【佳學(xué)基因檢測(cè)】ANCA相關(guān)脈管炎的基因檢測(cè)
什么是ANCA相關(guān)脈管炎?
ANCA相關(guān)脈管炎來(lái)自基因信息研究文獻(xiàn)中的ANCA-associated vasculitis,翻譯為抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)血管炎,簡(jiǎn)稱為AAV,是一組以小血管壞死性炎癥為特征的疾病,包括小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈。ANCA相關(guān)脈管炎包括三種不同的疾病:肉芽腫伴多血管炎(GPA)、顯微多血管炎(MPA),嗜酸性肉芽腫伴多血管炎(EGPA)。AAV經(jīng)常影響呼吸道和腎臟的小血管,其特征是存在針對(duì)兩種位于單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)的抗體,即蛋白酶3(PR3)和髓過(guò)氧化物酶(MPO)的抗體。
ANCA相關(guān)脈管炎的基因解碼及基因檢測(cè)指導(dǎo)下的正確治療
候選基因關(guān)聯(lián)研究和過(guò)去幾年發(fā)表的GWASs都已確定了與這些血管炎種類相關(guān)的幾個(gè)位點(diǎn)。具體而言,迄今為止已經(jīng)對(duì)AAV進(jìn)行了三次GWASs,一次在患有GPA和MPA的歐洲患者中進(jìn)行,兩次在北美的歐洲后裔患者中進(jìn)行(一次包括患有GPA的患者,另一次包括患有GPA和MPA的患者)。有趣的是,這些研究表明AAV的遺傳背景取決于自身抗體特異性,而不是臨床定義的疾病。在這方面,不同的HLA基因與不同的ANCA亞群相關(guān);雖然DPB1和DPA1基因內(nèi)的多態(tài)性似乎與PR3 ANCA陽(yáng)性患者相關(guān),但DQB1在MPO-ANCA亞組中顯示出特異性效應(yīng)。
此外,四個(gè)非HLA基因位點(diǎn)SERPINA1(serpin家族A成員1)、PRTN3(蛋白酶3)、PTPN22和SEMA6A(semaphorin 6A)在全基因組顯著性水平上與AAV相關(guān),前兩個(gè)顯示出與PR3-ANCA陽(yáng)性患者亞組的特異性關(guān)聯(lián)。
SERPINA1編碼α1-抗胰蛋白酶(α1AT),一種絲氨酸蛋白酶的抑制劑,包括蛋白酶3。該基因與AAV之間的相關(guān)性最初通過(guò)候選基因研究揭示,其中已知的導(dǎo)致α1-AT產(chǎn)生缺陷的功能性基因突變序列似乎與GPA相關(guān),隨后由GWAS確認(rèn)。有人提出,由于PR3是α1AT的靶點(diǎn),該抑制劑的產(chǎn)量減少可能導(dǎo)致循環(huán)PR3水平升高,從而導(dǎo)致抗PR3 ANCA的合成。
關(guān)于PRTN3,在候選基因關(guān)聯(lián)研究中描述了該基因在AAV中的作用,其中影響假定轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的基因突變序列與GPA相關(guān)。隨后,在AAV中進(jìn)行的兩次GWASs證實(shí)了這種相關(guān)性。有趣的是,最近的GWAS報(bào)告說(shuō),該基因(rs621***93)的突出SNP與原始研究中描述的幾乎有效連鎖不平衡(LD),作為一個(gè)表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(eQTL),導(dǎo)致中性粒細(xì)胞中PRTN3的表達(dá)增加。
由SEMA6A編碼的蛋白質(zhì)通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF信號(hào)傳導(dǎo)被認(rèn)為是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。然而,應(yīng)該考慮的是,盡管該基因座內(nèi)的多態(tài)性顯示出在全基因組水平上顯示出相關(guān)性,但在歐洲AAV患者(包括GPA、MPA、,和EGPA案例)(86)或同一組隨后進(jìn)行的GWA沒(méi)有得到驗(yàn)證。因此,需要進(jìn)一步的基因關(guān)聯(lián)研究來(lái)證實(shí)SEMA6A在AAV中的作用。
最后,通過(guò)候選基因和全基因組研究,PTPN22始終與GPA和MPA相關(guān)聯(lián)。PTPN22基因座內(nèi)的最高信號(hào)位于R620W功能突變序列,與GCA相關(guān)的同一個(gè)變異體,因此表明這種多態(tài)性在兩種血管炎中都具有多效性。
另一方面,CTLA4基因編碼一種通過(guò)阻斷T細(xì)胞上的CD28與抗原呈遞細(xì)胞上的CD80或CD86之間的相互作用將抑制信號(hào)傳遞給T細(xì)胞的蛋白質(zhì),通過(guò)對(duì)不同人群(87-92)的候選基因分析,這些基因的多態(tài)性與AAV有關(guān),并且在GWASs中顯示出相關(guān)性,從而支持該基因座代表AAV的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)。
關(guān)于EGPA,到目前為止還沒(méi)有在該疾病中發(fā)表GWAS關(guān)聯(lián)結(jié)果,迄今為止報(bào)道的少數(shù)關(guān)聯(lián)已通過(guò)候選基因策略確定。在這方面,一項(xiàng)早期候選基因研究報(bào)告了EGPA與HLA-DRB4基因之間的相關(guān)性,這突出了不同AAV亞群存在不同的HLA關(guān)聯(lián)。此外,包括FCGR3B和IL10在內(nèi)的幾個(gè)非HLA基因的多態(tài)性也與該血管炎相關(guān)。另一方面,有人提出eotaxin-3在EGPA發(fā)病機(jī)制中的作用。有趣的是,在活動(dòng)期患者中發(fā)現(xiàn)該分子的血清水平升高,并與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、總免疫球蛋白E(IgE)水平和急性期參數(shù)相關(guān)。然而,一項(xiàng)遺傳學(xué)研究未能確定編碼該分子的基因CCL26和EGPA之間的關(guān)聯(lián),可能是由于缺乏統(tǒng)計(jì)能力。因此,該基因作為EGPA易感因子的作用仍有待闡明。
雖然我們還遠(yuǎn)未有效了解AAV的致病機(jī)制,但基因研究有助于對(duì)其進(jìn)行解釋。對(duì)這些致病途徑的深入研究為生物治療開(kāi)辟了新的策略。在這方面,ANCA介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化在這些疾病中發(fā)揮的核心作用導(dǎo)致了對(duì)AAV使用B細(xì)胞清除藥物進(jìn)行治療。利妥昔單抗已被證明對(duì)誘導(dǎo)緩解和維持治療都非常有效,代表了過(guò)去十年在治療這些血管炎方面的重大突破之一。此外,正在評(píng)估其他B細(xì)胞靶向藥物的治療潛力,如belimumab(NCT01663623)。Belimumab是一種針對(duì)BAFF的人源化單克隆抗體,BAFF是一種有效的B細(xì)胞激活劑,是AAV治療的一個(gè)有趣靶點(diǎn),因?yàn)閾?jù)報(bào)道它可以增加GPA患者PR3-ANCA的產(chǎn)生。
另一方面,B細(xì)胞需要T細(xì)胞幫助分化為產(chǎn)生抗原特異性Ig的漿細(xì)胞。因此,使用abatacept(CTLA4-Ig)阻斷T細(xì)胞有效激活所需的共刺激信號(hào)也是一種有趣的治療選擇,在開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中顯示了臨床療效。
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