【佳學(xué)基因檢測】基因檢測唇裂與腭裂
唇腭裂基因檢測導(dǎo)讀
唇腭裂是一種常見的先天性缺陷,其特征是上唇或腭的開裂,可能同時伴有腭裂或單獨出現(xiàn)。這種畸形可分為綜合征性唇腭裂和非綜合征性唇腭裂兩種類型。非綜合征性唇腭裂(CL/P)更為常見,占據(jù)約70%的病例,其中80%為散發(fā)性,20%為家族性。男性中CLP的發(fā)病率較高,每300至2500個新生兒中約有1個患CLP;而孤立性腭裂(CP)在女性中更常見,每1500個新生兒中有1個患病。唇腭裂的治療通常需要多學(xué)科的綜合干預(yù),包括出生第一年開始的多次手術(shù)、正畸干預(yù)、語言治療、中耳感染的治療及心理支持。這些措施對患者、家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān),因此了解唇腭裂的成因?qū)τ谶z傳咨詢、風(fēng)險預(yù)測和預(yù)防具有重要意義。
唇腭裂的病因
唇腭裂的發(fā)生是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。家族和雙胞胎研究提供了大量證據(jù)支持唇腭裂的遺傳性。例如,研究發(fā)現(xiàn),與異卵雙胞胎相比,同卵雙胞胎更容易同時患病,且家族聚集性更高。Sivertsen等人和Grosen等人的研究表明,腭裂在直系親屬中的發(fā)生風(fēng)險相對增加了15至56倍。除了遺傳因素,環(huán)境因素如母親飲酒、吸煙和服用抗癲癇藥物等也被確定為CLP的風(fēng)險因素。然而,最近的研究發(fā)現(xiàn),某些基因的突變或基因網(wǎng)絡(luò)中的相互作用可能在此過程中起到重要作用。例如,某些單基因綜合征、染色體異?;蛭粗倪z傳綜合征已被識別為潛在的風(fēng)險因素。
基因-環(huán)境相互作用也在唇腭裂的發(fā)生中起重要作用。Shaw等人【9】的研究表明,在妊娠前三個月缺乏多種維生素且攜帶Tgfa基因中TaqI C2突變的嬰兒,其CLP風(fēng)險增加了3至8倍。同樣,當(dāng)母親吸煙時,這種突變會使CLP風(fēng)險增加6至8倍。Jugessur等發(fā)現(xiàn),Tgfa和Msx1基因的組合突變會導(dǎo)致唇腭裂風(fēng)險增加近10倍,這是基因-基因相互作用的一個例證。
顱面發(fā)育的遺傳調(diào)控
顱面發(fā)育是一個復(fù)雜的過程,涉及多種轉(zhuǎn)錄因子和分子信號。這些基因及其產(chǎn)物的多樣性表明,顱面發(fā)育途徑的微小擾動可能導(dǎo)致面部裂痕的形成。
在胚胎發(fā)育的第四周,人類面部發(fā)育開始,此時顱神經(jīng)嵴細(xì)胞(CNC)從神經(jīng)管的前端遷移,形成面部原基和次級腭。研究發(fā)現(xiàn),基因如Tgfb2、Hoxa2、Gli2和Gli3在CNC遷移中起重要作用,其突變會導(dǎo)致小鼠唇腭裂。腭架從次級腭衍生并經(jīng)過抬高過程,在中線處融合。貼靠失敗與基因如Msx1、Pax9和Lhx8的突變有關(guān),導(dǎo)致CP。
此外,基因網(wǎng)絡(luò)(如音猬因子Shh、骨形態(tài)發(fā)生蛋白Bmp和成纖維細(xì)胞生長因子Fgf)介導(dǎo)的上皮-間質(zhì)相互作用在腭的正常發(fā)育中至關(guān)重要。例如,腭上皮中的Shh表達(dá)受間質(zhì)中Bmp4調(diào)控,而Shh隨后調(diào)節(jié)間質(zhì)中的Bmp2,這對間質(zhì)增殖至關(guān)重要。腭間質(zhì)和上皮中成纖維細(xì)胞生長因子Fgf10和Shh的表達(dá)之間也存在正反饋回路。同樣,同源框基因Msx1進一步調(diào)節(jié)上述基因Bmp4、Shh和Bmp2的表達(dá)。到第12周,人類的腭發(fā)育完成。
唇腭裂的致病基因鑒定基因解碼
在綜合征性唇腭裂中,已發(fā)現(xiàn)近500種綜合征,盡管并非所有綜合征都與特定基因相關(guān)。Cohen發(fā)表了一篇綜述,詳細(xì)介紹了154種綜合征及其臨床特征以幫助診斷。然而,分子遺傳學(xué)分析已經(jīng)確定了這些突變的位點和涉及基因的功能。例如,腘窩翼狀胬肉和Van der Woude綜合征(后者是綜合征性唇腭裂的最常見原因)都是常染色體顯性遺傳病,繼發(fā)于1q32染色體上干擾素調(diào)節(jié)因子6(Irf6)基因突變。有趣的是,在非綜合征性唇腭裂中也發(fā)現(xiàn)了Irf6突變。IRF6蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子,在人類胚胎發(fā)育過程中,TGFb3蛋白在腭裂融合過程中上調(diào)該轉(zhuǎn)錄因子。
在綜合征性唇腭裂中,特定基因可能受到幾種不同突變的影響,這解釋了可能觀察到的不同表型。例如,TP63蛋白的C端突變會導(dǎo)致唇腭裂,而N端保守DNA結(jié)合區(qū)的突變會導(dǎo)致其他類型的面部畸形。
利用在線人類孟德爾遺傳(OMIM)數(shù)據(jù)庫的關(guān)鍵詞“唇裂”和“腭裂”搜索結(jié)果顯示,與某些綜合征性唇腭裂有關(guān)的基因超過1500個。下表總結(jié)了一些與綜合征性唇腭裂相關(guān)的基因及其功能:
綜合征 | 遺傳方式 | 基因 | 基因座 | 功能 | 是否涉及非綜合征性CL/P |
---|---|---|---|---|---|
唇裂/腭裂外胚層發(fā)育不良綜合征(CLPED) | AR | Pvrl1 | 11q23.3 | 編碼nectin-1,在細(xì)胞粘附中起作用 | 是 |
肢端面鼻骨發(fā)育不良綜合征 | AR | Nbas | 2p24 | 骨骼形態(tài)發(fā)生,介導(dǎo)高爾基體到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的逆向運輸 | - |
腘窩翼狀胬肉綜合征(PPS) | AD | Irf6 | 1q32 | 介導(dǎo)TGFβ3在腭裂融合中的活性 | 是 |
Van der Woude 綜合征(VDW) | AD | Irf6 | 1q32 | 介導(dǎo)TGFβ3在腭裂融合中的活性 | 是 |
Rapp-Hodgkin 綜合征(RHS) | AD | Tp63 | 3q28 | 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)顱面發(fā)育相關(guān)基因如Irf6的表達(dá) | 是 |
Roberts 綜合征 | AR | Esco2 | 8p21 | 必需的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性以維持姐妹染色單體的連接 | - |
Hay-Wells 綜合征 | AD | Tp63 | 3q28 | 同RHS | 是 |
眼瞼唇齒綜合征 | AD | Cdh1 | 16q22 | 細(xì)胞粘附分子,參與維持胚胎發(fā)育期間的上皮細(xì)胞形態(tài) | - |
Thurston 綜合征 | AR | Ddx59 | 1q32 | 纖毛SHH信號傳導(dǎo) | - |
眼脈絡(luò)膜裂-唇腭裂-智力障礙綜合征 | AD | Yap1 | 11q22 | 激活與細(xì)胞凋亡相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如p73 | - |
Varadi-Papp 綜合征 | AR | Cplane1 | 5p13 | 纖毛SHH信號傳導(dǎo) | - |
腭裂、心臟缺陷和智力障礙綜合征(CPCMR) | AD | Meis2 | 15q14 | 腭裂融合。抑制SHH/FGF反饋回路 | - |
Vici 綜合征 | AR | Epg5 | 18q12 | 胚胎發(fā)生過程中的自噬 | - |
先天性腭裂、心臟缺陷和智力障礙綜合征(EEC3) | AD | Tp63 | 3q28 | 同RHS | 是 |
頰眶面綜合征(BOFS) | AD | Tfap2a | 6p24 | 胚胎發(fā)生過程中神經(jīng)嵴細(xì)胞形成所需的轉(zhuǎn)錄激活 | - |
X連鎖腭裂與舌系帶粘連綜合征(CPX) | X-linked | Tbx22 | Xq21 | 轉(zhuǎn)錄抑制劑,在腭裂水平提升中起重要作用 | - |
二分腦前體發(fā)育不全2型 | AD | Six3 | 2p21 | 調(diào)控SHH表達(dá) | - |
Opitz-Frias 綜合征(Opitz GBBB 綜合征II型) | AD | Specc1l | 22q11.23 | 調(diào)節(jié)微管和肌動蛋白的組織以實現(xiàn)適當(dāng)?shù)募?xì)胞粘附和遷移 | - |
Simpson-Golabi-Behmel 綜合征1型 | XLR | Gpc3 | Xq26.2 | 調(diào)控SHH、FGF和BMP活性 | - |
口面指綜合征1型 | XLD | Ofd1 | Xp22.2 | 調(diào)節(jié)微管功能 | - |
Gorlin-Goltz 綜合征 | AD | Ptch1, Ptch2, Sufu | 9q22, 1p32, 10q24 | 調(diào)控SHH信號傳導(dǎo) | - |
Waardenburg 綜合征1型 | AD | Pax3 | 2q36 | 骨骼肌形成所需的轉(zhuǎn)錄因子 | - |
CHARGE 綜合征 | AD | Chd7 | 8q12 | 神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移所需的轉(zhuǎn)錄因子 | - |
DiGeorge 綜合征 | AD | Tbx1 | 22q11.21 | BMP信號傳導(dǎo)的調(diào)控因子 | - |
基因檢測的科學(xué)性及其應(yīng)用價值
唇腭裂的成因復(fù)雜,涉及多種遺傳和環(huán)境因素的交互作用。盡管目前對其遺傳機制的了解已取得了顯著進展,但仍有許多未解之謎。通過對綜合征性和非綜合征性唇腭裂相關(guān)基因的深入研究,我們不僅加深了對顱面發(fā)育的理解,也為未來的預(yù)防和治療策略提供了新的視角。未來的研究將繼續(xù)揭示更多的基因-基因和基因-環(huán)境相互作用,以便更好地進行風(fēng)險預(yù)測和個性化干預(yù)。
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)