 。PKD1 位于 16 號(hào)染色體 (16p13.3) 上，編碼多囊蛋白 1 (PC1) 。PKD2 位于 4 號(hào)染色體 (4q21) 上，編碼多囊蛋白 2 (PC2) 。PC1 和 PC2 都存在于初級(jí)纖毛中。PC1 或 PC2 的缺失與細(xì)胞內(nèi)鈣濃度低有關(guān)，從而導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性增加、磷酸二酯酶 1 活性降低、環(huán) AMP (cAMP) 濃度過(guò)高以及通過(guò)激活增殖和分泌途徑進(jìn)行的囊腫形成 。在少數(shù)患有常染色體顯性遺傳多囊腎或肝病的家庭中發(fā)現(xiàn)了GANAB的雜合突變。加納布編碼葡萄糖苷酶 II 的 α 亞基，這是一種參與 N-連接糖基化的酶，它是控制膜和分泌蛋白的折疊、成熟和運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵控制過(guò)程 。值得注意的是，這種酶的 β 亞基由PRKCSH編碼，PRKCSH是常染色體顯性遺傳多囊肝病的主要基因之一 。

膽總管囊腫的特征是進(jìn)行性膽管擴(kuò)張和/或囊腫發(fā)展。Babbitt 的理論? 已廣受歡迎，并假設(shè)膽管囊腫是由異常的胰膽管接頭 (APBJ) 引起的。胰管和膽總管在乳頭括約肌影響區(qū)域外的部位相遇，形成一條長(zhǎng)長(zhǎng)的共同通道，導(dǎo)致胰液和膽汁相互回流。通常，胰管內(nèi)的管內(nèi)壓力高于膽管內(nèi)的壓力 ，因此胰液返回膽道的信念是無(wú)可爭(zhēng)議的?；钚砸让敢鹉懝鼙诘难装Y和惡化，導(dǎo)致擴(kuò)張。此外，胰管中較高的壓力會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大薄壁囊腫。還有另一種理論認(rèn)為膽管囊腫是先天性的。膽道系統(tǒng)由起源于前腸的肝憩室發(fā)展而來(lái)。大約在妊娠第 4 周，APBJ 因腹側(cè)胰腺發(fā)育不良而發(fā)育。通常，顱胰原管消失；如果仍然存在，則可能導(dǎo)致 APBJ。如果腹側(cè)胰腺不典型發(fā)育不良導(dǎo)致同一部位的膽總管閉塞，就會(huì)發(fā)生膽管囊腫。

Caroli 病被認(rèn)為是常染色體隱性遺傳多囊腎病 (ARPKD) 患者可能的伴隨疾病。ARPKD 的基因稱(chēng)為PKHD1，并映射到 6 號(hào)染色體 (6p21-p12)。PKHD1編碼一種大蛋白，稱(chēng)為纖維囊蛋白 。纖維囊蛋白與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體具有共同的結(jié)構(gòu)特征，并參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞粘附和排斥的調(diào)節(jié)。PKHD1的破壞導(dǎo)致睫狀體形態(tài)和膽囊發(fā)生異常 。

據(jù)腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測(cè)應(yīng)用小組所知，這是第二例報(bào)告 IVA 型膽總管囊腫與 ADPKD 并存的病例；先進(jìn)例報(bào)告了 ADPKD 并存的 IV A 型和 III 型膽總管囊腫 。腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測(cè)應(yīng)用小組希望引起研究人員的注意?？赡苡嘘P(guān)于膽管囊腫和多囊腎病的新理論。承認(rèn) IVA 型膽總管囊腫和 ADPKD 可能共存將導(dǎo)致早期診斷和治療，并可能防止進(jìn)一步損害肝腎功能。

IVA型膽道擴(kuò)張患者應(yīng)行膽囊切除術(shù)、受累肝段及肝外膽管切除術(shù)和膽總管空腸吻合術(shù)。由于經(jīng)濟(jì)困難，腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測(cè)應(yīng)用小組的患者選擇不接受手術(shù)。腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測(cè)應(yīng)用小組承認(rèn)這是一個(gè)限制。

Urribarri? 發(fā)現(xiàn)膽總管囊腫與由 IL-6 和 IL-8 自分泌/旁分泌刺激引起的膽管細(xì)胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 過(guò)度活躍有關(guān)。抑制 MMP 過(guò)度活躍提供了一種潛在的治療策略。奧諾里等人。 發(fā)現(xiàn)促卵泡激素通過(guò)激活 cAMP/ERK 信號(hào)通路促進(jìn)膽管生長(zhǎng)。這種疾病未來(lái)也有望通過(guò)非手術(shù)治療，為醫(yī)生和患者提供更多選擇。

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縮寫(xiě)

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Type IV choledochal cyst with polycystic kidney disease: a case report.

He Y, Yu Z, Chen W.

BMC Gastroenterol. 2020 Sep 21;20(1):306. doi: 10.1186/s12876-020-01445-2.