【佳學(xué)基因檢測(cè)】惡性雀斑樣痣性黑素瘤的基因檢測(cè)及與其他疾病的鑒別診斷

惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)的作用

惡性雀斑樣痣 (LM) 是一種生長(zhǎng)緩慢的黑色素瘤亞型，通常發(fā)生在老年人長(zhǎng)期曬傷的皮膚上，尤其是頭部和頸部。由于其與良性病變的臨床和組織病理學(xué)相似，它經(jīng)常被誤診數(shù)年甚至數(shù)十年，這可能導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加。該佳學(xué)基因檢測(cè)總結(jié)了惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)的主要發(fā)現(xiàn)并討論了該疾病的獨(dú)特診斷和治療挑戰(zhàn)。佳學(xué)基因檢測(cè)分析了 61 名患者的組織樣本（36 名女性和 25 名男性；中位年齡，73.9 歲；年齡范圍為 43.5 至 94.5 歲）。共有 59 名患者患有惡性雀斑樣痣 (LM)，2 名患者患有侵襲性腫瘤細(xì)胞（即 LMM）。惡性雀斑樣痣 (LM)相鄰（正常）皮膚可從 39 個(gè)樣本中獲得，提取 DNA 并檢測(cè)是否存在 BRAF 突變。使用 AS PCR進(jìn)行基因檢測(cè)，BRAF V600K 突變僅在 10/61 (16%) 樣本的腫瘤區(qū)域 DNA 中發(fā)現(xiàn)，而 BRAF V600E 突變?cè)?3/61 (5%) 腫瘤區(qū)域的 DNA 樣本中發(fā)現(xiàn)，并且在來自腫瘤鄰近皮膚的 2/39 (5%) DNA 樣本中。這兩個(gè)樣本顯示腫瘤區(qū)域沒有 BRAF V600 突變。因此，與來自周圍區(qū)域的 DNA 相比，來自腫瘤區(qū)域的 DNA 中 BRAF V600K 突變的發(fā)生率顯著更高（ P = 0.006）。

惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)科普的目標(biāo)：

描述 lentigo maligna 和 lentigo maligna 黑色素瘤的明確定義。
查看 LM/LMM 的臨床表現(xiàn)，以及有助于診斷的工具，包括皮膚鏡檢查和反射共聚焦顯微鏡檢查。
概述各種治療方案，包括廣泛的局部切除和莫氏顯微手術(shù)。
解釋跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)如何為惡性雀斑病患者提供最佳護(hù)理。

惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)介紹

惡性雀斑樣痣 (LM) 是黑色素瘤的一種亞型，通常表現(xiàn)為老年人長(zhǎng)期曬傷皮膚，特別是頭部和頸部的不規(guī)則棕色斑塊。哈欽森于 1890 年新穎描述它，并被稱為“哈欽森的黑色素雀斑”。在 20 世紀(jì)初的大部分時(shí)間里，由于生長(zhǎng)緩慢，惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM) 被認(rèn)為是良性的、傳染性的或癌前病變的，其名稱包括“交界痣”、“傳染性老年雀斑”和“局限癌前黑變病。” 直到 1970-80 年代后期，在 Silvers、Ackerman 及其同事的研究的引領(lǐng)下，惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)才被廣泛認(rèn)為是惡性的。今天，惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)被定義為長(zhǎng)期曬傷皮膚上的原位黑色素瘤 (MIS)。因此，根據(jù)定義，惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)僅限于表皮。如果病變成為侵襲性，則稱為惡性雀斑樣黑色素瘤 (LMM)。在此，我們回顧了 LM/LMM 的關(guān)鍵方面，并討論了這種疾病獨(dú)特的診斷和治療挑戰(zhàn)。

惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)是如何發(fā)生的？

發(fā)展 LM/LMM 的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是紫外線輻射 (UVR)，特別是累積壽命 UVR 暴露。幾項(xiàng)研究表明，LM/LMM 與慢性 UVR 暴露密切相關(guān)，而結(jié)節(jié)性黑色素瘤 (NM) 和淺表擴(kuò)散黑色素瘤 (SSM) 與強(qiáng)烈的間歇性黑色素瘤相關(guān)紫外線照射。澳大利亞的一項(xiàng)研究表明，惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)的風(fēng)險(xiǎn)隨著在澳大利亞生活的年數(shù)、日照時(shí)間、光化損傷量的增加而增加和非黑色素瘤皮膚癌的既往史。 LM/LMM 也最有可能發(fā)生在面部，這是一個(gè)慢性曬傷的部位，而 SSM 和 NM 更可能發(fā)生在男性的軀干和女性的腿部，這些部位更容易受到保護(hù)。最后，與 SSM 和 NM 相比，惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)往往發(fā)生在老年患者身上，這可能是由于老年人終生日曬增加。

除了 UVR，X 射線照射、雌激素/黃體酮和非有效性染發(fā)劑也被認(rèn)為是危險(xiǎn)因素。惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)也更可能發(fā)生在易對(duì)陽光敏感的遺傳疾病中，包括眼皮膚白化病、色素性干皮病、Werner 綜合征和遲發(fā)性皮膚卟啉癥。沒有證明與吸煙或飲酒有關(guān)。

惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析

LM/LMM 是黑色素瘤的第三大常見亞型（僅次于 SSM 和 NM），占所有黑色素瘤的 4% 至 15% 和頭頸部黑色素瘤的 10% 至 26%。平均診斷年齡為 66-72 歲，而其他黑色素瘤亞型為 45 至 57 歲。女性比男性更容易受到影響（比率為 1.7 比 1），并且在診斷時(shí)年齡稍大。

在過去的幾十年里，LM/LMM 的發(fā)病率一直在上升，明尼蘇達(dá)州奧姆斯特德縣的數(shù)據(jù)顯示，從 1970 年至 1989 年的 2.2 例/100,000 人年增加到 2004 年至 2007 年的 13.7 例/100,000 人年。在荷蘭也觀察到類似的發(fā)病率上升。來自加利福尼亞的數(shù)據(jù)顯示，在 1990 年至 2000 年期間，45 至 64 歲的年輕人的發(fā)病率特別迅速增加了 52%。目前尚不清楚這些數(shù)據(jù)是否代表發(fā)病率的真正增加或診斷的改善。與侵襲性黑色素瘤相比，MIS 的發(fā)病率上升更快，這表明檢測(cè)偏差至少起到了一定的作用。

惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)分子病理生理學(xué)

黑色素瘤是所有惡性腫瘤中突變負(fù)荷最高的一種，由于長(zhǎng)期暴露于 UVR，LM/LMM 具有特別高的突變率。 UVR 引起氧化損傷并產(chǎn)生特征性 C>T 和 CC>TT 突變，進(jìn)而改變參與 MAPK 和 PI3K 途徑的基因，包括 BRAF、NRAS 和 KIT。CCND1、CDKN2A 和/或 p53 的繼發(fā)性突變會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。與其他黑色素瘤亞型相比，LM/LMM 更可能在 KIT 中發(fā)生突變，其中 BRAF 突變更為常見。 CCND1、MITF、NRAS 和 p53 的突變也具有致病作用。

惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)的組織病理學(xué)

惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)的特征是沿真皮-表皮交界處 (DEJ) 增殖的非典型黑色素細(xì)胞。早期惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)可能難以與慢性日光損傷的良性變化區(qū)分開來，這也會(huì)誘發(fā)黑素細(xì)胞增生。出于這個(gè)原因，有時(shí)建議對(duì)非損傷但曬傷的皮膚進(jìn)行對(duì)照活檢。黑素細(xì)胞通常單獨(dú)排列，盡管可以看到巢和多核細(xì)胞?？赡馨l(fā)生Pagetoid擴(kuò)散，但比淺表擴(kuò)散黑色素瘤少。附件周擴(kuò)展常見于濾泡外根鞘和外分泌管的受累。腫瘤細(xì)胞常有明顯的胞質(zhì)回縮偽影，細(xì)胞核常增大、深染、成角。通常存在慢性日曬損傷的背景變化，包括日光彈性增生、表皮萎縮和網(wǎng)狀脊消失。色素沉著多變但可能很豐富，真皮乳頭可能含有噬黑素細(xì)胞。

淋巴細(xì)胞通常見于真皮淺層，盡管明顯的淋巴細(xì)胞炎癥可能是腫瘤侵襲的征兆，因此應(yīng)及時(shí)進(jìn)行更仔細(xì)的檢查。隨著惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)變得更具侵入性（即，進(jìn)展為 LMM），交界巢變得更大和更多紡錘形。侵襲通常是淺表的，由乳頭狀真皮中孤立的或小的梭形細(xì)胞聚集體組成?？赡馨l(fā)生結(jié)締組織增生和神經(jīng)周圍侵犯，并且結(jié)締組織增生成分可能被誤認(rèn)為是疤痕。極少數(shù)情況下，可能會(huì)出現(xiàn)席紋狀生長(zhǎng)模式，這可能會(huì)被誤認(rèn)為是隆突性皮膚纖維肉瘤 (DFSP)。 MART-1/Melan-A、HMB-45、酪氨酸酶、MITF、Sox10 和 S100 的免疫組織化學(xué)可能有助于診斷。

惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)的發(fā)病歷程及身體變化

惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)通常表現(xiàn)為老年人長(zhǎng)期曬傷皮膚上的不規(guī)則棕色斑塊或斑塊。病變?yōu)闇\棕色至黑色，可能顯示顏色雜色，可能出現(xiàn)不對(duì)稱，并且往往具有不明確的邊界。隨著病變擴(kuò)大，它們可能會(huì)出現(xiàn)不連續(xù)、不連續(xù)的跳躍區(qū)域。病變通常無癥狀，但晚期腫瘤可能會(huì)產(chǎn)生疼痛、灼熱、瘙癢或出血。大多數(shù)病例（86%）發(fā)生在頭部/頸部，好發(fā)于臉頰。面部外病例往往發(fā)生在女性的四肢和男性的背部。

由于其原位性質(zhì)，惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)通常是光滑的且不可觸及。如果病變變?yōu)榻?rùn)性 (LMM)，則可能會(huì)感覺到丘疹或真皮成分。惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)表現(xiàn)出緩慢的放射狀生長(zhǎng)，可能在數(shù)年甚至數(shù)十年內(nèi)被誤診為日光性雀斑樣痣或其他良性病變（見鑒別診斷部分）。根據(jù)一項(xiàng)回顧性流行病學(xué)研究，估計(jì)從惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)進(jìn)展到 LMM 的總終生風(fēng)險(xiǎn)為 5%。然而，真正的終生風(fēng)險(xiǎn)可能更大，因?yàn)樵诨顧z中最初被診斷為惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)的病例中有 10% 到 20% 在切除后被升級(jí)為 LMM。升級(jí)到 LMM 的時(shí)間范圍差異很大，從不到 10 年到超過 50 年。

惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)及臨床檢查

肉眼檢查的臨床發(fā)現(xiàn)已在上文詳述（見歷史和體格部分）。由于與良性病變（如日光性痣、色素性光化性角化病等）的重疊特征，臨床診斷可能具有挑戰(zhàn)性。出于這個(gè)原因，已經(jīng)開發(fā)了光學(xué)成像工具，例如皮膚鏡檢查和更新的反射共聚焦顯微鏡 (RCM)，以幫助診斷。

LM/LMM 的皮膚鏡檢查結(jié)果揭示了基于毛囊口浸潤(rùn)程度的特征逐步進(jìn)展。早期病變表現(xiàn)為濾泡口周圍的色素沉著，稱為環(huán)狀顆粒結(jié)構(gòu)或藍(lán)灰色點(diǎn)。隨著病變的增長(zhǎng)，這些點(diǎn)會(huì)合并在附件開口周圍和之間形成短的多邊形線。腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致多邊形線合并和變暗成稱為菱形結(jié)構(gòu)的多面體形狀。最終，腫瘤消除了整個(gè)濾泡開口并變成均勻的深棕色至黑色斑點(diǎn)。

針對(duì) LM/LMM 的 RCM 結(jié)果分為主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)。兩個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)包括無邊乳頭和 > 20 µm 的圓形 pagetoid 細(xì)胞。三個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)包括 DEJ 處的非典型細(xì)胞、非典型細(xì)胞的濾泡定位和真皮乳頭內(nèi)的有核細(xì)胞。盡管皮膚鏡檢查和 RCM 是重要的診斷工具，但用于組織病理學(xué)檢查的皮膚活檢仍然是金標(biāo)準(zhǔn)（參見組織病理學(xué)部分）?；顧z技術(shù)可以包括邊緣狹窄的切除活檢、病變最不典型或最厚部分的切開活檢，或整個(gè)病變的廣泛碟形化，確保獲得足夠的深度。最后，伍德燈、皮膚鏡檢查和 RCM 可能有助于在切除前劃定手術(shù)邊緣。

惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)治療/看護(hù)

手術(shù)切除是先進(jìn)治療方法。大量研究表明，MIS 的傳統(tǒng) 0.5 cm 手術(shù)切緣不足以用于 LM，大約一半的腫瘤需要更大的切緣才能清除，反復(fù)率在 8% 至 20% 之間。國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 在 2014 年更新了其指南，建議 MIS 的邊緣為 0.5 至 1.0 厘米，一些單中心研究要求更大的邊緣高達(dá) 1.0 厘米或更多。 Zitelli 和 Brodland 最近的一項(xiàng)研究表明，他們用莫氏顯微手術(shù) (MMS) 治療了 1500 多例 LM，表明需要 1.2 厘米的邊緣才能達(dá)到97%的清盤率。在手術(shù)方式中，廣泛局部切除 (WLE) 仍然是基于專家小組的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。然而，越來越多的文獻(xiàn)表明 MMS 可能更勝一籌。幾家同時(shí)為惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)執(zhí)行 MMS 和 WLE 的機(jī)構(gòu)證明，使用 MMS 的反復(fù)率為 1.8% 至 1.9%，使用 WLE 的反復(fù)率為 5.8% 至 5.9%。在經(jīng)驗(yàn)豐富的從業(yè)者手中并使用免疫組織化學(xué)，MMS 的反復(fù)率可低至 0.3 至 0.5%。

對(duì)于希望避免手術(shù)或不適合手術(shù)的患者，局部使用 5% 咪喹莫特乳膏可能是一種可行的替代方案，盡管療效數(shù)據(jù)參差不齊。咪喹莫特的臨床和組織學(xué)清除率分別在 46% 至 78% 和 37% 至 76% 之間。放射治療也可能是一種可接受的非手術(shù)選擇。放射的方法和類型各不相同，但最常見的是分次表面放射治療，或發(fā)出格倫茨射線。據(jù)報(bào)道，反復(fù)率在 5% 到 14% 之間。最后，據(jù)報(bào)道，許多其他非手術(shù)方式取得了不同程度的成功，包括激光消融、冷凍療法、壬二酸、5-氟尿嘧啶乳膏和化學(xué)換膚，但數(shù)據(jù)太少且不一致，無法得出任何高效的結(jié)論。

如何通過基因檢測(cè)區(qū)分惡性雀斑樣痣及其他具有部分相似癥狀的疾??？

臨床和皮膚鏡鑒別診斷包括日光性雀斑樣痣、早期/黃斑脂溢性角化病、扁平苔蘚樣角化病 (LPLK) 和色素性光化性角化病。組織病理學(xué)模擬物包括曬傷皮膚的良性黑色素細(xì)胞增生，侵襲性病變包括促纖維增生性黑色素瘤和罕見的 DFSP。

惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)對(duì)疾病的分期

LM/LMM 的分期與所有黑色素瘤的分期相同，使用基于最新的美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì) (AJCC) 癌癥分期手冊(cè)第 8 版的 TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)。我們鼓勵(lì)讀者參考該資源進(jìn)行深入討論。各階段簡(jiǎn)述如下：

I 期——低風(fēng)險(xiǎn)原發(fā)性黑色素瘤（T1a、T1b、T2a），沒有區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)。
II 期——反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)較高的原發(fā)性黑色素瘤（T2b、T3a、T3b、T4a、T4b），但沒有區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)。
III 期——區(qū)域淋巴結(jié)受累或存在轉(zhuǎn)移或衛(wèi)星轉(zhuǎn)移。
IV期——存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

惡性雀斑樣痣治療效果預(yù)測(cè)

LM/LMM 預(yù)后良好。在一項(xiàng)對(duì) 270 名有效切除的 LM/LMM 患者的研究中，惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)與疾病相關(guān)的死亡為零，而 LMM 只有一例。 5 年和 10 年疾病特異性生存率分別為 100% 和 97.1%。因此，惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)本身并不會(huì)縮短壽命。然而，一旦腫瘤變成侵襲性，在控制 Breslow 深度后，預(yù)后與所有其他黑色素瘤相同，如果疾病轉(zhuǎn)移，預(yù)后可能非常差（5 年生存率為 9-27%）。雖然死亡率很低，但患者的發(fā)病率可能很高，因?yàn)榭赡苌婕暗念^/頸部表面積可能很大，并且需要進(jìn)行廣泛的手術(shù)切除和重建。

惡性雀斑樣痣并發(fā)癥

如果不及時(shí)治療，惡性雀斑樣黑色素瘤最終會(huì)轉(zhuǎn)移，因此早期診斷和干預(yù)至關(guān)重要。去除 LMM 的手術(shù)可能會(huì)帶來美容并發(fā)癥，因?yàn)樗ǔ０l(fā)生在面部等暴露區(qū)域；現(xiàn)代手術(shù)技術(shù)可以幫助減少疤痕。

如何防治惡性雀斑樣痣？

由于慢性 UVR 損傷在誘發(fā) LM/LMM 中的致病性質(zhì)，勤奮的防曬是預(yù)防的關(guān)鍵。美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì) (AAD) 定期發(fā)布預(yù)防和治療皮膚癌的指南。患者在戶外時(shí)應(yīng)涂抹廣譜防曬霜（SPF ≥ 30），每 2 小時(shí)重新涂抹一次，游泳后立即涂抹，并使用足量（約 1 盎司或 1 個(gè)玻璃當(dāng)量，以覆蓋全身）。穿著 UPF 服裝，在上午 10 點(diǎn)至下午 3 點(diǎn)之間的高峰時(shí)段避開陽光，并尋求陰涼處將提供額外的防曬保護(hù)。最后，患者應(yīng)了解黑色素瘤的 ABCDE 標(biāo)準(zhǔn)，每月進(jìn)行皮膚自我檢查，并就任何相關(guān)病變尋求皮膚科醫(yī)生或初級(jí)保健提供者的專業(yè)護(hù)理。

惡性雀斑樣痣用其他疾病

LM/LMM 呈現(xiàn)診斷和治療挑戰(zhàn)，因?yàn)槠渑R床模擬良性病變，其發(fā)生在背景曬傷的皮膚上，因此混淆了真正腫瘤和良性黑素細(xì)胞激活之間的組織病理學(xué)區(qū)分，它發(fā)生在頭/頸部，一種美容和功能敏感的區(qū)域。因此，保持臨床勤勉和高度懷疑是早期診斷的關(guān)鍵，以確保最佳治療結(jié)果并最大限度地減少患者的發(fā)病率和死亡率。手術(shù)切除是先進(jìn)的治療方法，MMS 成為一種可能被證明優(yōu)于 WLE 的手術(shù)選擇。

如何提高惡性雀斑樣痣基因檢測(cè)后的治療效果？

為 LM/LMM 患者提供最佳護(hù)理需要跨專業(yè)的方法。雖然皮膚科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了大多數(shù)黑色素瘤，但初級(jí)保健醫(yī)生在幫助早期發(fā)現(xiàn)方面仍然發(fā)揮著重要作用，因?yàn)樗麄兘?jīng)常在管理式護(hù)理計(jì)劃中充當(dāng)看門人，并經(jīng)常將患者轉(zhuǎn)診至皮膚科。每 10,000 人中每增加一名家庭醫(yī)生，早期黑色素瘤檢測(cè)的幾率就會(huì)增加 21%。一旦對(duì)疑似 LM/LMM 的病變進(jìn)行活檢，擁有經(jīng)驗(yàn)豐富的皮膚病理學(xué)家對(duì)于正確診斷是非常寶貴的。惡性雀斑樣痣性黑素瘤（LM)和早期 LMM 的治療可能涉及 Mohs 外科醫(yī)生和其他外科專家（例如，整形外科、眼科整形外科、耳鼻喉科）之間的跨專業(yè)方法，以進(jìn)行切除和重建。最后，局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤應(yīng)轉(zhuǎn)診至外科腫瘤科和血液學(xué)/腫瘤科進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆制?，并在需要時(shí)進(jìn)行全身治療。