【佳學基因檢測】腎臟細胞癌發(fā)生的原因:基因突變進區(qū)域進化

在透明細胞腎細胞癌ccRCC中，VHL抑癌基因是賊常突變的基因，其通過遺傳（點突變、indels和3p25缺失）和/或表觀遺傳（啟動子甲基化）機制的有效缺失構(gòu)成了賊早的體細胞致病基因突變的發(fā)生。VHL是E3連接酶復合物的底物識別成分，泛素化HIF-1α和HIF-2α以進行蛋白酶體介導的降解。因此，VHL的缺失導致HIF蛋白的異常積累，盡管存在充分氧化的組織微環(huán)境，這反過來導致調(diào)節(jié)血管生成的HIF靶基因的不受控制的激活，糖酵解和凋亡。因此，人類透明細胞腎細胞ccRCC腫瘤富含脂質(zhì)和糖原，并高度血管化，這就是為什么主要抑制VEGF及其受體VEGFR的藥物是轉(zhuǎn)移性ccRCC的有效治療方法的基礎。然而，單獨VHL缺失不足以誘導透明細胞腎細胞癌ccRCC，這一點可以從攜帶VHL種系突變的個體發(fā)展成透明細胞腎細胞癌的潛伏期>30年，這也可以從小鼠VHL缺失無法誘導ccRCC中得到證明。這些結(jié)果表明，透明腎細胞腎癌ccRCC的發(fā)展可能需要額外的遺傳和/或表觀遺傳事件。

ccRCC中VHL失活及其在靶向治療中的意義

VHL缺失是透明細胞腎細胞癌（ccRCC）賊常見的遺傳特征。其缺失減輕了細胞對缺氧誘導因子（HIF）的負調(diào)節(jié)，這導致HIF靶基因表達增加，并隨之改變細胞代謝和信號，從而提高細胞存活率。例如，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達的增加與腫瘤微環(huán)境中內(nèi)皮細胞中生長因子受體信號的增加（包括成纖維細胞生長因子（FGF）和肝細胞生長因子）一致，增加了血管生成。總之，這些變化為治療藥物提供了靶點，以阻止腫瘤生長，如圖所示。FGFR，F(xiàn)GF受體VEGFR，VEGF；TSC,結(jié)節(jié)性硬化癥綜合征；PI3K，磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶；AKT,α絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；Rheb，GTP結(jié)合蛋白Rheb；mTORC1、mTOR復合物1；mTORC2、mTOR復合物2；S6K1，核糖體蛋白S6激酶；4EBP1，真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1；HRE，HIF響應元件；MET,肝細胞生長因子受體。

為了識別這些事件，已經(jīng)開展了大規(guī)模的癌癥基因組項目，并發(fā)現(xiàn)了透明細胞腎細胞ccRCC的幾種新的普遍突變，包括PBRM1（占腫瘤樣本的29-41%）、SETD2（8-12%）、BAP1（6-10%）、KDM5C（4-7%）和MTOR（5-6%）。有趣的是，PBRM1、SETD2和BAP1編碼染色質(zhì)和組蛋白調(diào)節(jié)蛋白，位于3p21位點，作為腫瘤抑癌基因而發(fā)揮作用。由于VHL位于3p25，3號染色體短臂（3p）的單拷貝缺失將導致這四個腫瘤抑制基因的單倍體不足，這證實了3p缺失（即雜合性缺失）幾乎是透明細胞腎細胞癌ccRCC中的一個普遍事件，并構(gòu)成早期致癌性基因突變事件。相反，透明細胞腎細胞癌ccRCC中的MTOR突變通常是錯義和功能性激活，這可以解釋MTOR途徑抑制劑（包括依維莫司和替西羅莫司）有效的原因。
不同的單個突變及其相互作用如何影響透明細胞癌ccRCC的發(fā)病機制及其作為預后或預測性生物標志物的價值尚不清楚。然而，一些研究已經(jīng)證明了有趣的臨床相關性，值得進一步驗證。由于VHL失活是透明細胞腎細胞癌ccRCC的基礎事件，其突變狀態(tài)對臨床結(jié)果沒有影響，而與疾病進展相關的突變，如PBRM1、SETD2和BAP1以及KDM5C（也參與染色質(zhì)修飾）被證明與侵襲性臨床特征相關。攜帶PBRM1突變的小腎腫塊與III期病理特征相關（即腎外生長，但不延伸至Gerota筋膜），而BAP1突變與較大的腫瘤體積、較高的Fuhrman核分級（大核，核仁突出）和較差的癌癥特異性生存率相關。有趣的是，BAP1和PBRM170或KDM5C20的突變似乎在透明細胞腎細胞癌ccRCC中相互排斥地發(fā)生，提供了ccRCC的分子亞類分類標準。此外，位于Xp的KDM5C突變。主要在男性患者中檢測到，并與舒尼替尼的長期療效相關；SETD2突變與無反復生存率降低相關。

腫瘤異質(zhì)性與腫瘤演變

正如Nowell 40年前新穎描述的81，腫瘤內(nèi)的遺傳多樣性被認為提供了選擇可以發(fā)揮作用的基質(zhì)，使腫瘤能夠在癌癥自然史期間適應新的微環(huán)境壓力和代謝需求（圖4A）。這種遺傳多樣性在ccRCC中已被廣泛研究。例如，在對四名患有多發(fā)腫瘤的ccRCC患者進行的一項研究中，進行了多區(qū)域遺傳分析，發(fā)現(xiàn)VHL突變和3p雜合性缺失是所有區(qū)域樣本17中普遍存在的事件。相比之下，常見的驅(qū)動因素事件，如SETD2、PBRM1、MTOR、PIK3CA、，PTEN和KDM5C突變在原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移部位中存在異質(zhì)性-在某些區(qū)域，但在其他區(qū)域不存在。這樣的遺傳特征可以構(gòu)建腫瘤系統(tǒng)發(fā)育，進化樹的“主干”描述了在每個腫瘤細胞中存在的賊近共同祖先（MRCA）中發(fā)現(xiàn)的突變分支突變在一些亞克隆中發(fā)現(xiàn)，但在其他亞克隆中未發(fā)現(xiàn)；這些突變可能在整個腫瘤區(qū)域分布，在原發(fā)腫瘤內(nèi)占據(jù)不同的區(qū)域生態(tài)位，或在疾病的原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位之間占據(jù)不同的生態(tài)位。