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【佳學(xué)基因檢測(cè)】多指醫(yī)學(xué)基因檢測(cè):分子診斷阻遺傳

【佳學(xué)基因檢測(cè)】多指醫(yī)學(xué)基因檢測(cè):分子診斷阻遺傳 骨科基因檢測(cè)項(xiàng)目:多指基因檢測(cè) 多指畸形,又稱多指畸形或六指畸形,是最常見的遺傳性肢體畸形,其特征是多手指或多腳趾,伴有各

佳學(xué)基因檢測(cè)】多指醫(yī)學(xué)基因檢測(cè):分子診斷阻遺傳

 

骨科基因檢測(cè)項(xiàng)目:多指基因檢測(cè)

多指畸形,又稱多指畸形或六指畸形,是最常見的遺傳性肢體畸形,其特征是多手指或多腳趾,伴有各種相關(guān)的形態(tài)表型,屬于綜合征的一部分(綜合征性多指畸形),也可能作為單獨(dú)事件發(fā)生(非綜合征性多指畸形)。廣義上,非綜合征性多指畸形分為三類,即軸前多指畸形(橈骨)、中心多指畸形(軸)和軸后多指畸形(尺骨)。多為常染色體顯性遺傳,具有可變的外顯率,由肢體發(fā)育前后模式缺陷引起。在人類中,迄今為止已發(fā)現(xiàn)至少 10 個(gè)位點(diǎn)和 6 個(gè)導(dǎo)致非綜合征性多指畸形的基因,包括ZNF141、GLI3、MIPOL1、IQCE、PITX1和GLI1。在《多指醫(yī)學(xué)基因檢測(cè):分子診斷阻遺傳》中,介紹了多指畸形類型的臨床、遺傳和分子特征,包括最近發(fā)現(xiàn)的非綜合征性多指畸形的基因和位點(diǎn)。《多指醫(yī)學(xué)基因檢測(cè):分子診斷阻遺傳》概述了多指畸形的復(fù)雜遺傳機(jī)制,可能有助于遺傳咨詢和快速分子診斷。

多指醫(yī)學(xué)基因檢測(cè):分子診斷阻遺傳關(guān)鍵詞:

多指畸形、PPD、PAP、手指異常、肢體缺陷、多余手指/腳趾

疾病臨床表征數(shù)據(jù)庫

多指癥這一術(shù)語“poly 表示許多,dactylos 表示數(shù)字”起源于 17 世紀(jì)的Kerchring。多指癥或多指畸形是指出現(xiàn)多余的手指、腳趾或任何復(fù)雜的手指部位重復(fù)。16 世紀(jì)的 Ambrose Parey將這種情況描述為“多余的手指” 。它是出生時(shí)最常見的先天性肢體異常之一,表現(xiàn)為各種形式,包括手指完全重復(fù)或不完全重復(fù)。據(jù)估計(jì),一般人群中多指癥的發(fā)病率為1.6–10.7/1000,活產(chǎn)兒中多指癥的發(fā)病率為 0.3–3.6/1000,男性發(fā)病率往往是女性的兩倍。從表型上看,多指畸形是一種極其異質(zhì)的畸形,右手受累的傾向高于左手,上肢受累大于下肢,左腳受累大于右腳。多指畸形有綜合征型和非綜合征型兩種。兩種最常見的多指畸形類型是軸后多指畸形 (PAP),其特征是第五根手指或腳趾有多余的手指,以及軸前多指畸形 (PPD),其大腳趾或拇指?jìng)?cè)有多余的手指。而中軸多指畸形是一種非常罕見的數(shù)字畸形,涉及第二、第三或第四個(gè)數(shù)字的重復(fù)?!抖嘀羔t(yī)學(xué)基因檢測(cè):分子診斷阻遺傳》擴(kuò)展了Malik (2014)提出的分類。使用 OMIM 和 PubMed [NCBI] 中的“多指畸形”共獲得 435 和 3267 個(gè)條目。它們包括綜合征性和非綜合征性軸后多指畸形、軸前多指畸形和復(fù)雜多指畸形。

多指畸形分類

多指分類系統(tǒng)和分類依據(jù)已在《人體的基因序列變化及其疾病表征》總結(jié)。Temtamy和 McKusick (1978)方案是不同遺傳咨詢師、放射科醫(yī)生和臨床醫(yī)生中最廣泛使用的分類。在該系統(tǒng)中,多指被分為三種類型,即 PPD、PAP 和復(fù)雜類型(圖?1)。

圖1:展示軸前、軸后和復(fù)雜多指畸形的 autopod 卡通圖。紅色填充元素表示受影響/多指的手指。黃色填充元素表示發(fā)育不良/發(fā)育不全的骨骼,陰影手指表示并指。(A)代表 PPD1,包括 (I) 拇指分叉、拇趾多指畸形和 (II) 拇指和拇趾重復(fù)。(B)代表 PPD2,包括 (I) 對(duì)生三指節(jié)拇指和 (II) 非對(duì)生三指節(jié)拇指。(C)代表 PPD3,包括 (I,II) 第二手指重復(fù)。(D)代表 PPD4,包括 (I) 趾蹼(交叉型 I)和 (II) 手指/趾蹼(交叉型 II)。(E)代表 PAPA,具有 (I) 發(fā)育良好的第五指和 (II) 第 (5) 第五指更近端的分支。(F)代表 PAPB、(I) 帶蒂后小指和 (II) 雙裂第五趾帶蒂后小指。(G)代表復(fù)雜多指畸形 (I),顯示鏡像前軸重復(fù)。(II) 手和腳的中央多指畸形(中軸)。(III) 具有完全并指畸形的 Haas 型多指畸形。(IV) 掌側(cè)/背部多指畸形。

 

軸前多指畸形 (PPD)

軸前多指畸形是指多指畸形,其附加手指向手的第一指(橈側(cè);拇指)或腳(內(nèi)側(cè))生長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道,PPD 的發(fā)病率高達(dá) 10/300 個(gè)新生兒。Wassel 將 PPD 分為七種類型,這對(duì)手外科醫(yī)生非常有用,可幫助他們處理拇指重復(fù)。后來, Temtamy 和 McKusick(1978 年)將 PPD 分為四種類型,即拇指/拇趾多指畸形(1 型)、三指節(jié)拇指多指畸形(TPT,2 型)、食指多指畸形(3 型)和交叉多指畸形或多指并指畸形(CP,4 型)(圖1A–D)。

軸前多指畸形 1 型(拇指多指畸形)

拇指多指畸形是最常見的類型,表現(xiàn)為雙指拇指重復(fù)(MIM 174400;圖圖1A)。通常以單側(cè)形式出現(xiàn),而在雙側(cè)病例中,手更容易受到影響,左手 PPD 比右手 PPD 罕見。家族性復(fù)發(fā)率低,男性患病率高于女性。七指畸形或六指畸形也是一種拇指多指畸形,其中拇指出現(xiàn)三重,從而產(chǎn)生七個(gè)手指。家族性 PPD 類型 1 僅顯示常染色體顯性遺傳模式,滲透力降低。 1 型前軸多指畸形是由音猬因子 (SHH) 增強(qiáng)子的序列變異引起的,這種增強(qiáng)子稱為極化活性區(qū) (ZPA) 調(diào)節(jié)序列 ( ZRS )。在肢體發(fā)育過程中,前后 (AP) 軸的模式由SHH (MIM 600725) 在稱為極化活性區(qū) (ZPA) 的區(qū)域中表達(dá)決定。一種稱為ZRS (MIM 605522) 的順式調(diào)節(jié)增強(qiáng)子;可控制 SHH 肢體的表達(dá)。ZRS是從人類到魚類高度保守的近 750–800 bp 的功能元素,位于LMBR1 (MIM 605522) 基因的內(nèi)含子 5 內(nèi)。最近,ZRS(進(jìn)化保守的非編碼區(qū))上游 500 bp 的致病變異(稱為 pre-ZRS(pZRS))與多指表型有關(guān)。

已知拇趾多指癥 (MIM 601759) 是一種主要表現(xiàn)或一種獨(dú)立的疾病類型。拇趾重復(fù)的發(fā)病率為 2.4/100,000,而南美洲拇指多指癥的發(fā)病率為 1.65/10,000。在拇趾重復(fù)方面,女性比男性受影響較小,大多為單側(cè),主要影響右腳。迄今為止,非綜合征性拇趾多指癥的分子基礎(chǔ)仍不清楚。

三指節(jié)拇指多指畸形(TPT;軸前多指畸形 2 型)

軸前多指畸形 2 型 (MIM 174500),或 TPT (雙指拇指置換術(shù)),其中拇指有一根額外的中節(jié)指骨,其第一掌骨異常長(zhǎng)而細(xì),兩端都有骨骺(圖 1B)。TPT通常是對(duì)稱和雙側(cè)的。TTP是顯性遺傳,具有不完全外顯率。Tsukurov等人首次將2型PPD定位在7q36染色體上。ZRS存在于LMBR1基因內(nèi)含子5中,該基因是2型PPD的發(fā)病機(jī)制。

食指多指畸形(軸前多指畸形 3 型)

3 型軸前多指畸形 (MIM 174600) 是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳疾病。在這種類型中,食指通常是重復(fù)的。一個(gè)或兩個(gè)三指節(jié)手指取代了拇指。副指的掌骨顯示遠(yuǎn)端骨骺,由于這種表型,3 型 PPD 與 2 型 PPD 或 TPT 區(qū)分開來。“中央多指畸形”和“食指多指畸形”有時(shí)被歸為一類,被認(rèn)為是拇指重復(fù)變異。額外的手指通常有較大的角度或徑向偏差,正常的手指可能不同程度地向尺側(cè)偏移(圖?1C)。

多指并指癥,CP(軸前多指癥 4 型)

在多指并指癥 (MIM 174700) 中,拇指輕度重復(fù),遠(yuǎn)端指骨顯示徑向偏差或拇指寬大且分叉。第三和第四指并指癥很少出現(xiàn)。在腳部,第一腳趾顯示多指畸形,第一掌骨脛骨偏移且短小。值得注意的是,這種疾病不同于并指畸形,在并指畸形中,蹼內(nèi)的并指畸形與額外的手指有關(guān)。“CP”一詞通常用于表示后軸和 PPD 的存在,而主要變化是在手和腳的額外手指軸中觀察到的(圖? 1D)。

在 1 型 CP 中,主要觀察到足部 PPD 和手部 PAP。2 型 CP 顯示足部 PAP 和手部 PPD 相結(jié)合。據(jù)報(bào)道, ZRS和GLI3基因突變導(dǎo)致 1 型 CP 的出現(xiàn),該基因也與 PAP A/B 等位基因相關(guān)。迄今為止,已報(bào)告與不同類型的肢體異常相關(guān)的 216 種SHH基因突變。

軸后多指畸形 (PAP)

軸后多指畸形是指第五指上有一個(gè)或多個(gè)額外的腓骨指或尺骨指(圖 1E)。其活產(chǎn)患病率為 1-2/1000,存在一些種族差異。PAP 比 PPD 常見 75%,約 8% 的雙側(cè) PAP 病例(包括下肢和上肢)與許多其他先天性綜合征缺陷有關(guān)。具體來說,對(duì)于 PAP,已確認(rèn)兩種不同的類型,即軸后 A 型,具有多指(完全發(fā)育的手指)和軸后 B 型(不完整手指),這兩種類型的嚴(yán)重程度、外顯率估計(jì)和遺傳模式均不同。PAP A 型進(jìn)一步分為八種遺傳類型:PAP A1-A7 型和 PAP 8 型(有或沒有 Ellis–van Creveld 綜合征 (EVC) 表型)。據(jù)報(bào)道,在人類中,有六種潛在致病基因可導(dǎo)致不同類型的非綜合征性多指畸形。這包括 GLI 家族鋅指 3 基因 ( GLI3,MIM 165240)、IQ 結(jié)構(gòu)域含蛋白 E ( IQCE;MIM 617631)、鋅指蛋白 141 基因 ( ZNF141,MIM 194648)、鏡像多指畸形基因 ( MIPOL1,MIM 606850)、成對(duì)同源結(jié)構(gòu)域 1 基因 ( PITX1,MIM 602149) 和 GLI 家族鋅指 1 基因 ( GLI;165220)。

軸后多指畸形 A 型

在 A 型 PAP 中,完全發(fā)育的多余手指與重復(fù)的跖骨或掌骨或第五跖骨或掌骨關(guān)節(jié)相連。重復(fù)手指可能有 1 至 3 個(gè)骨性元素,具體取決于其大小,這會(huì)導(dǎo)致屈曲皺紋和發(fā)育良好的指甲。后軸手指和第五趾骨顯示出高度可變的關(guān)節(jié)角度(即 <30–180°)。在大多數(shù)情況下,多余手指可能會(huì)給日常生活帶來問題(無功能性手指)。A 型 PAP 大多為常染色體顯性遺傳,外顯率降低。然而,已發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)巴基斯坦家庭存在以常染色體隱性遺傳方式分離的 PAP,并可進(jìn)一步分為 8 種類型(圖?2)。

圖 2:顯示軸后多指畸形 (PAP) 類型 A(PAPA1-PAPA7 和 PAPA 類型 A-EVC)的 autopods 卡通圖。紅色填充元素表示受影響/多指的手指,黃色填充元素表示發(fā)育不良/發(fā)育不全的骨骼,陰影手指表示并指畸形。(A)代表 PAPA1,上肢和下肢都有發(fā)育良好的多指。(B)代表 PAPA2,多指僅限于上肢。(C) PAPA3,顯示上肢和下肢都有發(fā)育良好的多指。(D) PAPA4,有發(fā)育良好的多指,PAPB 也有報(bào)道(皮贅無骨)。(E、F) PAPA5、6:發(fā)育良好的多指和腳趾。(G)代表 PAPA7,多指僅限于腳趾。(H)代表 PAP 類型 A-EVC,上肢和下肢均具有 PAP 類型 A 和 PAP 類型 B。

 

軸后多指畸形 A1 型 (PAPA1)

PAPA1 和 PAPB(MIM 174200)以及 PPD 類型 IV(MIM 174700)以常染色體顯性遺傳,由位于染色體 7p14.1 上的GLI3基因(MIM 165240)中的致病雜合突變引起。

多指的致病基因鑒定基因解碼收錄了一個(gè)五代家族,其中 15 名患病個(gè)體通過全基因組連鎖分析具有 PAPA 表型。使用 7p15–q11.23 染色體上的標(biāo)記 D7S801 獲得的最大 LOD 評(píng)分為 4.21。因此,在GLI3基因中鑒定出致病雜合變異。同樣,基因解碼解析了一名手部患有 B 型 PAP 的患者?;蚍治鲨b定出GLI3基因中致病雜合變異,預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致過早終止并可能導(dǎo)致無義介導(dǎo)的 mRNA 衰變。

基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)采用致病基因鑒定基因解碼分析了一個(gè)來自沙特阿拉伯的三代家庭,其表型包括手部 PAP、寬拇指和手腳并指(皮膚)。遺傳和分子分析發(fā)現(xiàn)GLI3基因中存在雜合的 2 bp 移碼缺失,預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致該基因 N 端部分截?cái)啵▓D?2A)。迄今為止,已在GLI3基因中發(fā)現(xiàn)了 225 個(gè)突變,這些突變會(huì)導(dǎo)致不同類型的肢體異常,包括多指表型。

 

軸后多指畸形 A2 型 (PAPA2)

軸后多指畸形 A2 型,具有常染色體顯性遺傳(MIM 602085),位于 13q21–q32 染色體上,致病基因尚未確定。Akarsu等人(1997 年)對(duì)一個(gè)表現(xiàn)出 PAPA 特征的家族進(jìn)行了連鎖分析,并排除了該家族的 7p15–q11.23 基因座,該基因座已知會(huì)導(dǎo)致 PAPA1(MIM 174200)。該家族與 13q21–q32 染色體有連鎖,標(biāo)記 D13S1230 的最大 LOD 得分為 2.35。

此外,佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)利用標(biāo)準(zhǔn)核型分析,在一位患手雙側(cè) PAP 的男孩中,發(fā)現(xiàn)了 13 號(hào)染色體長(zhǎng)臂上存在雜合新生倒置重復(fù)。FISH 分析和陣列比較基因組雜交 (aCGH) 分別進(jìn)一步證實(shí)了雜合重復(fù)(圖?2B)。

軸后多指畸形 A3 型 (PAPA3)

具有常染色體顯性遺傳(MIM 607324)的軸后多指畸形 A3 型位于 19p13.2–p13.1 染色體上。多指采用致病基因鑒定基因解碼技術(shù)確定了標(biāo)記 D19S221 的最大 LOD 得分為 5.85,對(duì)應(yīng)的物理距離約為 2.5 Mb。16 名受影響的個(gè)體表現(xiàn)出手和/或腳上發(fā)育良好且功能齊全的軸后多指等表型。七名受影響的個(gè)體患有手部多指畸形,未觀察到其他表型(圖?2C)。

軸后多指畸形 A4 型 (PAPA4)

A4 型軸后性多指畸形最早見于一個(gè)有 11 名患者的六代家族。在患者中,PAPA 和并指表型在上肢和下肢均存在差異,沒有其他相關(guān)異常(圖? 2D)。全基因組篩查的遺傳和分子分析確定標(biāo)記 D7S1799 的最大 2 點(diǎn) LOD 得分為 3.18。PAPA4 顯示常染色體顯性遺傳(MIM 608562),位于染色體 7q22.1 上,致病基因尚未確定。

軸后多指畸形 A5 型 (PAPA5)

一個(gè)來自偏遠(yuǎn)地區(qū)的巴基斯坦近親家庭,據(jù)稱患有常染色體隱性遺傳,雙手和雙腳均表現(xiàn)出 PAP A 型(雙側(cè))的特征。而受影響的個(gè)體及其正常父母沒有觀察到其他異常(圖?2E)。多指的基因解碼使用全基因組連鎖分析,通過對(duì)高度多態(tài)性的微衛(wèi)星標(biāo)記進(jìn)行分型,發(fā)現(xiàn)在 13q13.3–q21 染色體上存在最大 LOD 得分為 3.84 的連鎖。PAPA5 (MIM 263450) 被定位到 17.87cM 區(qū)域 (D13S1288 和 D13S632 標(biāo)記),并收錄了定位到 13q13.3–q21 染色體的常染色體隱性 PAP 的第一個(gè)證據(jù)。

軸后多指畸形 A6 型 (PAPA6)

多指基因檢測(cè)發(fā)病原因在研究一個(gè)巴基斯坦近親家庭時(shí),發(fā)現(xiàn)該家庭雙手和雙腳均存在發(fā)育良好的(雙側(cè))PAP(圖?2F),在 4p16.3–p16.2 染色體上確定了一個(gè) 6.53 Mb 的連鎖區(qū)間。對(duì) 27 個(gè)高度多態(tài)性的微衛(wèi)星標(biāo)記進(jìn)行了分型,在標(biāo)記 D4S412 處獲得了最大 3.38 的多點(diǎn) LOD 得分。利用 aCGH 分析和全外顯子組測(cè)序等技術(shù),多指發(fā)發(fā)病原因基因檢測(cè)在ZNF141基因 (MIM 194648)中確定了一個(gè)錯(cuò)義突變 (p.Thr474Ile) ,該突變與家族內(nèi)的疾病表型分離并歸類為 PAPA6 (MIM 615226)。

軸后多指畸形 A7 型 (PAPA7)

多指的致病基因鑒定基因檢測(cè)在IQCE基因 (MIM 617631)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)純合剪接位點(diǎn)變異,并使用 WES 和小基因檢測(cè)在一個(gè)巴基斯坦血親家族中進(jìn)行了驗(yàn)證,該家族中有 5 名患者。對(duì)該家族中兩名患病成員進(jìn)行了外顯子組測(cè)序,隨后進(jìn)行了桑格測(cè)序,以在家族內(nèi)分離具有疾病表型的變異。PAPA7 (MIM 617642) 的特征是 PAP 僅限于下肢,指甲發(fā)育良好(圖2G)。IQCE基因有 22 個(gè)外顯子,編碼一個(gè)含有 695 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì),位于染色體 7p22.3 上。迄今為止,在與局限于下肢的 PAP 相關(guān)的 IQCE 基因中,僅收錄了一種剪接受體位點(diǎn)變異(c.395-1G > A;p.Gly132Valfs ∗ 22)。IQCE 的蛋白質(zhì)產(chǎn)物與EFCAB7結(jié)合形成蛋白質(zhì)復(fù)合物,作為刺猬(Hh)信號(hào)的正介質(zhì)。IQCE-EFCAB7 復(fù)合物進(jìn)一步與 EVC-EVC2 形成的第二個(gè)蛋白質(zhì)模塊相互作用,將其束縛在纖毛基部(Pusapati et al., 2014)。EVC或EVC2突變會(huì)導(dǎo)致埃利斯-范克里維爾德綜合征 (EVC),該病的特征是 Hh 信號(hào)減弱,多指畸形是其表型之一。因此,IQCE 中的致病突變被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致與異常 Hh 信號(hào)有關(guān)的多指畸形表型。

伴有或不伴有 EVC 表型的軸后性多指畸形 A 型 (PAP A 型-EVC)

多指畸形的致病基因鑒定基因檢測(cè)收錄了三個(gè)肢體異常家族(兩個(gè)來自土耳其,一個(gè)來自巴基斯坦)中位于 12q13.3 染色體上的GLI1基因(MIM 165220)的純合功能喪失變異。巴基斯坦家族中的四名受影響個(gè)體表現(xiàn)出單獨(dú)的 PAP 特征(圖? 2H)。另外兩個(gè)來自土耳其的家族中有四個(gè)患者表現(xiàn)出與身材矮小、房間隔缺損 (ASD)、輕度指甲發(fā)育不良或膝外翻相關(guān)的 PAP,這些癥狀被歸類為典型的 EVC 綜合征特征。有趣的是,所有具有GLI1純合功能喪失變異的患者都具有共同的 PAP 表型。而來自巴基斯坦的家族則具有單獨(dú)的 PAP 特征,未觀察到其他異常。GLI1 基因(MIM 165220; NM_005269.2 ) 有 12 個(gè)外顯子,編碼 1106 個(gè)氨基酸蛋白質(zhì),位于染色體 12q13.3 上。迄今為止,GLI1基因中僅收錄了三種功能喪失突變(c.2340G > A;p.Trp780、c.1930C > T;p.Gln644 ∗、c.337C > T;p.Arg113 ∗ ) ,導(dǎo)致 PAP 和 EVC 表型(Palencia-Campos et al.,2017)。多指畸形的致病基因鑒定基因解碼得出結(jié)論,GLI1 患者表型譜的多變性可能與突變的位置和劑量效應(yīng)有關(guān)。GLI 蛋白家族(GLI1、GLI2 和 GLI3)是 Hh 信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄因子,參與胚胎發(fā)育過程中的細(xì)胞增殖和模式形成。

軸后多指畸形B型

在 PAP B 型中,多指畸形在各種人群中最為常見,多余的手指可能發(fā)育不全,因此以皮膚的形式出現(xiàn),從可忽略不計(jì)的小隆起跡象到第五指尺側(cè)的棘狀突起,或一個(gè) 2-3 厘米長(zhǎng)的結(jié)節(jié)狀“帶蒂后小指”,通常帶有指甲(圖?1F??)。第五指沿著該小結(jié)節(jié)的關(guān)節(jié)位置多變,通常通過一個(gè)小的皮橋連接。左手和上肢最易受到影響。這種多指畸形的遺傳學(xué)更為復(fù)雜,因此估計(jì)的外顯率約為 43%。

《人的基因序列變化與疾病表征》,有幾種顯性遺傳基因位點(diǎn)與 PAP 有關(guān),包括位于 7p14.1 上的 PAP1 和相關(guān)基因GLI3(MIM 174200)、位于染色體 13q21–q32 上的 PAP2(MIM 263450)以及也具有 PAP-A/B 特征的 PAPA3,染色體地址為 19p13.1–13.2(MIM 607324)。多指的致病基因鑒定基因解碼還收錄了位于染色體 7q21–q34 上的具有 PAP-A/B 表型和部分皮膚并指的 PAP 基因位點(diǎn)(MIM 608562)。

復(fù)雜類型的多指畸形

復(fù)雜多指畸形被單獨(dú)分類,因?yàn)樗鼈兙哂信c PAP 或 PPD 不同的表型(圖?1G)

鏡像多指畸形 (MIP)

在 MIP(MIM 135750)中,后指重復(fù),而前指完全被后指逆序交換。因此,額外指的排列從中央指開始按降序排列,例如小指、無名指、中指、食指,以及中指、無名指、小指,拇指/拇趾缺失(圖1G)。多指畸形的致病基因鑒定基因解碼收錄了一個(gè)手指完全重復(fù)的個(gè)體,右手有 9 個(gè)手指,左手有 10 個(gè)手指,因此雙側(cè)手指結(jié)構(gòu)復(fù)雜。單獨(dú)的 MIP 非常罕見,為常染色體顯性遺傳,通常被描述為 Laurin-Sandrow 綜合征 (MIM 135750) 的一部分。MIPOL1基因 (MIM 606850) 突變導(dǎo)致位于 14q13 染色體的 MIP 表型之一。據(jù)多指畸形國(guó)際數(shù)據(jù)庫,PITX1基因 (MIM 602149) 突變也會(huì)導(dǎo)致伴有下肢畸形的 MIP 。迄今為止,已收錄PITX1基因中有 17 個(gè)突變導(dǎo)致不同類型的肢體異常。

中軸或中央多指畸形

中軸多指畸形或中央多指畸形是一種“隱藏的”重復(fù)畸形,伴有明顯的并指畸形,或手掌中部有并甲畸形,可能以組織塊的形式出現(xiàn),但并非所有的中軸多指畸形類型都是隱藏的(圖1G [II])。中央多指畸形,如第二指重復(fù),是顯性遺傳的?;瓮ǔJ请p側(cè)的,第四指重復(fù)最常見;這些重復(fù)比食指重復(fù)更常見。

掌側(cè)和背側(cè)多指畸形

帕爾默多指癥是一種非常罕見的疾病,多指通常從足趾腹側(cè)或背部長(zhǎng)出。多指可能表現(xiàn)為發(fā)育不良的指骨或小皮膚(贅生物),或發(fā)育良好的手指,有或無指甲,并以鉤狀植入足趾(圖1G [III])。也有基因解碼發(fā)現(xiàn),手部有可移動(dòng)的重復(fù)手指,并且手指起源于腹側(cè)或手掌側(cè)。同樣,基因解碼在2007 年記錄了起源于足背的重復(fù)手指。

Haas 型多指畸形

在 Haas 型多指并指畸形 (MIM 186200) 中,所有手指均在皮膚上融合,并且蹼中有一根后軸或前軸額外射線。由于完全并指畸形,手指的運(yùn)動(dòng)受到限制,相鄰手指的融合使手呈杯狀 (圖1G [IV])。人的基因序列變化與疾病表征一般將 Haas 型多指畸形歸類為 5 型并指畸形。根據(jù)證據(jù),人們觀察到 Haas 型多指畸形在遺傳上具有異質(zhì)性。已知 ZRS和GLI3的突變會(huì)導(dǎo)致 Haas 型多指畸形。

多指畸形發(fā)生的致病基因突變

目前的遺傳和分子分類表明,至少六種不同類型的多指畸形是由兩個(gè)不同基因突變引起的,即SHH增強(qiáng)子ZRS和GLI3,導(dǎo)致PPD1、PPD2、TPT-PS、PPD4、PAPA1和Haas類型。因此,這兩個(gè)因素的重要遺傳作用以及GLI3和SHH之間密切的SHH信號(hào)通路在肢體發(fā)育過程中的作用不容忽視。在人類中,在妊娠4至8周之間,肢體胚胎發(fā)生過程開始,導(dǎo)致肢芽從側(cè)板中胚層長(zhǎng)出。不同類型的信號(hào)中心在生長(zhǎng)中的肢體中發(fā)育,指導(dǎo)前/后模式形成的機(jī)制,即決定指趾的形成和形態(tài)發(fā)生。 Sonic Hedgehog-Patched-Gli (SHH-Ptch-Gli) 通路失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種人類疾病,包括出生缺陷、骨骼異常和癌癥。SHH-Gli3 激活的 Ptch 轉(zhuǎn)錄通路元件高度保守,在控制 AP 肢體模式方面非常重要。SHH-Gli3 通路中的主要關(guān)鍵參與者包括 Smo、SHH、Gli3、IQCE、Ptch1 以及對(duì) AP 模式也至關(guān)重要的視黃酸和骨形態(tài)發(fā)生蛋白 (BMP)。

Ptch1 和 Smo 也是 SHH 通路中的中間基因,Smo 在 SHH 存在時(shí)激活 SHH 信號(hào)。而當(dāng)沒有 SHH 時(shí),Ptch 受體抑制 Smo 功能,從而起抑制作用。此通路中最重要的基因是 GLI3,GLI3的致病突變可導(dǎo)致前軸性多指畸形和后軸性多指畸形表型。Gli3 有兩種不同的形式(Gli3R 和 Gli3A)。Gli3R 作為阻遏物存在,在 SHH–Ptch 相互作用發(fā)生時(shí)被 Smo 轉(zhuǎn)化為激活的 Gli3A。Gli3R/Gli3 的比例直接影響指趾類型和數(shù)量的發(fā)育。然而,由于多指畸形發(fā)病機(jī)制中其他幾種基因的復(fù)雜相互作用以及雙功能轉(zhuǎn)錄開關(guān) ,因此致病基因鑒定基因解碼正在開發(fā)出與 Gli3 突變的確切基因型和表型相關(guān)性。

這些關(guān)鍵參與者(GLI3 或 ZRS)參與肢體表型的發(fā)展及其在信號(hào)通路中的作用非常重要。然而,多指畸形的復(fù)雜性在于遺傳異質(zhì)性現(xiàn)象。由于 GLI3 基因編碼序列或800 bp ZRS區(qū)域內(nèi)的致病序列變異導(dǎo)致多指畸形類型范圍很廣,因此預(yù)計(jì)不同種族和人群之間會(huì)存在遺傳異質(zhì)性。致病基因鑒定基因解碼描述了強(qiáng)調(diào)軸前多指發(fā)病機(jī)制的詳細(xì)ZRS分子機(jī)制。許多與綜合征和非綜合征多指畸形/肢體畸形病因有關(guān)的遺傳因素仍有待確定。對(duì)新發(fā)現(xiàn)的基因進(jìn)行分類是當(dāng)務(wù)之急,這可能有助于臨床醫(yī)生和研究人員清楚了解分子發(fā)病機(jī)制并快速進(jìn)行基因診斷。

關(guān)于多指基因的共識(shí)性意見

人類遺傳學(xué)方面的進(jìn)展揭示了幾種新的孤立性和綜合征性多指畸形類型,這加深了多指發(fā)生的基因原因?qū)ω?fù)責(zé)遺傳肢體發(fā)病機(jī)制的幾種基因的認(rèn)識(shí)和理解。多指畸形的遺傳學(xué)非常復(fù)雜,不僅限于孟德爾遺傳。遺傳和等位基因異質(zhì)性、表觀遺傳因素、相關(guān)基因、增強(qiáng)子/抑制子的作用以及不同類型的環(huán)境和發(fā)育因素等機(jī)制起著非常重要的作用。大量詳細(xì)的多指畸形遺傳學(xué)、流行病學(xué)、分子學(xué)和胚胎學(xué)研究觀察到表型、患病率、傳播和表現(xiàn)度存在顯著差異,并表明表型異質(zhì)性的病因很高。此外,其他幾個(gè)因素,包括表現(xiàn)力差異、不完全外顯率、遺傳背景差異、環(huán)境影響和表觀遺傳現(xiàn)象,可能在人類差異表型的形成中發(fā)揮了作用 。過去,許多作者認(rèn)為需要有組織的概述,試圖設(shè)計(jì)一個(gè)多指畸形的分類系統(tǒng)。《人類疾病的臨床表征與基因位點(diǎn)》列出了不同的多指畸形分類及其優(yōu)缺點(diǎn)。

隨著RNA測(cè)序、系統(tǒng)生物信息學(xué)、下一代測(cè)序(NGS)等新技術(shù)的出現(xiàn),人們將發(fā)現(xiàn)新的基因和致病突變,這可能有助于在不久的將來建立基因型-表型相關(guān)性。RNA-Seq可以分析不斷變化的轉(zhuǎn)錄組、轉(zhuǎn)錄后修飾、可變剪接轉(zhuǎn)錄本、SNP/致病變異、基因融合和基因表達(dá)。近年來,WGS/WES(NGS)極大地加速了家族性和散發(fā)性病例的診斷,提供了快速、準(zhǔn)確且經(jīng)濟(jì)有效的基因篩查。適當(dāng)?shù)幕蛐?表型相關(guān)性可能有助于未來的基因檢測(cè),控制醫(yī)療障礙,增進(jìn)多指發(fā)生的基因原因?qū)π掳l(fā)現(xiàn)疾病及其相關(guān)基因的了解,從而提供通過NGS技術(shù)識(shí)別的大量變異的實(shí)質(zhì)性知識(shí),這些知識(shí)近年來可能用于篩查和分子診斷。此外,致病基因中特定致病變異的影響可能會(huì)導(dǎo)致相關(guān)表型,而修飾基因中的不同變異可能解釋某些情況下的表型變異。將大規(guī)模測(cè)序數(shù)據(jù)與正確的表型信息相關(guān)聯(lián)可能有助于使用最新的成簇調(diào)節(jié)間隔短回文重復(fù)/CRISPR 相關(guān)蛋白 9 (CRISPR-Cas9) 技術(shù)開發(fā)預(yù)測(cè)表型模型,這可能有助于理解肢體發(fā)育途徑,有助于闡明多指畸形的發(fā)病機(jī)制并開展實(shí)驗(yàn)性治療研究。這些策略可能會(huì)確定治療干預(yù)的最高產(chǎn)量分子靶點(diǎn),這仍然是未來研究的挑戰(zhàn)。

 

 

 

 

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