【佳學基因檢測】致命性家族性失眠癥基因檢測Fatal Familial Insomnia

致命的家族性失眠癥基因檢測導讀：

致命的家族性失眠癥是一種非常罕見且總是致命的常染色體顯性神經(jīng)退行性朊病毒疾病，由朊病毒蛋白 (PRNP) 基因突變引起。該疾病的特征包括侵襲性進行性失眠、隨后的自主神經(jīng)障礙，包括心動過速、多汗癥和高血壓，認知障礙包括短期記憶和注意力缺陷、平衡問題和內分泌功能障礙。該病目前無法治好，平均病程為 18 個月，最終導致死亡。佳學基因檢測通過基因解碼描述了致命的家族性失眠癥的病理生理學、表現(xiàn)和管理，并強調了跨專業(yè)團隊在照顧受影響的患者和家屬方面的作用。

致命性家族性失眠癥基因檢測科普內容：

• 描述致命的家族性失眠癥的病理生理學。

• 回顧致命的家族性失眠癥的表現(xiàn)。

• 總結致命的家族性失眠癥的治療方案。

• 解釋加強護理協(xié)調和溝通的跨專業(yè)團隊策略，以加強對致命性家族失眠癥的管理并改善結果。

致命性家族性失眠癥基因檢測介紹

致命的家族性失眠癥 (致命性家族性失眠癥（FFI)) 是一種非常罕見且總是致命的遺傳性神經(jīng)退行性朊病毒疾病。這種疾病的遺傳方式是常染色體顯性遺傳，涉及朊病毒蛋白 (PRNP) 基因的突變。嚴重進行性失眠，隨后伴有自主神經(jīng)（心動過速、多汗癥、高血壓）、認知（短期記憶和注意力缺陷）、運動系統(tǒng)（平衡問題）和內分泌功能障礙是該疾病的標志。該病目前無法治好，平均病程為 18 個月，最終導致死亡。這種疾病的最早描述可以追溯到 1765 年，當時有報道稱一名意大利男子出現(xiàn) 致命性家族性失眠癥（FFI) 的癥狀。該病于 1986 年被 Lugaresi E. 等人正式鑒定并臨床描述，隨后進行了后續(xù)研究， 

致命性家族性失眠癥基因檢測病因學

致命性家族性失眠癥（FFI) 的原因已被確定為 PRNP 基因密碼子 178 處的常染色體顯性突變，該基因位于染色體 20 的短 (p) 臂上 p13 位，負責制造朊病毒蛋白 PrPC。

致病突變包括從正常天冬氨酸 (Asp) 到天冬酰胺 (Asn) 的取代。與在家族性克雅氏病 (fCJD) 中相同位置的纈氨酸相比，致命性家族性失眠癥（FFI) 在密碼子 129 處存在蛋氨酸是不同的。此外，這種疾病的侵襲性形式與致病突變基因密碼子 129 處的非突變等位基因 (Met) 的構型有關。與具有纈氨酸 (Met-Val) 相比，更具攻擊性的變體在非突變等位基因上具有蛋氨酸 (Met-Met)。

有證據(jù)表明，疾病的發(fā)作取決于 PrP 轉化為有缺陷的朊病毒蛋白的臨界量。  

致命性家族性失眠癥基因檢測的大數(shù)據(jù)分析

遺傳性朊病毒病非常罕見。每年，每百萬人中有 1 至 1.5 例遺傳和非遺傳朊病毒疾病新病例。 朊病毒病的遺傳形式約占朊病毒病病例總數(shù)的 10%。致命性家族性失眠癥（FFI) 異常罕見，在全球約 50 個家庭中發(fā)現(xiàn)了致病突變。 致死性家族性失眠癥 (致命性家族性失眠癥（FFI)) 患者最常見于 20 至 61 歲之間，平均為 50 歲，對男性和女性的影響相同。

致命性家族性失眠癥基因檢測病理生理學

致命的家族性失眠癥 (致命性家族性失眠癥（FFI)) 在神經(jīng)病理學上仍然不明確，但表現(xiàn)為丘腦、下橄欖核、小腦和大腦皮層不同程度的海綿狀變化的局灶性神經(jīng)元丟失。

致命性家族性失眠癥（FFI) 被描述為主要影響丘腦，具有前腹側和中背側丘腦核的傾向。大腦的其他部分，包括延髓的下橄欖和大腦皮層，也被證明參與其中。

與枕葉相比，頂葉、顳葉和額葉的受累程度更高。此外，幾乎所有病例都顯示內嗅皮層受累，并且海綿和星形膠質細胞增生的程度與疾病的持續(xù)時間呈正相關。朊病毒蛋白的沉積模式在疾病早期有利于腦干和丘腦，但據(jù)了解，丘腦更容易受到隨后的退行性變化的影響。這種參與模式的原因知之甚少，但可以解釋疾病中出現(xiàn)的各種癥狀。  

致命性家族性失眠癥的發(fā)病歷程及身體變化

致命的家族性失眠癥 (致命性家族性失眠癥（FFI)) 患者最常見于 20 至 61 歲之間，平均為 50 歲。該病最終導致死亡，病程可從7到36個月不等，平均18個月。與雜合 Met-Val 相比，具有純合 Met-Met 變體的患者表現(xiàn)出更短的平均存活時間。 

由于 致命性家族性失眠癥（FFI) 在很大程度上是一種臨床診斷，因此詳細的病史和神經(jīng)系統(tǒng)檢查至關重要。在采訪和檢查可能患有 致命性家族性失眠癥（FFI) 的患者時，需要考慮以下幾點：

• 患者最初會出現(xiàn)失眠（總睡眠時間減少），隨著疾病的進展，嚴重程度會增加。然而，在有限的睡眠時間內，生動的夢境很常見。白天嗜睡并不少見。應制定病史以排除失眠的不同原因。

• 患者可能出現(xiàn)不同程度的自主神經(jīng)功能障礙，如高血壓、呼吸急促、流淚和/或出汗增多、便秘、性功能障礙和/或體溫變化。 

• 腦干的常見受累需要對顱神經(jīng)進行詳細檢查?；颊呖赡艹霈F(xiàn)復視（早期疾?。嬕粽系K（晚期疾?。⑼萄世щy和/或凝視異常。 

• 皮層受累可表現(xiàn)為思維處理減慢、注意力障礙和短期記憶喪失。隨著疾病的進展，最終會出現(xiàn)類似譫妄的狀態(tài)。即使在疾病的晚期階段，行為和智力能力往往也基本保持不變。

• 步態(tài)檢查可以發(fā)現(xiàn)共濟失調，隨著疾病的進展而惡化。

• 大多數(shù)患者可見體重減輕。

• 情緒變化很常見，因為隨著失眠的惡化，患者可能會變得抑郁和/或冷漠。

• 可能會看到肌肉張力的變化以及虛弱和異常運動，這些變化往往會隨著疾病的持續(xù)時間而惡化。

• 由于疾病的遺傳性，詳細的家族史很重要。

已經(jīng)提出了在分析出現(xiàn)癥狀的頻率之后的診斷標準。

• 強制性器質性睡眠障礙：如果臨床上尚不明顯，則必須進行多導睡眠圖 (PSG)。

至少有 以下兩種“類 CJD”癥狀/體征：

1. 精神癥狀，包括幻視、性格改變、抑郁、焦慮、攻擊性、去抑制、無精打采

2. 共濟失調

3. 視覺的

4. 肌陣攣

5. 認知缺陷

至少有 以下“相對疾病特異性”癥狀/體征之一：

1. 在過去六個月內體重減輕超過 10 公斤

2. 植物性癥狀包括多汗、心動過速、便秘、體溫過高

致命性家族性失眠癥基因檢測地臨床評估

實驗室

• 初始檢查應包括全血細胞計數(shù) (CBC)、紅細胞沉降率 (ESR)、血清化學、肝功能測試 (LFT)、氨水平和疑似細菌感染的血培養(yǎng)。

• 調查認知衰退的可逆原因應包括甲狀腺功能測試 (TFT)、維生素 B-12 和葉酸水平，以及神經(jīng)梅毒測試和人類免疫缺陷病毒 (HIV) 測試。

多導睡眠圖 (PSG)

• PSG 可以顯示總睡眠時間的減少和睡眠階段之間的功能失調過渡。 

腦電圖 (EEG)

• 周期性尖波復合波 (PSWC) 可提示朊病毒病，但僅見于一小部分患有遺傳形式朊病毒病的患者。具有明顯海綿狀變性和 CJD 樣臨床表現(xiàn)的致病性變異更有可能出現(xiàn)腦電圖異常。

• 盡管非特異性，但 致命性家族性失眠癥（FFI) 患者表現(xiàn)出全身性減慢，沒有周期性的尖波復合波。

腦脊液 (CSF) 研究

• 對 14-3-3 蛋白等生物標志物的 CSF 研究是非特異性的，可在多種疾病中看到，導致神經(jīng)元死亡。 

成像

• 計算機斷層掃描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 在診斷 致命性家族性失眠癥（FFI) 方面的價值有限，但可能有助于排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

• 由于膠質增生，在彌散 MRI 上可能存在減少的丘腦彌散。隨著疾病的進展，萎縮性變化可能會變得明顯。

• 氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描 (FDG-PET) 成像可以揭示丘腦和扣帶回區(qū)域的低代謝，并傾向于保留枕葉。

分子遺傳學檢測

• 疑似患者應進行基因檢測，對PRNP的致病變異進行靶向分析或全基因測序。

腦活檢

• 腦活檢雖然不能診斷 致命性家族性失眠癥（FFI)，但可以考慮排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

致命性家族性失眠癥基因檢測與治療/看護

治療主要集中在癥狀緩解和姑息治療上，因為 致命性家族性失眠癥（FFI) 無法治好。文獻中提到的不同治療方式如下。  

• 停用可能會加劇意識模糊、記憶力和/或失眠的藥物很重要。

• 致命性家族性失眠癥（FFI) 患者對鎮(zhèn)靜劑的反應不足。Tinuper P 等人。描述了巴比妥類藥物或苯二氮卓類藥物對 致命性家族性失眠癥（FFI) 患者腦電圖缺乏影響。

• 吞咽問題可能需要放置飼管。

• Reder AT 等人。研究了 γ-羥基丁酸鹽 (GHB)，發(fā)現(xiàn)其給藥可誘導 致命性家族性失眠癥（FFI) 患者的慢波睡眠 (SWS)。

• 已經(jīng)研究了使用多硫酸戊烷、奎納克林、兩性霉素 B 等化合物的幾種治療方案，但結果尚無定論。

• 一項為期 10 年的使用強力霉素作為治療選擇的意大利研究正在進行中。

• 心理社會治療對患者和家庭都很重要。臨終關懷也可能是有益的。

致命性家族性失眠癥基因檢測與鑒別診斷

在評估 致命性家族性失眠癥（FFI) 患者時，重要的是要考慮由于癥狀重疊而導致的其他朊病毒疾病。 

• 散發(fā)性克雅氏病 (sCJD) 和家族性克雅氏病 (fCJD) 在臨床和病理學上相似，sCJD 更具侵襲性（6 個月或更短），發(fā)病較晚。兩者都主要表現(xiàn)為記憶問題，伴隨著混亂，然后是肌陣攣和共濟失調。與 致命性家族性失眠癥（FFI) 相比，海綿狀變性和星形膠質細胞增生更為廣泛和廣泛。 

• Gerstmann-Straussler-Scheinker 綜合征 (GSS) 主要表現(xiàn)為小腦功能障礙，睡眠問題僅限于或沒有問題。認知功能障礙最多是最小的，并且可以在疾病的后期看到。 

• 可變蛋白酶敏感性朊病毒病可出現(xiàn)不同程度的失語和行為癥狀，最好通過組織病理學檢查診斷。

• 鋰毒性

• 家族性肌陣攣性癡呆

• 彌漫性路易體病

• 慢性腦膜炎

• 癡呆癥是一種副腫瘤綜合征

• 運動神經(jīng)元病中的癡呆

• 非皰疹病毒性腦炎

• 橋本腦病（或與自身免疫性甲狀腺炎相關的類固醇反應性腦病 [SREAT]）

• 邊緣腦炎（和其他副腫瘤綜合征）

此外，排除其他可能可逆的癡呆原因是必要的。其中一些包括但不限于皰疹性腦炎、副腫瘤綜合征（包括邊緣腦炎）、橋本腦炎、鋰中毒、慢性腦膜炎、HIV 腦病和腦積水。 

在評估期間應考慮神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病、皮克病、皮質基底節(jié)變性、多系統(tǒng)萎縮、額顳葉癡呆和家族性肌陣攣性癡呆，無論其進展緩慢。

致命性家族性失眠癥基因檢測分期

致命性家族性失眠癥（FFI) 被描述為有四個階段：

• 第一階段：該疾病的第一階段是亞急性發(fā)作的失眠癥，在幾個月內惡化，并引起恐懼癥、偏執(zhí)狂和驚恐發(fā)作等精神癥狀。在此期間，患者可能會報告清醒夢。

• 第 2 階段：在接下來的 5 個月內，精神癥狀隨著失眠的加劇而惡化，患者出現(xiàn)幻覺?？梢娊桓猩窠?jīng)過度活躍形式的自主神經(jīng)功能障礙。

• 第三階段：這個大約三個月的短暫階段通常以有效失眠和睡眠-覺醒周期有效中斷為主。

• 第 4 階段：疾病的最后階段可持續(xù)六個月或更長時間，其特征是認知能力迅速下降和癡呆?；颊邿o法自主移動或說話，隨后昏迷并最終死亡。

致命性家族性失眠癥基因檢測與治療效果

病程可持續(xù) 7 至 36 個月，平均持續(xù)時間為 18 個月，最終導致死亡。與雜合子 (Met-Val) 患者相比，具有純合子 (Met-Met) 突變的患者的平均存活時間更短。 

致命性家族性失眠癥基因檢測與并發(fā)癥

致命性家族性失眠癥（FFI) 是普遍致命的。如上所述，可能存在各種自主神經(jīng)、認知、運動和內分泌并發(fā)癥。

如何預防致命性家族性失眠癥？

患者和家屬應有效了解 致命性家族性失眠癥（FFI) 的致命過程。他們還應該意識到目前的治療選擇有限，但研究正在進行中。還應向家庭成員提供遺傳咨詢。

致命性家族性失眠癥基因檢測如何幫助提高診療效果？

致命的家族性失眠癥最好由跨專業(yè)團隊管理，包括睡眠專家、神經(jīng)學家、精神病學家和心理學家、社會工作者、姑息治療護士和臨終關懷。這種疾病無法治好，首先要讓患者感到舒適并提高生活質量。臨終關懷應盡早參與護理。對家庭成員進行社會心理咨詢也是必要的。

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