【佳學(xué)基因檢測】多囊腎病基因檢測:常染色體隱性多囊腎病

多囊腎病之常染色體隱性多囊腎病基因檢測

常染色體隱性多囊腎病 (ARPKD) 是一種罕見疾病，也是多囊腎病最嚴(yán)重的形式之一，可導(dǎo)致兒童期終末期腎病 (ESRD)。PKHD1是導(dǎo)致絕大多數(shù) ARPKD 的基因。然而，一些病例與最近發(fā)現(xiàn)的新基因（DZIP1L基因）以及幾種可以模仿 ARPKD 樣表型譜的纖毛基因有關(guān)。此外，使用細(xì)胞和動(dòng)物模型闡明了與 ARPKD 發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展有關(guān)的許多分子通路。然而，ARPKD 蛋白的功能和疾病的分子機(jī)制目前仍未完全了解。在這里，我們回顧了 ARPKD 的臨床、治療、遺傳學(xué)和分子基礎(chǔ)，重點(diǎn)介紹了該領(lǐng)域的最新發(fā)現(xiàn)。

多囊腎病基因檢測:常染色體隱性多囊腎病關(guān)鍵詞

ARPKD、囊腫、罕見單基因疾病、腎臟病學(xué)

為什么要做多囊腎病基因檢測？

常染色體隱性多囊腎病 (ARPKD) 是一種嚴(yán)重的遺傳性囊性疾病，以雙側(cè)腎囊性疾病和先天性肝纖維化相結(jié)合為特征。ARPKD 表現(xiàn)為圍產(chǎn)期或兒童期癥狀，是兒童發(fā)病和死亡的重要原因。ARPKD 是一種罕見疾?。辉诜姨m的一個(gè)孤立近交群體中，每 8000 個(gè)新生兒中就有 1 個(gè)患有該病。然而，在中國，報(bào)告的發(fā)病率為每 26485 個(gè)新生兒中就有 1 個(gè)，年患病率為每 100,000 人中有 1.17 人。ARPKD 的普遍患病率估計(jì)為每 20000 個(gè)新生兒中就有 1 個(gè)。

ARPKD 是一組異質(zhì)性單基因疾病的隱性形式，稱為多囊腎病 (PKD)。顯性形式常染色體顯性多囊腎病 (ADPKD) 具有更高的流行病學(xué)患病率，通常在成人中診斷。

什么樣的人就當(dāng)做常染色體隱性多囊腎病基因檢測？

ARPKD 的表型高度多變，可表現(xiàn)為圍產(chǎn)期、新生兒、嬰兒、青少年或青年期發(fā)病的疾病，且沒有已知的性別或種族偏見。通常情況下，最嚴(yán)重的 ARPKD 病例出現(xiàn)在妊娠晚期或新生兒期，雙側(cè)腎臟腫大且回聲增強(qiáng)，皮髓質(zhì)分化差，腎形輪廓保留，并有多個(gè)微小囊腫。此外，他們還可以表現(xiàn)為羊水過少或羊水不足，導(dǎo)致典型的“Potter 序列”表型，有肺發(fā)育不全、特征性面部特征和馬蹄足攣縮的肢體。除 Potter 序列外，其他腎外表現(xiàn)并不常見。目前尚無記錄表明存在肝臟表型，但已報(bào)道了一些相關(guān)表型，如腹腔難產(chǎn)。

由于嚴(yán)重羊水過少伴有肺發(fā)育不全的風(fēng)險(xiǎn)，因此與更糟糕的預(yù)后相關(guān)。多達(dá) 50% 的 ARPKD 新生兒死于肺發(fā)育不全和胸腔壓迫導(dǎo)致的呼吸功能不全。然而，圍生期后，存活率很高，1 年和 10 年存活率分別達(dá)到 85% 和 82% 。圍生期存活下來的患者需要內(nèi)科專家的精心護(hù)理。請(qǐng)注意，產(chǎn)前診斷和終止妊娠是該疾病流行病學(xué)中需要考慮的因素。除了早期尿毒癥和肺未成熟之外，腎臟腫大和肺發(fā)育不全還會(huì)導(dǎo)致另一個(gè)問題，即腸內(nèi)喂養(yǎng)困難，這可能會(huì)使?fàn)I養(yǎng)復(fù)雜化，需要持續(xù)鼻胃管喂養(yǎng)。

在大多數(shù)情況下，ARPKD 在生命最初幾個(gè)月內(nèi)的嚴(yán)重問題是動(dòng)脈高血壓，需要使用多種藥物干預(yù)治療。嚴(yán)格控制血壓對(duì)于防止高血壓造成進(jìn)一步的腎臟損害至關(guān)重要。但腎衰竭并不是新生兒死亡的常見原因 。腎臟疾病的表現(xiàn)包括尿路感染、肉眼血尿以及兒童早期的腎性骨病。關(guān)于超聲異常，通常在腎臟腫大之前報(bào)告回聲增強(qiáng)和腎囊腫。腎臟腫大是由于遠(yuǎn)端腎單位廣泛擴(kuò)張，通常發(fā)生在集合管中。隨著病情的進(jìn)展，腎臟結(jié)構(gòu)逐漸類似于 ADPKD 中的模式，出現(xiàn)不同大小和外觀的腎臟大囊腫，常伴有間質(zhì)纖維化。這種情況導(dǎo)致生命最初幾十年內(nèi)幾乎 50% 的患者出現(xiàn)終末期腎病 (ESRD)，需要進(jìn)行腎臟替代治療。

盡管該病被稱為“常染色體隱性多囊腎病”，但囊性肝表型在該病中起著重要作用，這也解釋了為什么原發(fā)基因被稱為“多囊腎和肝臟疾病 1 ( PKHD1 )”，其中多囊肝病 (PLD) 是主要的腎外表現(xiàn)。這些組織學(xué)變化是肝導(dǎo)管板發(fā)育缺陷的結(jié)果，稱為導(dǎo)管板畸形 (DPM) [ 23 , 24 ]。DPM 也是其他纖毛病的常見特征 [ 4 ]。隨著患者年齡的增長，會(huì)出現(xiàn)肝臟疾病。最早的表現(xiàn)是先天性肝纖維化 (CHF)，肝內(nèi)和肝外膽管均有不同程度的擴(kuò)張（Caroli 綜合征）[ 23 ]。在 ARPKD 病程中，肝臟疾病有兩種主要表現(xiàn)：由于進(jìn)行性肝纖維化導(dǎo)致的門靜脈高壓；和膽管炎 [ 14 ]。門脈高壓癥相關(guān)的并發(fā)癥包括脾腫大、血小板減少和食管靜脈曲張，可產(chǎn)生嚴(yán)重的出血并發(fā)癥 [ 14 , 25 ]。成年 ARPKD 患者（40 歲以上）與罹患肝臟腫瘤（尤其是膽管癌）的風(fēng)險(xiǎn)之間存在一定的聯(lián)系 [ 24 ]。值得注意的是，肝細(xì)胞功能通常保持穩(wěn)定，血清肝酶在正常范圍內(nèi)，膽汁淤積參數(shù)除外 [ 4 , 12 , 23 , 26 ]。這一事實(shí)使目前的臨床方法難以監(jiān)測肝病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展 [ 25 ]。

盡管約 10% 的 ADPKD 患者會(huì)發(fā)生腦動(dòng)脈瘤，但 ARPKD 中僅描述了少數(shù)病例 [ 27 ]。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的最高危險(xiǎn)因素是高血壓，ADPKD 和 ARPKD 患者都有這種疾病 [ 28 ]。一些動(dòng)脈瘤在早期就被診斷出來，這一點(diǎn)很引人注目，因?yàn)閮和瘎?dòng)脈瘤非常罕見 [ 27 ]。此外，ARPKD 患者還可出現(xiàn)其他腎外和肝外表現(xiàn)，包括左心室肥大、反復(fù)呼吸道感染、神經(jīng)系統(tǒng)異常、眼底異常、腹痛、膿毒癥發(fā)作以及脊柱和四肢畸形 [ 14 , 29 ]。

雖然大多數(shù) ARPKD 患者的病情發(fā)展相似，但表型并不典型；在老年人群中，一些 ARPKD 病例報(bào)告為肝臟或腎臟中度受累，甚至為唯一或主要的表型 [ 4 , 21 ]。這與以下事實(shí)有關(guān)：盡管 ARPKD 是一種隱性疾病，雜合子攜帶者不應(yīng)表現(xiàn)出任何臨床疾病表現(xiàn)，但數(shù)據(jù)表明PKHD1突變雜合子患 PLD 和輕度 PKD 的風(fēng)險(xiǎn)增加 [ 30 , 31 ]。

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3.診斷

由于 ARPKD 癥狀早期且嚴(yán)重，因此通常在產(chǎn)前就被診斷出來。在產(chǎn)前診斷中，從妊娠中期/晚期開始的超聲檢查可以檢測到腎臟腫大、回聲增強(qiáng)以及髓質(zhì)回聲增強(qiáng)，這是由于皮髓質(zhì)分化消失、肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)且伴有纖維組織。羊水過少會(huì)使診斷更加困難，因此需要進(jìn)行超聲檢查和 MRI 檢查。30% 的 ARPKD 病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)微囊腫（5-7 毫米），但大囊腫（>10 毫米）很少見，可能提示患有其他不同的纖毛病。這些超聲發(fā)現(xiàn)在其他病理中很常見，例如梅克爾綜合征，產(chǎn)前超聲可能無法檢測到該疾病的輕度形式。在這些情況下，基因檢測可以提供準(zhǔn)確的診斷 [ 32 , 33 ]。

鑒定出PKHD1基因后，便可以通過直接 DNA 測序（桑格法）進(jìn)行基因診斷。然而，由于基因組規(guī)模龐大以及疾病相關(guān)突變的等位基因異質(zhì)性，PKHD1突變的基因檢測十分復(fù)雜 [ 34 ]。然而，根據(jù)遺傳學(xué)工作組的建議，在疑似 ARPKD 病例中應(yīng)避免進(jìn)行單基因檢測，因?yàn)槠浔硇妥V重疊廣泛。作為替代方案，下一代測序等方法已成為人們感興趣的技術(shù)，因?yàn)樗鼈兛梢栽讵?dú)特的測試中同時(shí)有效地分析多個(gè)候選基因，而且成本相對(duì)較低。在極少數(shù)情況下，甚至可以在具有嚴(yán)重新生兒臨床表型的兒童中觀察到兩個(gè)基因的突變 [ 4 , 33 , 35 ]。

基因檢測的結(jié)果對(duì)于每種疾病相關(guān)的合并癥和并發(fā)癥的臨床管理至關(guān)重要，可以提供明智的遺傳咨詢，并在未來實(shí)現(xiàn)更有針對(duì)性的精準(zhǔn)醫(yī)療 [ 4 ]。

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4. 鑒別診斷

ARPKD 表型不僅是由PKHD1基因突變引起的。這使得診斷和管理（包括圍產(chǎn)期護(hù)理）變得困難。還需要考慮許多其他隱性和顯性基因（圖1) [ 4,21,36 ] 。??

圖1

ARPKD 鑒別診斷示意圖。PHKD1是 ARPKD 的主要致病基因，而DZIP1L表現(xiàn)出較輕的表現(xiàn)型。其他基因突變可能與 ARPKD 的臨床表現(xiàn)重疊，例如PKD1和PKD2是常染色體顯性多囊腎病 (ADPKD) 的主要致病基因；TSC2 導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥 (TSC)；以及其他例如HNF1β、腎癆 (NPHP) 基因和其他纖毛病，如 Bardet–Biedl (BBS)、Joubert (JS) 和梅克爾綜合征 (MKS)。這些重疊的表現(xiàn)型表明纖毛病基因之間存在生理復(fù)雜和功能相互作用。

4.1. DZIP1L 相關(guān)多囊腎病

在攜帶DZIP1L突變的患者中，ARPKD 的中度表現(xiàn)已被描述[ 37 ]。與該基因相關(guān)的首例報(bào)告病例發(fā)生在產(chǎn)前或幼兒期；然而，尚未報(bào)道圍產(chǎn)期死亡病例 [ 4 , 21 , 37 ]。

4.2. 早期重度常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）

在大多數(shù)情況下，ADPKD 不會(huì)在成年之前出現(xiàn)臨床癥狀，但也有一小部分病例（最多 5%）在兒童期或出生前就表現(xiàn)出疾病。目前尚無確定的理由認(rèn)為隨機(jī)、表觀遺傳和環(huán)境因素會(huì)改變表型。如果一個(gè)孩子患有早發(fā)性 ADPKD，那么其他兄弟姐妹中重復(fù)發(fā)病率通常很高，這讓我們相信存在家族性修飾因素，例如復(fù)雜的遺傳相互作用與第二個(gè)修飾因素。“劑量敏感網(wǎng)絡(luò)”可能會(huì)使細(xì)胞完整性惡化，并可能解釋這些患者更嚴(yán)重的臨床病程 [ 4 , 21 , 38 , 39 ]。

臨床上，ARPKD 與 ADPKD 有顯著的重疊，但每種疾病也都有一些特征性表現(xiàn)。與 ARPKD 患者不同，ADPKD 患者很少出現(xiàn)肝膽并發(fā)癥。此外，ADPKD 患者更容易出現(xiàn)心血管合并癥，尤其是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤 [ 21 ]。

4.3. TSC2-PKD1 導(dǎo)致的早期和嚴(yán)重 PKD

TSC1和TSC2基因突變會(huì)導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥 (TSC)。這種多器官疾病主要與癲癇和皮膚表現(xiàn)有關(guān)?；颊呖赡軙?huì)在腎臟、心臟和腦中出現(xiàn)非癌性腫瘤。腎臟表現(xiàn)是成年患者死亡的主要原因 [ 40,41 ]。當(dāng) 16p 染色體上的缺失影響兩個(gè)相鄰基因（PKD1和TSC2 ）時(shí)，通常會(huì)導(dǎo)致 PKD 早期發(fā)作。此外，它們之間的密切生理相互關(guān)系可以解釋 PKD 和TSC之間的臨床重疊；TSC2蛋白功能已被證明在協(xié)助多囊蛋白 1 定位方面發(fā)揮作用 [ 21 ]。

4.4. HNF1β相關(guān)疾病

HNF1β/TCF2基因突變會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)前腎臟回聲增強(qiáng)和波特氏序列，以及可能與 ARPKD 混淆的多囊腎腫大。將這些相似表型聯(lián)系起來的一種解釋是，除了其他多囊腎基因外， HNF1β還是調(diào)節(jié)PKHD1表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。然而，該基因突變可導(dǎo)致多種表現(xiàn)：腎囊腫和糖尿病綜合征；生殖道缺陷；內(nèi)分泌/外分泌腺疾病、低鎂血癥和肝酶升高 [ 21 , 42 , 43 ]。

4.5. 腎癆（NPHP）

NPHP 被歸類為常染色體隱性囊性腎病，其特征是伴有纖維化的腎小管間質(zhì)囊腫。迄今為止，大約有 20 個(gè)基因與隱性 NPHP 有關(guān) [ 36 ]。與 ARPKD 不同，NPHP 腎臟仍然很小。囊腫和高血壓通常僅在晚期疾病中表現(xiàn)出來，這是 25 歲以下患者 ESRD 的主要原因之一。在某些情況下，表現(xiàn)可能類似于 ARPKD，腎臟腫大或 Potter 序列。NPHP 蛋白與其他纖毛病蛋白在功能網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮作用；NPHP 基因的鑒定和特性有助于了解囊腫形成的分子機(jī)制 [ 4 , 21 , 44 , 45 ]。

髓質(zhì)囊性腎?。ㄗ罱幻麨樾」荛g質(zhì)腎病 TKD）是由MUC1和UMOD突變引起的，被認(rèn)為是常染色體顯性 NPHP，其發(fā)病時(shí)間比隱性形式晚 [ 21 ]。

4.6. 其他纖毛基因突變

基因突變可能與 ARPKD 相似，而這些基因通常會(huì)導(dǎo)致其他（通常更復(fù)雜）纖毛病，例如 Bardet–Biedl (BBS)、Joubert (JS) 和 Meckel 綜合征 (MKS)。BBS 表型可能不均一，但通常表現(xiàn)為腎臟腫大和回聲增強(qiáng)，并伴有皮髓質(zhì)分化喪失。最嚴(yán)重的纖毛病是 MKS 和 JS，其特征是早發(fā)性發(fā)育障礙和神經(jīng)系統(tǒng)問題，以及許多纖毛病的特征，例如肝纖維化、多指畸形和囊性腎 [ 4 , 21 ]。

另一個(gè)例子是 Von Hippel–Lindau，這是一種由腫瘤抑制基因 VHL 基因突變引起的常染色體顯性遺傳病。這會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，并伴有腎臟腫瘤?；颊咭灿泻艽蟾怕食霈F(xiàn)腎臟和胰腺囊腫。TSC、VHL 和 PKD 表現(xiàn)之間的相似性表明存在功能聯(lián)系：初級(jí)纖毛和 mTOR 信號(hào)通路 [ 4 , 46 ]。

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5. ARPKD的遺傳學(xué)

正如我們之前提到的，ARPKD 是由PKHD1 基因突變以及最近發(fā)現(xiàn)的DZIP1L 基因突變引起的[ 37 , 47 , 48 ]。PKHD1位于6 號(hào)染色體 (6p12.3-p12.2) (圖 2PKHD1基因是人類最大的基因之一，其基因組片段約為500 kb。預(yù)測該基因至少有 86 個(gè)外顯子，以復(fù)雜的可變剪接變體模式組裝，轉(zhuǎn)錄出約 8.5 kb–13 kb 的大型全長 mRNA [ 49 ] 。已在該基因中鑒定出多種被認(rèn)為是致病的突變類型。目前，已鑒定出約 750 個(gè)PKHD1突變，其中約一半是錯(cuò)義突變。外顯子 3 中的錯(cuò)義突變 (c. 107C>T; p.Thr36Me) 是最常見的突變，占所有病例的 20% 以上 [ 34 , 51 ]。這種突變是在雜合子中觀察到的，具有第二個(gè)不同的突變等位基因 [ 29 ]。大多數(shù)病例是家族性的，但也有報(bào)道稱存在新生突變，占 2% 至 5% 的病例 [ 34 ]。有趣的是，在孤立性常染色體顯性多囊肝病 (ADPLD) 的背景下，Besse 等人報(bào)道了幾例PKHD1突變的雜合子攜帶者，他們隊(duì)列中的 102 名 ADPLD 患者中有 10 名是由PKHD1突變導(dǎo)致的，其中一名出現(xiàn) p.Thr36Me 錯(cuò)義變異 [ 30 ]。根據(jù)臨床觀察，10% 的 ARPKD 患者出現(xiàn)無數(shù)無癥狀肝囊腫是一個(gè)遺傳事實(shí) [ 31 ]。然而，這些數(shù)據(jù)不足以解釋為什么ARPKD 中的PKHD1會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝腎表型，而在 ADPLD 中卻不會(huì)；在這方面，還需要更多的研究 [ 52 ]。

圖 2

ARPKD 基因、轉(zhuǎn)錄本和蛋白質(zhì)：( A ) PKHD1和DZIP1L基因和轉(zhuǎn)錄本。外顯子的位置已說明并編號(hào)，最長的轉(zhuǎn)錄本來自兩者：PKHD1有 67 個(gè)外顯子， DZIP1L有 16 個(gè)外顯子；( B ) 纖維囊蛋白/多聚導(dǎo)管蛋白 (FPC) 和 DAZ 相互作用蛋白 1 樣蛋白 (DZIP1L) 的結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)未按比例繪制。

最近，Lu 等人通過全基因組 SNP 分析、全外顯子組測序和 Sanger 測序 [ 37 ] 建立了位于 3 號(hào)染色體 (3q22.1-q23) 上的DZIP1L （圖 2A)，編碼 767 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，作為與 ARPKD 發(fā)病機(jī)制相關(guān)的新基因。作者在七名具有 ARPKD 表型的患者（約占其隊(duì)列的 0.3%）中發(fā)現(xiàn)了突變，而沒有證據(jù)表明 PKD 基因中存在另一種突變。他們?cè)趦蓚€(gè)家族中發(fā)現(xiàn)了與該疾病分離的純合錯(cuò)義突變（p.Gln91His 和 p.Ala90Val），并在另外兩個(gè)不相關(guān)的近親家系中發(fā)現(xiàn)了純合蛋白質(zhì)截?cái)嗤蛔儯╬.Gln155* 和 p.Glu354Alafs*39）。數(shù)據(jù)表明，DZIP1L突變不是該疾病的常見原因，但盡管如此，ARPKD NGS 診斷多基因組應(yīng)該針對(duì)該基因，原因有二：DZIP1L 突變可能與其他 PKD 或纖毛病基因座相互作用，并有助于拓寬對(duì)該疾病遺傳復(fù)雜性的理解 [ 37 , 53 ]。

基因型-表型相關(guān)性

復(fù)合雜合子使得建立可能的基因型/表型相關(guān)性變得復(fù)雜。最常見的突變 c.107C>T (T36M) 僅能解釋約 20% 的突變等位基因，但其他突變均未被描述為一個(gè)簇；事實(shí)上，許多變異都是單一譜系所獨(dú)有的。PKHD1 中存在大量致病變異，包括截短、錯(cuò)義和內(nèi)含子/剪接突變。通常，基因型-表型研究更多地針對(duì)突變類型，而非突變的具體位點(diǎn) [ 54 , 55 ]。

攜帶兩個(gè)截短突變的患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的表型，圍產(chǎn)期或新生兒死亡率高，而存在一個(gè)或兩個(gè)錯(cuò)義突變的患者通常表現(xiàn)出中等表型。然而，也有例外，Ebner 及其同事描述的一名攜帶兩個(gè)PKHD1截短突變的患者在沒有腎臟替代療法的情況下存活了生命的前 30 個(gè)月，或者相反，幾例攜帶兩個(gè)錯(cuò)義突變的患者可能與截短變體一樣嚴(yán)重 [ 55，56，57，58 ]。

此外，多達(dá) 20% 的兄弟姐妹表現(xiàn)出明顯的表型差異，這意味著基因型不足以解釋 ARPKD 的表型變異，其中復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄譜可能發(fā)揮重要作用 [ 54,59 ]。此外，有證據(jù)表明，在具有其他基因變異的 ARPKD 小鼠模型中，該疾病得到了改變；例如，Pkhd1和Pkd1突變的共同遺傳會(huì)使表型惡化；這與人類中另一個(gè) ADPKD 基因（PKD2）的突變也會(huì)使腎臟表現(xiàn)惡化有關(guān) [ 60,61 ] 。人們還認(rèn)為，表觀遺傳學(xué)和環(huán)境因素，以及與PKD相關(guān)的其他基因的遺傳變異，可以解釋家庭間和家庭內(nèi)的變異。

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6. ARPKD蛋白：結(jié)構(gòu)和功能

PKHD1的蛋白質(zhì)產(chǎn)物是纖維囊蛋白/多聚導(dǎo)管蛋白/FPC（圖 2B) [ 34 , 48 ]，是一種膜蛋白，具有較長的胞外 N 末端、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)短的胞質(zhì) C 末端尾巴。胞外結(jié)構(gòu)域含有 12 個(gè) TIG/IPT 結(jié)構(gòu)域（Ig 樣結(jié)構(gòu)域），這些結(jié)構(gòu)域已在細(xì)胞表面受體中描述 [ 62 ]。此外，在胞質(zhì)尾中還鑒定了三個(gè)潛在的蛋白激酶 A (PKA) 磷酸化位點(diǎn)，可能與其功能有關(guān) [ 63 ]。據(jù)報(bào)道，PKHD1同源物PKHD1L的同一性為 25%，相似性為 41.5%，它編碼纖維囊蛋白-L，這是一種具有誘導(dǎo)性 T 淋巴細(xì)胞表達(dá)的受體，與 PKD 無關(guān) [ 64 ]。FPC 的最長開放閱讀框 (ORF) 預(yù)測為 4074 個(gè)氨基酸長 [ 65 ]。然而，PKHD1基因經(jīng)歷了復(fù)雜的剪接模式，并能編碼多種額外的基因產(chǎn)物。同樣，F(xiàn)PC 表現(xiàn)出高度復(fù)雜的 Notch 樣蛋白水解加工模式，該模式已在體外水平 [ 66 ] 和使用小鼠模型的體內(nèi)水平 [ 67 ] 得到驗(yàn)證，這使得對(duì)PKHD1 /FPC的研究特別困難。

FPC 是一種 440 kDa 的膜結(jié)合蛋白，主要在腎臟（皮質(zhì)管和髓管）、肝臟（肝內(nèi)和肝外膽管）和胰腺（胰管）中表達(dá) [ 65 , 68 , 69 ]。檢測到了兩種分別為 ~230 和 ~140 kDa 的 FPC 產(chǎn)物，更重要的是，在分泌的 FPC 產(chǎn)物的細(xì)胞級(jí)分中發(fā)現(xiàn)了 ~140 kDa 產(chǎn)物 [ 65 ]。在亞細(xì)胞水平上，F(xiàn)PC 在腎上皮細(xì)胞和膽管細(xì)胞 [ 71 ] 的初級(jí)頂端纖毛 [ 65 , 68 , 70 ] 和纖毛基底體區(qū) [ 69 ] 中表達(dá)。此外，F(xiàn)PC 也在集合管細(xì)胞的頂端膜和細(xì)胞質(zhì)中表達(dá) [ 65 ]。 ARPKD組織是否缺乏FPC表達(dá)還存在爭議，一些研究支持這一觀點(diǎn)[ 48,70 ]，但其他證據(jù)則表明并非如此[ 72 ]，這表明FPC剪接變體在時(shí)間和空間上表達(dá)的復(fù)雜性。

FPC 的結(jié)構(gòu)表明細(xì)胞表面受體可能具有功能，它通過 N 端與細(xì)胞外配體相互作用，或通過 C 端將細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核 [ 73 ]。胞質(zhì)尾部在全長裂解后可轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核 [ 66 , 74 ]。然而，C 端的內(nèi)在機(jī)制仍不清楚，因?yàn)樵谛∈竽Ｐ椭?，C 端的缺失不會(huì)導(dǎo)致腎臟或肝臟囊性表型，這表明它對(duì) ARPKD 中的囊腫形成并非至關(guān)重要 [ 67 ]。

DZIP1L編碼 DAZ（無精子癥缺失）相互作用蛋白 1 樣，這是一種鋅指蛋白，具有多個(gè)卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和一個(gè) N 端附近的 C2H2 型鋅指結(jié)構(gòu)域 [ 37 ]。鋅指蛋白 DZ??IP1L 參與初級(jí)纖毛的形成 [ 75 ]，Lu 及其同事認(rèn)為它可能在多囊蛋白/PC（ADPKD 蛋白）運(yùn)輸中發(fā)揮作用 [ 37 ]。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)纖毛過渡區(qū)是研究 ARPKD 發(fā)病機(jī)制的一個(gè)新的潛在關(guān)鍵點(diǎn) [ 53 ]。

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7. ARPKD的發(fā)病機(jī)制/分子基礎(chǔ)/發(fā)病機(jī)理

7.1. ARPKD 嚙齒動(dòng)物模型：從動(dòng)物模型中吸取的教訓(xùn)

到目前為止，已經(jīng)開發(fā)出幾種與人類 ARPKD 非常相似的動(dòng)物模型（表格1PKD 的早期模型是由非直系同源基因的自發(fā)突變引起的，這些基因模仿了該疾病的隱性性狀和表型 [ 76 ] 。1985年報(bào)道的第一個(gè)小鼠模型是先天性多囊腎小鼠，或cpk [ 77 ]。人們對(duì)該模型中疾病的發(fā)展、表現(xiàn)/外顯率以及遺傳學(xué)進(jìn)行了廣泛的研究 [ 76 , 78 ]。cpk模型會(huì)導(dǎo)致 C57BL/6J (B6) 品系發(fā)生自發(fā)突變，該突變與Cys1基因相對(duì)應(yīng) [ 62 ]。后來，在 20 世紀(jì) 90 年代，出現(xiàn)了其他基因座自發(fā)突變的模型，包括已充分研究的pcy小鼠 [ 79 ]，其Nphp3基因座發(fā)生突變[ 80 ]。此外，還描述并表征了BALB/c 多囊腎 ( bpk ) [ 81 ] 和幼年囊性腎模型 ( jck ) [ 82 ]，它們分別在Bicc1 [ 83 ] 和Nek8 [ 84 ] 中發(fā)生自發(fā)突變。隨后是通過化學(xué)誘導(dǎo)設(shè)計(jì)的動(dòng)物模型，如使用苯丁酸氮芥誘變程序獲得的幼年先天性多囊腎 ( jcpk ) [ 85 ]。有趣的是，后來的研究表明，bpk和jcpk模型改進(jìn)了Bicc1基因中的突變位點(diǎn)[ 83,86 ]。此外，通過插入誘變，從大規(guī)模插入誘變程序中發(fā)現(xiàn)了Oak Ridge 多囊腎或orpk小鼠 [ 87,88 ] 。

表格1

ARPKD 的當(dāng)前動(dòng)物模型列表，或模仿其表型的動(dòng)物模型列表。根據(jù)已發(fā)表的數(shù)據(jù)，動(dòng)物模型按從最舊到最新的順序排列。

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* 模型名稱根據(jù) MGI (小鼠基因組信息學(xué)) [ 104 ] 命名。Ref. = 參考。KO = 敲除。

21 世紀(jì)初，隨著PKHD1被發(fā)現(xiàn)為 ARPKD 的主要基因 [ 47 , 48 ]，第一種 ARPKD 動(dòng)物模型出現(xiàn)。多囊腎大鼠或 PCK 大鼠最初被提議作為 ADPKD 模型，因?yàn)槠淠I臟和肝臟疾病進(jìn)展緩慢 [ 89 ]，但后來證實(shí)PCK 大鼠的Pkhd1基因被破壞 [ 48 ]。第一個(gè)基于Pkhd1的轉(zhuǎn)基因小鼠模型是Pkhd1 ex40 [ 90 ]，后來出現(xiàn)了許多其他模型，以及基于Dzip1l的模型（表格1)。值得注意的是，肝臟 ARPKD 樣表型在所有基于Pkhd1的模型中始終存在，但腎臟表型通常不存在。有趣的是，與 ARPKD 患者不同，這些模型中經(jīng)常出現(xiàn)胰腺囊腫 [ 6 ]。

ARPKD 中囊腫形成的關(guān)鍵或主要分子機(jī)制仍不清楚。盡管如此，動(dòng)物模型讓我們能夠擴(kuò)展對(duì)疾病不同階段的理解，從囊腫形成到囊腫進(jìn)展。在這個(gè)復(fù)雜的過程中，已經(jīng)描述了幾種改變的分子通路，例如液體分泌、細(xì)胞異常增殖（如 mTOR、RAS-RAF-ERK 和 AKT）、由 PKA 激酶和 AC6 調(diào)節(jié)的 cAMP 通路、細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 的改變等 [ 91,92 ]。因此，近幾十年來，由于存在多種動(dòng)物模型，對(duì) ARPKD 病理生理學(xué)的理解有所提高。然而，ARPKD 中囊腫形成的關(guān)鍵內(nèi)在分子機(jī)制仍然未知，這導(dǎo)致人們對(duì)了解疾病機(jī)制和開發(fā)新治療策略的興趣日益濃厚。接下來，我們將回顧一下 ARPKD 中的主要分子通路。

7.2. EGFR軸表達(dá)和液體分泌異常

1992 年，首次有證據(jù)證明 PKD 中表皮生長因子受體 (EGFR) 軸發(fā)生了改變，當(dāng)時(shí)證明 PKD 患者原代培養(yǎng)細(xì)胞可增加囊腫擴(kuò)張 [ 105 ]。隨后，在從 ADPKD 患者分離的原代細(xì)胞中，表皮生長因子 (EGF) 刺激囊腫形成 [ 106 ]。對(duì)于 ARPKD，首批數(shù)據(jù)來自cpk小鼠模型腎臟提取物，結(jié)果顯示 EGF 表達(dá)上調(diào) [ 107 ]。逐漸地，其他證據(jù)顯示 EGFR 在體外 [ 108 ]、小鼠模型 [ 88,109,110 ] 和ARPKD患者 [ 111,112 ]中發(fā)揮重要作用，其中 EGFR 上調(diào)位于囊性上皮表面。同樣，已證實(shí) ARPKD 中存在 EGF[ 113,114] 和轉(zhuǎn)化生長因子-α (TGFα)[115 ]的異常表達(dá)，且 EGFR 受體家族的幾個(gè)成員 (EGFR1、ErbB2 和ErbB4 ) 在 ARPKD 嚙齒動(dòng)物模型中被發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)[ 72,116 ] （圖 3A)。這種過表達(dá)包括 mRNA、蛋白質(zhì)和受體活性或磷酸化的增加[ 92 ]。此外，動(dòng)物模型證據(jù)表明肝囊腫形成中 EGFR 軸存在類似的異常[ 117 ]。

圖 3

ARPKD 分子發(fā)病機(jī)制：( A ) 圖表代表 ARPKD 腎上皮細(xì)胞中可能上調(diào)、下調(diào)或失調(diào)的通路以及可能的潛在療法；( B ) 卡通表示 ARPKD 蛋白在腎上皮細(xì)胞纖毛中的定位。FPC 位于纖毛的初級(jí)頂端和基底體區(qū)域，而 DZIP1L 位于纖毛基底體的過渡區(qū)。 （FPC—纖維囊蛋白/多聚導(dǎo)管蛋白；DZIP1L—DAZ 相互作用鋅指蛋白 1 樣；PC1—多囊蛋白 1；PC2—多囊蛋白 2；TGF—轉(zhuǎn)化生長因子；ENaC—上皮鈉通道；Na + —鈉陽離子；EGFR—表皮生長因子受體；VEGF—血管內(nèi)皮生長因子；Cl − —氯陰離子；SMURF—SMAD 特異性 E3 泛素蛋白連接酶；Nedd4-2—E3 泛素蛋白連接酶 Nedd4-2；SRC—原癌基因酪氨酸蛋白激酶 Src；AKT—RAC-alpha 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；Ca + —鈣陽離子；PDE—磷酸二酯酶；mTOR—雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)；MAPK—絲裂原活化蛋白激酶；RAF—快速加速纖維肉瘤；MEK—絲裂原活化蛋白激酶激酶；ERK—細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶；Rhoa—Ras 同源物家族成員 A；ER—內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；PKA—蛋白激酶 A；cAMP—環(huán)磷酸腺苷（環(huán) AMP）；ATP—三磷酸腺苷；AC6—腺苷酸環(huán)化酶 6 型；AQP2—水通道蛋白 2；V2R—加壓素受體 2；AVP—精氨酸加壓素；MMPs—基質(zhì)金屬蛋白酶）。

EGFR信號(hào)傳導(dǎo)與囊腫形成有關(guān)，EGFR酪氨酸激酶活性上調(diào)與囊腫生長之間存在相關(guān)性。通過點(diǎn)突變降低EGF酪氨酸激酶活性的改良o(jì)rpk模型（wa2小鼠）[ 118 ]顯示囊腫形成顯著減少、腎功能改善[ 110 ] 。此外，使用EGFR特異性酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行藥物抑制可降低EGFR活性，從而顯著減緩囊腫進(jìn)展[ 119、120、121 ]。有爭議的是，EGFR酪氨酸激酶抑制劑并沒有減緩PCK大鼠腎囊腫的進(jìn)展[ 122 ]。

上皮分泌是囊腫形成的關(guān)鍵病理生理學(xué)組成部分。ARPKD 凈液體分泌中鈉攝取減少被認(rèn)為與上皮鈉通道 α 亞基中 EGF 減少有關(guān) [ 123 , 124 ]。然而，關(guān)于這一主題已經(jīng)發(fā)表了相互矛盾的數(shù)據(jù) [ 116 ]。在來自 ARPKD 患者囊腫的細(xì)胞中，有人認(rèn)為鈉的吸收是由上皮鈉通道 (ENaC) 介導(dǎo)的 [ 125 ] 。此外，該機(jī)制被認(rèn)為是 ARPKD 中高血壓的調(diào)節(jié)劑 [ 125、126、127 ]。

另一方面，在 ADPKD 中，數(shù)據(jù)顯示 Cl −分泌通過囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)器 (CFTR) 發(fā)生 [ 128 , 129 ]。然而，在 ARPKD 中，這種機(jī)制沒有明顯的相關(guān)性。在bpk小鼠模型中，CFTR 的缺失并未減緩腎囊腫和肝囊腫的進(jìn)展 [ 130 ]。這些數(shù)據(jù)表明，ADPKD 和 ARPKD 中 Cl −和液體分泌的機(jī)制不同。

7.3. cAMP 與增殖

多項(xiàng)研究表明，腺苷酸環(huán)化酶腺苷 3′,5′-環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 通路可刺激 ARPKD 和 ADPKD 腎上皮細(xì)胞增殖。囊腫上皮中 cAMP 生成異常，導(dǎo)致囊液中含有大量該核苷酸 [ 122 , 131 , 132 , 133 ]。cAMP 可激活 ADPKD 腎囊腫上皮 [ 134 , 135 , 136 ] 以及培養(yǎng)的 ADPKD 和 ARPKD 細(xì)胞 [ 133 ] 中的 B-Raf、MEK 和 ERK 通路。同樣，這些結(jié)果還得到了一些數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，這些數(shù)據(jù)顯示，在幾種 ARPKD 嚙齒動(dòng)物模型中，MAPK 和 AKT/mTOR 通路在蛋白質(zhì)水平上呈上調(diào)趨勢(shì) [ 137、138、139、140、141 ]。這些事實(shí)與細(xì)胞內(nèi) Ca 2+的減少和 SCR 蛋白的磷酸化有關(guān) [ 142、143、144 ]。尤其是，阻斷細(xì)胞內(nèi) Ca 2+可提高培養(yǎng)的 ARPKD 細(xì)胞中的 AKT 和增殖活性 [ 143 ]。這項(xiàng)研究為將細(xì)胞內(nèi)鈣水平恢復(fù)作為 PKD 的治療方法提供了機(jī)會(huì)。

PKD 中鈣離子失調(diào)會(huì)導(dǎo)致血管加壓素 V2 受體上調(diào) [ 136 , 138 ]，從而激活 cAMP/PKA 級(jí)聯(lián) [ 145 , 146 ]。在一項(xiàng)臨床前試驗(yàn)中，V2 受體拮抗劑已證明其在 ARPKD 大鼠模型中有效，可降低腎臟 cAMP 水平并改善囊性腎病 [ 137 ]（圖 3A)。這一事實(shí)已在臨床前 [ 147 , 148 ] 和臨床水平 [ 149 ] 上得到進(jìn)一步研究、審查和理解，以至于托伐普坦（一種加壓素 V2 受體抑制劑）已獲準(zhǔn)用于人類患者 [ 150 ]，并且正在進(jìn)行針對(duì) ADPKD 兒童的試驗(yàn)（托伐普坦 ( NCT02964273 )）[ 151 ]。ARPKD 相關(guān)的臨床試驗(yàn)將在后面進(jìn)行審查。

7.4. ARPKD 病理生理學(xué)中涉及的其他途徑

在 ARPKD 中還發(fā)現(xiàn)了其他致病特征，以及細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 和金屬蛋白酶 (MMP) 表達(dá)的改變[ 152 , 153 ]、 Pkhd1缺陷細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 和缺氧誘導(dǎo)因子-1α (HIF-1α) 的上調(diào)[ 139 ]、動(dòng)物模型中過氧化物酶體增殖激活受體-γ (PPAR-γ) 的上調(diào)[ 154 , 155 ]或代謝改變[ 156 ]。在一項(xiàng)大型而有趣的研究中，Kaimori 和他的同事發(fā)表了有關(guān) FPC 與 C2-WWW-HECT 結(jié)構(gòu)域 E3 泛素連接酶家族成員之間的新功能關(guān)系的信息。作者將 FPC 定位在 Ndfip2 也存在的囊泡中，Ndfip2 是一種泛素連接酶相互作用蛋白，參與運(yùn)輸和調(diào)節(jié) Nedd4-2 泛素連接酶家族以及 SMURF1 和 SMURF2。這些數(shù)據(jù)可能通過 TGF-β 信號(hào)通路解釋 ARPKD 和腎臟和肝臟纖維化中的不同通用表型，通過 ENaC 介導(dǎo)的鈉重吸收解釋高血壓，通過 RhoA 泛素化和細(xì)胞骨架組織解釋囊腫形成 [ 127 ]（圖 3A). 其他研究認(rèn)為，PKD 中的管狀形態(tài)發(fā)生與平面細(xì)胞極性 (PCP) 異常有關(guān) [ 157 ]。然而，后來的研究卻得出了相反的結(jié)果 [ 158 ]。

7.5 纖毛的作用

圖 3圖 2 顯示 ARPKD 蛋白（鋅指蛋白 DZ??IP1L 和 FPC）位于纖毛中。纖毛是從哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面發(fā)出的長而微管的結(jié)構(gòu)。初級(jí)纖毛的軸絲含有 9 個(gè)外周微管束（9 + 0 型）。與正常纖毛功能喪失相關(guān)的病理稱為纖毛病，包括 ARPKD [ 159 ]。PC2 也稱為 TRPP2，是瞬時(shí)受體通道 (TRP) 家族的成員，是一種鈣通透性非選擇性通道 [ 160 ]。PC2和 PC1 形成受體-通道復(fù)合物，參與鈣通路和纖毛反應(yīng) [ 161、162、163 ]（圖 3B)。研究表明，F(xiàn)PC 能與初級(jí)纖毛中的 PC2 相互作用并調(diào)節(jié) PC2 通道活性[ 101、164、165 ]。此外，有報(bào)道稱，F(xiàn)PC 的 C 端在體內(nèi)和體外與 PC2 的 N 端發(fā)生物理相互作用，而Pkhd1缺陷細(xì)胞則表現(xiàn)出 PC2 通道活性失調(diào)[ 101 ]。然而，Wang 等人發(fā)現(xiàn)，在 FPC 水平降低的細(xì)胞中，PC2 水平?jīng)]有差異[ 165 ]。使用新型Pkhd1小鼠模型的其他數(shù)據(jù)顯示，刪除Pkhd1的最后一個(gè)外顯子、PC2 結(jié)合位點(diǎn)和核定位信號(hào)對(duì)小鼠沒有明顯的病理影響[ 67 ]。此外，研究人員無法在轉(zhuǎn)基因小鼠模型的腎臟樣本中共沉淀 FPC-PC2。這些結(jié)果表明，F(xiàn)PC 的 PC2 結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)τ诶w維囊蛋白的功能并非必需的 [ 67 , 166 ]。

我們已描述了Pkd1和Pkhd1之間的遺傳相互作用，將 ADPKD 和 ARPKD 聯(lián)系在一起 [ 60 ]。因此，其他數(shù)據(jù)報(bào)告了其他嚙齒動(dòng)物模型中Pkd1和Pkhd1之間的這種遺傳相互作用，描述了Pkd1和/或Pkhd1的輕度囊性疾病表型結(jié)合后其嚴(yán)重程度增強(qiáng) [ 38 , 167 ]。這些研究和其他研究擴(kuò)展了 FPC 和 PC1 之間的關(guān)系。使用體外模型，F(xiàn)PC 的缺失不會(huì)影響 PC1 的生物合成和定位，這表明Pkd1和Pkhd1之間的遺傳相互作用是間接的 [ 30 , 167 ]。

這些研究結(jié)果似乎與以下觀點(diǎn)一致：PKD 蛋白在纖毛中形成具有共同下游信號(hào)通路的功能性復(fù)合物 [ 168 ]。有趣的是，纖毛丟失會(huì)抑制 ADPKD 小鼠模型和常染色體顯性多囊肝病 (ADPLD) 小鼠模型中的腎囊腫生長 [ 169 ]。然而，在最近的一項(xiàng)研究中，Gallagher 和 Somlo 報(bào)告稱，纖毛的丟失并不能減緩 ARPKD 中肝病的進(jìn)展 [ 170 ]。這些數(shù)據(jù)表明，至少在肝囊性表型中，ADPKD 和 ARPKD 沒有共同的纖毛相關(guān)通路。

另一方面，根據(jù)多項(xiàng)細(xì)胞培養(yǎng)研究、斑馬魚和小鼠的研究，DAZ 相互作用蛋白 1 樣蛋白 (DZIP1L) 定位于中心粒和纖毛過渡區(qū)初級(jí)纖毛 [ 37 ]。Lu 等人證明了 DZIP1L 與 septin 2 (SEPT2) 之間的相互作用，SEPT2 是一種參與維持過渡區(qū)纖毛周圍擴(kuò)散屏障的蛋白質(zhì) [ 171 ]，并且與纖毛過渡區(qū)蛋白 tectonic 1 (TCTN1) 共定位。在DZIP1L突變細(xì)胞中，多囊蛋白-1 和 -2 從基體到纖毛軸絲的運(yùn)輸發(fā)生改變；當(dāng)它們正常分布在纖毛軸絲中時(shí)，兩者都保留在基體中。然而，DZIP1L缺乏不會(huì)改變 FPC 的定位或表達(dá) [ 37 ]。這些發(fā)現(xiàn)表明DZIP1L在多囊蛋白的運(yùn)輸中發(fā)揮著作用，并提供了將 ARPKD 與 ADPKD 聯(lián)系起來的新證據(jù)。

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8.臨床試驗(yàn)

正如我們所指出的，PKD 中囊腫形成的核心或關(guān)鍵機(jī)制仍不清楚。細(xì)胞和動(dòng)物研究表明，PKD 的發(fā)病機(jī)制涉及多種途徑。這些事實(shí)使得多種藥物進(jìn)入臨床階段（表 2）。

表 2

目前正在進(jìn)行或已完成 ARPKD 臨床試驗(yàn)。

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狀態(tài)根據(jù)https://clinicaltrials.gov/，于 2021 年 4 月 6 日訪問。

根據(jù) 3 期和 4 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果 [ 149 , 172 , 173 ]，目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)使用托伐普坦藥物干預(yù)的臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的主要目的是評(píng)估托伐普坦對(duì)嬰兒（8 天或以下）和兒童（18 歲以下）（NCT04782258）以及兒科患者（28 天至 12 周齡）（NCT04786574）的安全性。另一方面，PKD 表現(xiàn)出異常的 c-Src 活性，連接 cAMP 和 EGFR 分子途徑 [ 174 ]，并且其抑制可改善腎囊腫形成 [ 144 ]。這些數(shù)據(jù)促使 Sweeney 等人。研究 EGFR 軸、c-Src 和 VEGFR 多激酶抑制劑特塞瓦替尼 (TSV) 作為 ARPKD 臨床前研究中可能治療方法的效果，并獲得了良好結(jié)果 [ 175 ]。積極而有希望的結(jié)果促使 ARPKD TSV 臨床試驗(yàn) I 期和 II 期獲得批準(zhǔn) ( NCT03096080 )。最后，正在進(jìn)行兩項(xiàng)觀察性試驗(yàn)，以擴(kuò)大對(duì)該疾病的了解（基因型-表型相關(guān)性、臨床方面）并創(chuàng)建更精確的突變和臨床數(shù)據(jù)庫（NCT01401998和NCT00068224）。

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9. 結(jié)論

ARPKD 領(lǐng)域在遺傳學(xué)、診斷學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展。首先，鑒定出多年來被認(rèn)為是唯一 ARPKD 基因的PKHD1基因，最近又鑒定出DZIP1L基因，并將其應(yīng)用于基于下一代測序 (NGS) 的基因診斷。其次，對(duì)纖維囊蛋白/多聚膽管蛋白的功能和定位的理解取得了進(jìn)展。最后，不同的研究（尤其是在動(dòng)物模型中）開始闡明與該疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)的途徑，并確定可能的治療方法。

然而，許多未解問題需要在未來得到解答。新發(fā)現(xiàn)的DZIP1L作為 ARPKD 的第二個(gè)基因位點(diǎn)，為出現(xiàn)導(dǎo)致 ARPKD 的新基因留下了可能性，在這方面，有必要應(yīng)用基因未解析的全外顯子組測序 (WES) 家族 (GUR) 來研究 ARPKD 表型。FPC 的確切功能仍然未知，其所有亞型的正確表征也尚不清楚。重要的是，驅(qū)動(dòng) PKD 囊腫形成的關(guān)鍵因素尚不清楚。由于這些原因，ARPKD 的致病性尚不清楚，即使在今天，現(xiàn)有的替代療法也沒有獲批的治療方法。為了解釋 ARPKD 的遺傳和細(xì)胞基礎(chǔ)，對(duì)該主題的研究成為擺脫這種困境的唯一出路。