【佳學(xué)基因檢測(cè)】風(fēng)濕性疾病Behçet's Disease白塞病的基因檢測(cè)
什么是白塞???
白塞病一般指貝赫切特綜合征。貝赫切特綜合征又稱白塞病、貝希特病,簡(jiǎn)寫(xiě)為BD, 是一種炎癥性疾病,是血管炎的一種。可能影響各種大小的動(dòng)脈和靜脈。其特點(diǎn)是臨床表現(xiàn)多樣,包括口腔和生殖器潰瘍,這是血管炎的標(biāo)志性病變,以及血管、胃腸道、關(guān)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。這種疾病男性發(fā)病較多,中東和亞洲發(fā)病率更高。
白塞氏病、貝希特病的基因解碼
白塞病是從基因信息進(jìn)代獲益明顯的一種血管炎。迄今為止基因解碼已經(jīng)對(duì)該疾病進(jìn)行了五次大規(guī)模的基因研究,其中有四次GWASs和一次免疫芯片分析。這些分析發(fā)現(xiàn)了大量一致的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn),包括HLA區(qū)域。與其他血管炎一樣,HLA區(qū)域是白塞氏病的主要易感位點(diǎn),經(jīng)典等位基因HLA-B*51與該疾病之間的相關(guān)性在過(guò)去幾年中已在不同種族群體中得到一致確認(rèn)。此外,對(duì)該區(qū)域的密集基因分型和注釋發(fā)現(xiàn)了更多的獨(dú)立信號(hào)。在這方面,2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)告稱,HLA-B*51和白塞氏病之間的相關(guān)性可以通過(guò)位于HLA-B和MICA基因之間的SNP來(lái)解釋?;蚪獯a還確定了HLA區(qū)域內(nèi)的三個(gè)不同的位點(diǎn),分別位于PSORS1C1(銀屑病易感性1候選1)、上游HLA-F-AS1(HLA-F反義RNA 1)和HLA Cw*16:02。此外,隨后的免疫芯片研究還增加了兩個(gè)基因位點(diǎn),HLA-B*57和HLA-A*03,這說(shuō)明HLA-B*51基因序列對(duì)白塞氏病的發(fā)生具有獨(dú)立的影響。
佳學(xué)基因同同時(shí)解碼了HLA區(qū)域以外的幾個(gè)位點(diǎn),找出了同白塞氏病這種脈管炎的發(fā)生有強(qiáng)烈相關(guān)性的位點(diǎn)。2010年,在日本和土耳其人群中進(jìn)行的第一次關(guān)于白塞氏病的GWASs研究發(fā)表,證明了IL10和IL23R/IL12RB2在白塞氏病的發(fā)生中的所展示的遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息。隨后在對(duì)西班牙白塞式患者進(jìn)行的免疫芯片研究中證實(shí)了與IL23R/IL12RB2基因座與疾病發(fā)生的相關(guān)性。IL10編碼一種細(xì)胞因子,通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子(如IL-6、IL-12和IL-1)的表達(dá)而發(fā)揮作用,但也通過(guò)增強(qiáng)B細(xì)胞存活、增殖和抗體產(chǎn)生促進(jìn)B細(xì)胞反應(yīng)。IL23R/IL12RB2基因座包含兩個(gè)在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的基因。IL23R編碼IL-23受體的一個(gè)亞單位,而IL12RB2編碼IL-12受體鏈。IL-12和IL-23分別參與Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。
此外,一項(xiàng)后續(xù)研究對(duì)來(lái)自土耳其GWA的數(shù)據(jù)進(jìn)行了解碼和注釋,確定了四個(gè)與白塞氏病易感性相關(guān)的新位點(diǎn),它們是CCR1/CCR3(C-C基序趨化因子受體1/3)、STAT4(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4)、KLRC4(殺傷細(xì)胞凝集素樣受體C4),ERAP1(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶1)。所有這些位點(diǎn)在免疫反應(yīng)中都起著相關(guān)作用。CCR1和CCR3基因形成一個(gè)趨化因子受體基因簇,也包括染色體區(qū)域3p21上還的CCR2、CCRL2、CCR5和CCXCR1。這些基因編碼的蛋白質(zhì)對(duì)于將效應(yīng)免疫細(xì)胞招集到炎癥部位至關(guān)重要。STAT4編碼的蛋白質(zhì)是STAT轉(zhuǎn)錄因子家族的成員,介導(dǎo)對(duì)IL-12、IL-23和1型干擾素的反應(yīng),并調(diào)節(jié)Th1和Th17淋巴細(xì)胞的分化。在KLRC4區(qū)域檢測(cè)到的信號(hào)位于包含五個(gè)自然殺傷(NK)細(xì)胞受體基因(KLRK1、KLRC1、KLRC2、KLRC3和KLRC4)的單倍型區(qū)內(nèi),其中一些基因充當(dāng)CD4+和CD8+T細(xì)胞的共刺激因子。最后,ERAP1編碼一種氨基肽酶,該酶對(duì)通過(guò)HLA I類分子呈遞抗原至關(guān)重要。有趣的是,ERAP1基因序列的變化優(yōu)先為HLA-B*51陽(yáng)性個(gè)體帶來(lái)白塞氏病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),因此表明兩種蛋白質(zhì)之間存在相互作用。
2013年,對(duì)韓國(guó)白塞式病患者進(jìn)行的第三次GWAS揭示GIMAP4(鳥(niǎo)苷-5′-三磷酸酶(GTPase)IMAP家族成員4)為新的易感位點(diǎn)。該基因編碼一種屬于GTP結(jié)合超家族和核苷酸結(jié)合蛋白免疫相關(guān)核苷酸(IAN)亞家族的蛋白質(zhì),該蛋白質(zhì)似乎在調(diào)節(jié)T細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用?;蚪獯a進(jìn)行的功能研究表明,該區(qū)域內(nèi)最相關(guān)SNP的次要等位基因與較低的蛋白質(zhì)活性相關(guān),并且白塞病患者的CD4+T細(xì)胞GIMAP4表達(dá)減少。
編碼IL-12 p35亞單位的IL-12a與白塞病之間的全基因組關(guān)聯(lián)也在對(duì)混合隊(duì)列(包括西歐、中東和土耳其BD病例)進(jìn)行的GWAS中得到了明確。在隨后的免疫芯片研究中證實(shí)了這種關(guān)聯(lián),其中JRKL/CNTN5(jerky-like/contactin 5)位點(diǎn)也被確定為白塞氏病的一個(gè)新的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。JRKL編碼的蛋白質(zhì)功能未知,而CNTN5編碼免疫球蛋白超家族的一個(gè)成員,在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中介導(dǎo)細(xì)胞表面相互作用。
白塞病基因解碼推進(jìn)白塞病的有效治療
近年來(lái),由于對(duì)該病致病機(jī)制的了解不斷增加,白塞病的治療已經(jīng)發(fā)生重大的改變?;?qū)W的發(fā)現(xiàn)證明了在白塞氏病中由Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的顯著作用,多種促炎癥分子參與了白塞病的病理形態(tài)。這促進(jìn)了新的生物療法的研究和出現(xiàn),其中大多數(shù)針對(duì)細(xì)胞因子。
在這方面,抑制IL-1和IL-6在小病例系列和臨床試驗(yàn)中顯示了最有趣的結(jié)果。具體而言,三種IL-1阻滯劑在白塞氏病患者中顯示出臨床療效,IL-1受體拮抗劑Anakina,以及直接靶向IL-1分子的卡那單抗和gevokizumab,已證明對(duì)所有白塞病的臨床表現(xiàn)有效,尤其是對(duì)最嚴(yán)重的眼部疾病。與IL-6抑制有關(guān),托昔單抗已被證明在治療伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累的白塞病患者以及控制葡萄膜炎方面非常有效,盡管在治療粘膜皮膚表現(xiàn)方面結(jié)果不盡如意。烏司他單抗和塞庫(kù)單抗在病例系列研究中也顯示了臨床療效。此外,烏司他單抗的臨床效用目前正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)(NCT02648581)。
雖然有更明確的證據(jù)表明T細(xì)胞參與白塞氏病,但一些研究表明B淋巴細(xì)胞可能具有致病作用。事實(shí)上,使用利妥昔單抗去除B細(xì)胞也已成為白塞氏患者的一種有希望的治療方法。
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