【佳學基因檢測】晚期乳腺癌的診斷治療與基因檢測 標準專家共識

遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀：乳腺癌是一個高發(fā)的、主要危脅女性的腫瘤。對于這一腫瘤的預(yù)防可以通過基因檢測、腫瘤風險基因解碼來進行。但是對于腫瘤患者來說，主要需要通過靶向用藥選擇和化療藥優(yōu)化來提高治療效果、提升治療期間的生活質(zhì)量。在遵循中國乳腺癌晚期診斷與治療專家共識的過程中，我們還應(yīng)當根據(jù)共識中所采用的靶向藥物、化療藥物，進行相對應(yīng)的基因檢測，實現(xiàn)更加優(yōu)化的診療方案。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。我國女性乳腺癌發(fā)病率逐年升高，每年新發(fā)患者約27萬例［1］，其中 3%~8% 的乳腺癌患者初診時即為轉(zhuǎn)移性［2］。即便是接受了手術(shù)及規(guī)范治療的早期患者，仍有 30%~40% 會反復(fù)轉(zhuǎn)移［3］。晚期乳腺癌目前雖難以治好，但可通過研發(fā)新型治療藥物，優(yōu)化治療模式等方法來緩解患者的臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，進一步延長患者的生存期。

維持治療的理念最早在白血病治療中被提出，而后在非小細胞肺癌和腸癌等實體腫瘤治療中陸續(xù)得到承認。一項基于 11 項隨機對照研究的薈萃分析顯示，延長一線化療時間，能提高晚期乳腺癌患者的無進展生存期（progression free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）［4］。且有研究表明，持續(xù)治療直到疾病進展能提高晚期乳腺癌患者的生活質(zhì)量［5-6］。自此，乳腺癌也開啟了維持治療模式的探索。關(guān)于晚期乳腺癌維持治療的研究缺乏系統(tǒng)性，目前國內(nèi)外均缺乏晚期乳腺癌維持治療的指南或共識。亟需結(jié)合研究數(shù)據(jù)與臨床經(jīng)驗，達成共識。

一、維持治療的概念

1．維持治療的定義：

本共識所指的維持治療，是接受規(guī)范的一線化療（通常 6~8 個周期）后達到疾病控制（包括有效緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定）的晚期乳腺癌患者，通過延長藥物治療時間，控制腫瘤進展，達到緩解癥狀，改善生活質(zhì)量，提高PFS 的目的。

2．維持治療的模式：

維持治療的模式大致可分為三類：（1）原方案維持：將一線化療方案延長至疾病進展或不可耐受；（2）原方案中部分藥物維持：一線化療后，從原有效方案中選擇單個或部分藥物來進行維持；（3）換藥維持：經(jīng)過一線化療后，換用其他適合維持的化療藥物或內(nèi)分泌藥物進行維持。

3．維持治療的時間：

建議持續(xù)到疾病進展或不良反應(yīng)難以耐受。在維持治療過程中，應(yīng)定期評估患者的臨床獲益、長期治療的不良反應(yīng)、生活質(zhì)量、經(jīng)濟水平、家庭照顧及心理狀況，適時調(diào)整方案。

二、維持治療的藥物及方式選擇

1．聯(lián)合化療方案：

20 世紀 90 年代的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案的延長治療，能提高患者的 PFS，但對于總生存的改善不明顯，且增加了不良反應(yīng)的發(fā)生［7-9］。以蒽環(huán)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案延長治療，雖有研究表明能顯著改善患者的PFS和 OS［10］，但多數(shù)研究都只能觀察到近期療效的提高［11-12］。

隨著更加高效和低毒藥物的開發(fā)，聯(lián)合維持的方案得到進一步改善。KCSG-BRO702 研究顯示，一線接受吉西他濱聯(lián)合紫杉醇化療 6 個周期后，達到疾病控制的患者繼續(xù)接受該方案維持化療，能顯著改善患者的 PFS（7.5 與 3.8 個月，P=0.026）和 OS（32.3 與 23.5 個月，P=0.047）。亞組分析顯示，年齡≤ 50 歲、獲得有效緩解（complete response, CR）或部分緩解（partial response, PR）、發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位≥ 2 個，以及激素受體（hormone receptor, HR）陰性的患者，更能從聯(lián)合方案維持治療中獲益。值得注意的是，該研究兩組患者的中位年齡分別為 48 和 47 歲，較為年輕，化療耐受性好。即便如此，維持治療組 3 級以上白細胞減少的發(fā)生率仍顯著高于觀察組（61% 與 0.9%，P<0.001）［13］。

有一項Ⅱ期隨機對照研究，比較一線使用口服卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱，與吉西他濱聯(lián)合紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合多西他賽。結(jié)果顯示 3 組的疾病控制率（73%、78%、80%）相似，含紫杉類方案的中位 PFS 似乎更長（7.6、9.0、11.4 個月），但 3 組中位 OS 相似（30.2、29.6、31.0 個月）?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合長春瑞濱組的 2 級脫發(fā)、乏力發(fā)生率均低于含紫杉方案組。而吉西他濱聯(lián)合多西他賽方案組 3 級以上白細胞減少發(fā)生率顯著高于其他兩組［14］。

專家建議：部分從一線聯(lián)合化療方案中獲益且耐受性好的患者，可考慮將聯(lián)合方案持續(xù)用到疾病進展。治療中可根據(jù)患者耐受情況，適時更改維持方式及用藥時長?？蛇x的聯(lián)合藥物有紫杉類、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱等。

2．單藥方案：

聯(lián)合方案維持治療的不良反應(yīng)，常導(dǎo)致減量甚至停藥，在降低療效的同時也影響了患者的生活質(zhì)量。因此，使用有效的單一藥物進行維持治療似乎更為切實可行。MANTA1 研究顯示，使用紫杉醇 3 周方案進行維持治療，PFS 和 OS 均無明顯改善［15］。另一項 GEICAM 2001-01 研究顯示，使用脂質(zhì)體阿霉素單藥維持治療能顯著延長疾病進展時間，但 OS 無明顯改善［16］。使用紫杉和蒽環(huán)類單藥進行維持治療的證據(jù)不充分。

卡培他濱作為一種新型口服氟尿嘧啶類藥物，單藥在晚期乳腺癌顯示出療效，使用方便且不良反應(yīng)發(fā)生率低，使其成為乳腺癌維持治療的常用藥物。一項Ⅲ期隨機對照研究顯示，經(jīng)過卡培他濱聯(lián)合多西他賽一線化療后，達到疾病控制的患者繼續(xù)口服卡培他濱進行維持治療，中位 PFS 達到 8.4 個月，中位 OS 達到 35.3 個月［17］。同樣，在卡培他濱聯(lián)合方案后使用卡培他濱單藥維持治療的療效和安全性，在中國的幾個研究中也得到證實［18-20］。

專家建議：維持治療需要兼顧療效、安全性與經(jīng) 濟因素。因此，在一線化療有效的前提下，選用其中一種適合長期使用、方便、安全又經(jīng)濟的藥物進行維持治療是目前推薦的方案之一?？蛇x卡培他濱等。

3．節(jié)拍維持：

節(jié)拍化療是一種低劑量、短間歇的新型化療方式，可能通過抗腫瘤血管生成、免疫調(diào) 節(jié)等作用發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。同時具有不良反應(yīng)發(fā)生率低，治療耐受性好等特點［21］。

21 世紀初期一項Ⅱ期單臂研究發(fā)現(xiàn)，晚期乳腺癌一線口服低劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤節(jié)拍化療，能達到 21 個月的 PFS［22］。但與之相似的是，其他含環(huán)磷酰胺的聯(lián)合方案節(jié)拍化療均未能進一步改善患者的長期生存［23］。后有研究表明，使用卡培他濱單藥節(jié)拍化療，療效與傳統(tǒng)化療方案相似，且耐受性明顯提高［24］。而長春瑞濱單藥節(jié)拍化療也在老年患者中顯示出良好的療效與耐受性［25］。近年有研究表明，卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱雙口服節(jié)拍化療能達到 5.6~10.5 個月的 PFS，但均缺乏長期生存獲益的數(shù)據(jù)［26］。

然而，目前的節(jié)拍化療，絕大多數(shù)都是起始即時用節(jié)拍化療，而不是僅僅從維持治療開始才使用節(jié) 拍化療的策略。節(jié)拍維持治療的真正價值，尚有待于中國研究者發(fā)起的多中心、前瞻性、隨機對照研究（CAMELLIA/NCTO1917279）［27］來證實。

專家建議：（1）對于難以耐受常規(guī)劑量化療維持的患者，可考慮節(jié)拍化療。（2）適合節(jié)拍化療的藥物應(yīng)為高效、低毒且使用方便的口服制劑，推薦的有卡培他濱、長春瑞濱、環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤。

4．靶向藥物維持：

（1）人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）陽性人群：

對于 HER2 陽性晚期乳腺癌，既往的 H0648g、M77001 研究均顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，予曲妥珠單抗治療至疾病進展，能顯著提高患者的 PFS 與 OS，且維持階段的不良反應(yīng)發(fā)生率低［28］。 CLEOPATRA 研究表明，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗，在聯(lián)合化療結(jié)束后繼續(xù)使用至疾病進展，能顯著提高患者的 PFS 與 OS，且并未增加心臟毒性［29］。對于 HER2 陽性且 HR 陽性的患者，一項基于 805 例患者的回顧性分析顯示，HR 狀態(tài)并不影響患者從曲妥珠單抗治療中的獲益［30］。TAnDEM 研究表明，曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑?qū)Ρ劝⒛乔?，一線用至進展，PFS 得到顯著改善，但 OS 改善不明顯［31］。 EGF30008 研究顯示，拉帕替尼聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ葋砬?唑治療絕經(jīng)后患者，一線用至進展，PFS 得到顯著改善，但 OS 改善不明顯［32］。2016 年公布的 PERTAIN 研究顯示，使用帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和芳香化酶抑制劑（AI）進行維持治療，比曲妥珠單抗聯(lián)合 AI維持的PFS更長（18.89與15.80個月，P=0.007）［33］。 2017 年公布的 ALTERNATIVE 研究結(jié)果顯示，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和 AI 組的 PFS 比曲妥珠單抗聯(lián)合 AI 組更長（11 與 5.7 個月，P=0.006 4）。然而上述兩項研究均缺乏 OS 數(shù)據(jù)［34］。

（2） HER2 陰性人群：一項基于 E2100、AVADO 和 RIBBON-1 研究的薈萃分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián) 合化療之后，給予貝伐珠單抗進行維持治療，可提高臨床獲益率，延長 PFS，但 OS 改善不明顯［35］。后有一項Ⅲ期 IMELDA 研究表明，接受貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽一線化療后，與使用貝伐珠單抗單藥維持治療相比，給予貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療能顯著提高患者的 PFS 和 OS［36］。

專家建議：（1） HER2 陽性晚期乳腺癌，如抗 HER2 治療有效，建議持續(xù)使用至疾病進展。（2）對于使用帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療并獲益的患者，建議繼續(xù)使用雙靶藥物維持治療。但考慮到患者耐受情況和經(jīng)濟因素，可考慮使用曲妥珠單抗維持。（3）對于接受抗 HER2 治療后達到 CR 數(shù)年的患者，考慮到患者經(jīng)濟因素，可暫時中斷治療。（4）對于 HER2 陽性且 HR 陽性的患者，經(jīng)過一線化療聯(lián)合抗 HER2 治療后，不推薦單用內(nèi)分泌治療維持，建議以抗 HER2 治療維持，同時也可加用內(nèi)分泌治療進行維持。（5）HER2 陰性乳腺癌目前缺乏特異性治療的藥物。貝伐珠單抗在中國無乳腺癌病種適應(yīng)證，且缺乏長期生存獲益的數(shù)據(jù)，鼓勵貝伐珠單抗聯(lián)合化療在維持治療中的臨床研究探索，臨床若有需要，可酌情考慮使用。

5．內(nèi)分泌治療維持：

對于 ER +/HER2 - 的晚期乳腺癌患者，接受了一線化療達到疾病控制之后，應(yīng)給予化療還是內(nèi)分泌維持治療，缺乏頭對頭的大型臨床研究證實。一項系統(tǒng)性綜述顯示，內(nèi)分泌維持治療目前多為小樣本研究或回顧性分析。與不做維持治療相比，使用內(nèi)分泌維持治療能改善癥狀，延長 PFS，且提高患者生活質(zhì)量［37］。2017 年美國臨床腫瘤協(xié)會報道的一項前瞻性的多中心Ⅱ期單臂研究顯示，一線化療獲益后采用氟維司群的維持治療中位無進展生存達 16.1 個月［38］。此外，有部分Ⅱ期單臂研究顯示了化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療進行維持的可能性［39］，但仍缺乏足夠的證據(jù)支持。

專家建議：對于 HER2 -，HR+ 的晚期乳腺癌患者，一線接受化療獲益后，使用內(nèi)分泌維持治療是一種合理的選擇。如果一線接受化療獲益且對化療耐受尚可，也可以繼續(xù)使用化療維持。內(nèi)分泌維持藥物的選擇，應(yīng)參照一線內(nèi)分泌治療藥物的選擇策略。顧問組成員名單（按

(責任編輯：佳學基因)

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