【佳學(xué)基因檢測】透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌演變和腫瘤異質(zhì)性
盡管VHL突變和3p雜合性缺失是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌早期基因突變,在所有透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)細(xì)胞中都很明顯,而不管取樣的腫瘤區(qū)域如何,但常見的驅(qū)動突變(例如SETD2、MTOR和KDM5C突變)是異質(zhì)性的-暗示了腫瘤的亞克隆進(jìn)化。a|癌癥亞克隆起源于最近的共同祖先細(xì)胞(MRCA),其中正常細(xì)胞獲得所有成為癌細(xì)胞的能力。b|基因組異質(zhì)性可由突變的順序、平行累積導(dǎo)致,從而導(dǎo)致透明腎細(xì)胞癌ccRCC的異質(zhì)性和進(jìn)化。在本例中,“R”代表原發(fā)腫瘤的基因組特征,“M”代表轉(zhuǎn)移部位的基因組特征,并相應(yīng)編號。VHL突變后獲得的主要遺傳損傷在不同樣本中具有不同的特征,并在分支上顯示。然而,一些證據(jù)表明腫瘤可以通過平行進(jìn)化的方式趨同。這里,一個(gè)假設(shè)的珠狀河模型描述了SETD2和KDM5C突變通過不同時(shí)空不同的基因突變的順序?qū)崿F(xiàn)趨同。
此外,還觀察到平行進(jìn)化,由此亞克隆中的重復(fù)分支基因突變影響相同的基因、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或蛋白質(zhì)復(fù)合物。在某些情況下-如BAP1、PBRM1和SETD2突變-這種反復(fù)但明顯的改變可以很容易地解釋為腫瘤演變中的“第二次打擊”事件。在其他情況下,平行進(jìn)化意味著破壞同一信號通路或蛋白質(zhì)復(fù)合物的巨大選擇壓力。此外,在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌ccRCC的幾項(xiàng)研究中注意到基因突變的趨同,即基因突變在不同的時(shí)間點(diǎn)發(fā)生,但導(dǎo)致相似的整體基因組和表型特征;佳學(xué)基因解碼采用一個(gè)“辮狀河”模型來說明這一現(xiàn)象。無論采用何種方式,對8名患者的ccRCC樣本的后續(xù)研究獲得了分支進(jìn)化的證據(jù),發(fā)現(xiàn)其中73–75%的致病基因突變具有亞克隆化能力。
多區(qū)域腫瘤分析表明,透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌ccRCC的進(jìn)化軌跡受到顯著限制,這是一種有趣的可能性。隨著我們對微環(huán)境、治療和宿主選擇壓力的了解不斷增加,這可能使進(jìn)化路徑變得可預(yù)測,因此在治療上易于實(shí)現(xiàn)。例如,研究表明,對mTOR抑制反應(yīng)良好的患者在mTOR通路的組成部分中存在反復(fù)的區(qū)域性分離畸變。此外,一些亞克隆基因突變改變可能參與克隆選擇所需的細(xì)胞間變異的啟動和維持。例如,在SETD2功能喪失時(shí),已被證明會損害核小體緊密性、微染色體維持復(fù)合物組分7(MCM7)的功能和DNA聚合酶delta與染色質(zhì)的結(jié)合,從而導(dǎo)致DNA復(fù)制叉延伸受損。此外,在SETD2缺失時(shí),還觀察到未能加載晶狀體上皮衍生生長因子p75剪接變體(LEDGF)和DNA修復(fù)蛋白RAD51同源物1(RAD51)-它們參與DNA斷裂修復(fù)-導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷。因此,這些基因突變合理地成為每一個(gè)腫瘤不同區(qū)域的基因組生物標(biāo)記物。
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