【佳學(xué)基因檢測(cè)】為什么會(huì)出現(xiàn)并指畸形？可以基因檢測(cè)遺傳性嗎?

什么是并指畸形？

并指畸形的俗名與別稱(chēng)主要有以下幾種：

俗名

蹼狀指：由于并指畸形在外觀上表現(xiàn)為手指（或腳趾）之間的軟組織或骨骼不同程度地融合在一起，形似蹼狀，因此俗稱(chēng)“蹼狀指”。

別稱(chēng)

并趾：雖然“并指”一詞更常用于描述手指的并連，但在某些情況下，腳趾的并連也被稱(chēng)為“并趾”，二者在本質(zhì)上是相似的，都是由于胚胎發(fā)育過(guò)程中指（趾）分離障礙所致。

并指畸形是手部（或足部）最常見(jiàn)的先天性畸形之一，其發(fā)生的確切原因尚不完全清楚，但可能與胚胎發(fā)育過(guò)程中的手板分化缺陷或遺傳因素有關(guān)。根據(jù)并連的程度和涉及的組織結(jié)構(gòu)，并指畸形可以分為不同的類(lèi)型，如完全并指、部分并指、簡(jiǎn)單并指（僅涉及皮膚或軟組織）和復(fù)合并指（涉及骨骼等更深層結(jié)構(gòu)）。

治療并指畸形的主要方法是手術(shù)分離并重建手指（或腳趾）的結(jié)構(gòu)，手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)通常在學(xué)齡前，特別是18個(gè)月后進(jìn)行手術(shù)可以獲得較好的效果。手術(shù)過(guò)程通常包括手指（或腳趾）的分離、連接部的重建以及指（趾）相對(duì)緣的重建。在手術(shù)前后，康復(fù)治療也是非常重要的，可以幫助改善關(guān)節(jié)活動(dòng)、促進(jìn)傷口愈合，并進(jìn)一步提高手術(shù)效果。

為什么會(huì)出現(xiàn)并指畸形syndactyly？可以基因檢測(cè)遺傳性嗎?

并指畸形（Syndactyly）是指手部或足部的兩個(gè)或多個(gè)指頭或趾頭部分或完全融合在一起的情況。它可以單獨(dú)出現(xiàn)，也可以伴隨其他遺傳性綜合征一起出現(xiàn)。

并指畸形（Syndactyly）發(fā)生的原因：

1.遺傳因素：

   - 大多數(shù)并指畸形是由于遺傳變異引起的。遺傳因素在其發(fā)生中起著重要作用，尤其是在家族中有并指畸形歷史的情況下。

2.遺傳模式：

   - 并指畸形可以表現(xiàn)為遺傳性狀，遵循不同的遺傳模式：

     -常染色體顯性遺傳：一個(gè)受影響的父母可以將變異基因傳遞給子代，并導(dǎo)致并指畸形。

     -常染色體隱性遺傳：需要兩個(gè)變異基因才能表現(xiàn)出并指畸形，通常父母可能是攜帶者而不表現(xiàn)出癥狀。

     -X連鎖遺傳：在X染色體上的變異可以導(dǎo)致女性攜帶者表現(xiàn)出并指畸形。

基因檢測(cè)和遺傳性：

1.基因檢測(cè)的作用：

   - 基因檢測(cè)可以幫助確定家族中是否存在與并指畸形相關(guān)的特定基因變異。這種信息對(duì)于家庭遺傳咨詢(xún)和未來(lái)生育決策非常重要。

2.預(yù)測(cè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)：

   - 對(duì)于已知家族史的家庭，通過(guò)基因檢測(cè)可以評(píng)估個(gè)體患并指畸形的風(fēng)險(xiǎn)。如果在胎兒篩查或早期診斷中檢測(cè)到相關(guān)的基因變異，家庭可以考慮進(jìn)一步的產(chǎn)前診斷或管理措施。

3.復(fù)雜性和環(huán)境因素：

   - 盡管基因檢測(cè)可以識(shí)別特定的遺傳變異，但并指畸形可能還受到其他環(huán)境因素的影響。因此，即使進(jìn)行了基因檢測(cè)，也無(wú)法完全預(yù)測(cè)或避免所有并指畸形的發(fā)生。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，基因檢測(cè)在理解并指畸形的遺傳基礎(chǔ)和風(fēng)險(xiǎn)方面起著關(guān)鍵作用。這種信息可以幫助家庭和醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士做出更加明智的決策，以便更好地管理和支持患有這種畸形的個(gè)體。

為什么并指畸形可以遺傳，而且遺傳性是可以阻斷的？

根據(jù)人體四肢形狀的維持的基因因素，上肢發(fā)育生物學(xué)和胚胎學(xué)的研究顯著增進(jìn)了我們對(duì)各種先天性手部異常的遺傳學(xué)和表型的理解。

基因解碼詳細(xì)描述了正常手指趾間隙的胚胎學(xué)形成和人類(lèi)并指畸形的基因原因。在《為什么會(huì)出現(xiàn)并指畸形？可以基因檢測(cè)遺傳性嗎?》中，手指畸形的基因解碼提出了并指畸形發(fā)病的三步機(jī)制。并基于這些機(jī)制，對(duì)并指畸形進(jìn)行了分類(lèi)?？茖W(xué)的分類(lèi)是準(zhǔn)確進(jìn)行基因檢測(cè)的前提。因?yàn)檫@種分類(lèi)系統(tǒng)便于累積資料，使基因檢測(cè)更完全和準(zhǔn)確。

并指畸形的分類(lèi)

《人體四肢發(fā)育的基因控制過(guò)程》將并指畸形分為9種類(lèi)型。然而致病基因鑒定基因解碼的基因檢測(cè)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，這種9型分類(lèi)系統(tǒng)并未涵蓋其他幾種綜合征型和非綜合征型的并指畸形。例如，沙特型家族性并指畸形（與小鼠錘狀趾基因座同源）、APC突變引起的Cenani–Lenz并指畸形表型、FIBULIN1錯(cuò)義突變（OMIM 608180）引起的腦萎縮-并指綜合征、Sonic Hedgehog (SHH)增強(qiáng)子ZRS（OMIM 174500）基因重復(fù)引起的三指拇指多指綜合征、尖頭并指綜合征、Greig綜合征（OMIM 175700）以及與GLI3突變相關(guān)的其他并指畸形表型。

并指畸形發(fā)病機(jī)制的統(tǒng)一途徑

致病基因鑒定基因解碼是一種在基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)人體胚胎發(fā)育過(guò)程來(lái)檢視導(dǎo)致身體異常的基因原因的。具體來(lái)說(shuō)，針對(duì)并指發(fā)生的基因原因，基因解碼制定一個(gè)包含一個(gè)三步的SOP分析途徑。這三途徑可以解釋幾乎所有人類(lèi)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中并指畸形的發(fā)病機(jī)制（見(jiàn)圖1）。第一步是激活WNT經(jīng)典信號(hào)或抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）經(jīng)典信號(hào)。這導(dǎo)致成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子8（FGF8）在頂端外胚層脊（AER）和中胚層中過(guò)度表達(dá)，因?yàn)镕GF8是一種可擴(kuò)散的形態(tài)發(fā)生素。第二步是FGF8與視黃酸之間的相互作用，通過(guò)ERK/MAPK信號(hào)途徑介導(dǎo)。第三步是抑制趾間隙內(nèi)的視黃酸。視黃酸在趾間隙中的抑制最終導(dǎo)致并指的形成，因?yàn)檫@會(huì)抑制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的正常降解。正常情況下，細(xì)胞凋亡由促凋亡蛋白（如BAX和BAK）通過(guò)作用于線粒體而觸發(fā)，而這些蛋白的啟動(dòng)子區(qū)域包含視黃酸響應(yīng)元件。網(wǎng)狀空間ECM的正常降解主要由ADAMTS肽酶家族和MMP11介導(dǎo)，而MMP11基因的啟動(dòng)子區(qū)域也含有視黃酸響應(yīng)元件。

表1：人類(lèi)并指畸形按照以下步驟分析

表格1總結(jié)了人類(lèi)并指畸形可以根據(jù)上述三個(gè)步驟進(jìn)行。

導(dǎo)致體產(chǎn)生并指畸形的基因中，LRP4被認(rèn)為是WNT信號(hào)的強(qiáng)效抑制因子。LRP4功能喪失的突變導(dǎo)致信號(hào)激活并可引發(fā)并指畸形（例如Cenani–Lenz綜合征，OMIM 212780）。另一方面，APC基因的功能喪失突變會(huì)導(dǎo)致β-catenin的積累。通常情況下，這類(lèi)突變表現(xiàn)為家族性腺瘤性息肉病表型（OMIM 175100）。然而，偶爾APC突變也可能導(dǎo)致Cenani–Lenz并指畸形表型。類(lèi)似地，Cenani–Lenz表型也可能由GREM1的過(guò)度表達(dá)引起，而GREM1的過(guò)度表達(dá)可能是由于FMN1基因的缺失或重復(fù)包含GREM1-FMN1基因。

正常的上皮-間質(zhì)反饋回路事件參與了人類(lèi)胚胎第19至22階段（宮內(nèi)第47至54天）正常的手指趾分離過(guò)程。在胚胎第19階段之前，手指通常處于不分離的蹼狀狀態(tài)。在這個(gè)階段，高活性的SHH刺激了GREM1的表達(dá)，維持了高水平的FGF8和低水平的視黃酸，從而使手指保持蹼狀狀態(tài)。隨著第19至22階段手掌的生長(zhǎng)，導(dǎo)致了SHH信號(hào)與表達(dá)GREM1的細(xì)胞之間間隙的增加。因此，SHH不再能夠刺激GREM1的表達(dá)。這導(dǎo)致了BMP信號(hào)傳導(dǎo)的激活，F(xiàn)GF8的抑制，視黃酸的過(guò)度表達(dá)，最終導(dǎo)致蹼的分離。因此，肢芽中異常高的SHH活性會(huì)導(dǎo)致GREM1的持續(xù)表達(dá)和并指畸形?；蚪獯a發(fā)現(xiàn)鴨子和蝙蝠中，之所以會(huì)出現(xiàn)蹼狀趾/翅膀，是由GREM1的持續(xù)表達(dá)引起。在人類(lèi)中，導(dǎo)致SHH活性增加的基因突變也可能導(dǎo)致GREM1的持續(xù)表達(dá)和并指畸形（見(jiàn)表1）。例如，ZRS或7q36周?chē)鷧^(qū)域的點(diǎn)突變/重復(fù)可能導(dǎo)致SHH活性增加和并指畸形。RAB23、TWIST1和GLI3通常充當(dāng)SHH的負(fù)調(diào)節(jié)因子。因此，RAB23、TWIST1和GLI3的功能喪失突變可能與高SHH活性和并指畸形相關(guān)（見(jiàn)表格1）。

影響步驟I的最后一個(gè)蛋白質(zhì)是CX43蛋白。GJA1突變導(dǎo)致CX43功能活性喪失，從而導(dǎo)致BMP的減少和并指畸形（如并指畸形3型，OMIM 186100）。

在回答并指畸形是否遺傳的在第二步中，需要分析是否由于FGFR1 / FGFR2功能突變引起的尖頭并指綜合征與FGF8活性增加和并指畸形相關(guān)。此外，顱骨中其他FGF（如FGF2）的過(guò)度表達(dá)也導(dǎo)致顱縫的早閉，進(jìn)而影響顱面結(jié)構(gòu)和手部并指的嚴(yán)重程度，這取決于具體的突變類(lèi)型。一個(gè)典型的例子是Apert綜合征（OMIM 101200）。手外科醫(yī)生根據(jù)并指畸形和顱面缺陷的嚴(yán)重程度將患有FGFR2突變的Apert綜合征患者分為兩組。第一組患者表現(xiàn)出頭部“嚴(yán)重受影響”，但手部“受影響輕微”，這些患者攜帶FGFR2中的Ser252Trp突變。這種突變?cè)鰪?qiáng)了受體功能，導(dǎo)致FGF2功能效應(yīng)的增強(qiáng)，尤其在顱面骨骼中表達(dá)。第二組患者表現(xiàn)為頭部“受輕度影響”，但手部“受重度影響”，這些患者攜帶FGFR2的Pro253Arg突變。此突變導(dǎo)致受體功能增強(qiáng)，但失去了與FGF10結(jié)合的配體結(jié)合特異性，從而使外胚層中FGF8通過(guò)FGF10-FGF8環(huán)路上調(diào)。

在步驟II中，也發(fā)生了2b型并指畸形（FBLN1突變，OMIM 608180）的病理生理變化。正常情況下，F(xiàn)IBULIN1蛋白具有高親和力與FGF8結(jié)合，調(diào)節(jié)其活性和表達(dá)。因此，這種并指畸形的發(fā)病機(jī)制涉及到步驟II的過(guò)程。

在基因解碼并指產(chǎn)生的基因原因的在第三步中，HOXD13基因的突變與兩種類(lèi)型的人類(lèi)并指畸形相關(guān)（見(jiàn)表格1），包括罕見(jiàn)的2a型Vordinborg并指畸形（OMIM 186000）和5型并指畸形（OMIM 186300）。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?，Hoxd13的突變直接影響autopod中的視黃酸，具有抑制作用。因此，HOXD13相關(guān)并指畸形的發(fā)病機(jī)制涉及到第三步（見(jiàn)圖1和表格1）。并指畸形基因檢測(cè)的機(jī)構(gòu)回顧了HOXD13突變相關(guān)的基因解碼研究，發(fā)現(xiàn)其相關(guān)表型包括各種形式的短指畸形、并指畸形和多指畸形。特別是在Vordinborg并多指畸形（OMIM 186000）中，多指畸形成分的發(fā)病機(jī)制可能涉及HOXD13與GLI3R相互作用。Chen等人的實(shí)驗(yàn)研究表明，Hoxd13直接與Gli3r（Gli3的抑制形式）結(jié)合。Hoxd13的突變導(dǎo)致Gli3r的過(guò)早降解，這會(huì)導(dǎo)致多指畸形，類(lèi)似于Gli3r缺失引起的多指畸形表型。此外，致病基因鑒定基因解碼根所生命科學(xué)的分析結(jié)果指出，多指畸形患者的HOXD13基因中的G11A錯(cuò)義突變確認(rèn)了HOXD13具有新的功能結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域通過(guò)與GLI3R的相互作用來(lái)調(diào)節(jié)一個(gè)人出現(xiàn)手指的數(shù)量。

佳學(xué)基因解碼分析用來(lái)反應(yīng)人類(lèi)疾病發(fā)病過(guò)程的動(dòng)物的相關(guān)基因，以增加基因檢測(cè)的全面性

表2：致病基因鑒定基因解碼在模式動(dòng)物中獲取參與并指形成的基因信息

由動(dòng)物指趾蹼發(fā)育獲得的并指發(fā)生相關(guān)基因的第一部分

在攜帶Lrp4突變的小鼠模型中，前肢和后肢會(huì)出現(xiàn)多指并指畸形。Lrp4蛋白是WNT信號(hào)的強(qiáng)抑制因子，因此Lrp4功能喪失的突變會(huì)導(dǎo)致信號(hào)的激活和并指畸形。

小鼠肢體畸形（Ld）模型是由Fmn1缺失引起的，表現(xiàn)為少指并指、腎臟缺陷和橈尺骨骨縫早閉。Ld模型的表型被認(rèn)為與人類(lèi)Cenani-Lenz綜合征表型最接近。

通過(guò)Grem1過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小雞模型表現(xiàn)出類(lèi)似于與GREM1基因重復(fù)相關(guān)的人類(lèi)并指表型。

其他并指畸形動(dòng)物模型是通過(guò)抑制Bmp信號(hào)傳導(dǎo)創(chuàng)建的。例如，Bmp拮抗劑Noggin在小鼠中的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致了廣泛的軟組織并指畸形和軸后多指畸形。小鼠肢芽中Bmp受體基因Bmpr1a的失活與Fgf8和Fgf4的上調(diào)有關(guān)，從而導(dǎo)致了并指畸形。缺乏Bmp2的小鼠表現(xiàn)出第三蹼隙的軟組織并指畸形，而肢芽中Bmp2和Bmp4的共同缺陷則導(dǎo)致了所有肢體的完全并指畸形。另一方面，缺乏Cx43的小鼠表現(xiàn)出Bmp2表達(dá)減少，從而導(dǎo)致Fgfs的繼發(fā)性過(guò)度表達(dá)和并指畸形。SMAD1和5位于BMP信號(hào)的下游，在小鼠中選擇性失活Smads1和5會(huì)導(dǎo)致Fgf8的過(guò)度表達(dá)和并指畸形。

最后，錘狀趾（Hm）突變小鼠模型表現(xiàn)出2-5趾并指。在這種自發(fā)小鼠突變中，來(lái)自第14號(hào)染色體的150 kb非編碼DNA片段插入Shh啟動(dòng)子上游。這導(dǎo)致指間Shh的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致Bmp信號(hào)傳導(dǎo)的二次抑制，最終導(dǎo)致并指畸形。最近的研究揭示了由Shh過(guò)度表達(dá)引起的Chordin上調(diào)，Chordin與Bmps結(jié)合并將其隔離成潛在復(fù)合物，從而抑制Bmp的活性。

由動(dòng)物指趾蹼發(fā)育獲得的并指發(fā)生相關(guān)基因的第二部分

并指發(fā)生的基因列表編制時(shí)，在抑制小鼠的Notch信號(hào)傳導(dǎo)中，已觀察到AER中Fgf8表達(dá)增加和并指畸形的發(fā)生。Notch 1及其配體Jagged2在AER中共同表達(dá)。研究證實(shí)，在缺乏Jagged2的小鼠中，抑制Notch信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致Fgf8表達(dá)增加，并且中間三個(gè)手指會(huì)融合。由于Notch也在胸腺和顱面部區(qū)域表達(dá)，因此這些突變小鼠還表現(xiàn)出腭裂、舌融合和胸腺缺陷。

Msx1 / Msx2雙突變小鼠顯示出多種表型，包括少指畸形、多指畸形和并指畸形，這些變化與AER中Fgf活性增強(qiáng)相關(guān)。

FRAS1基因編碼一種參與表皮基底膜形成的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。人類(lèi)FRAS1基因突變會(huì)導(dǎo)致Fraser綜合征，該綜合征伴有眼、腎和顱面缺陷。并指發(fā)生的基因解碼發(fā)現(xiàn)了一種新的ENU衍生的圓足（rdf）小鼠突變體，這種突變體因Fras1的無(wú)義等位基因功能喪失而導(dǎo)致后肢皮膚并指畸形。這些動(dòng)物的主要缺陷是Msx2表達(dá)的降低，與AER中的Fgf活性延長(zhǎng)相關(guān)。

基底膜是位于各種器官上皮和內(nèi)皮下的細(xì)胞外基質(zhì)。所有基底膜均含有至少一種層粘連蛋白、IV型膠原和巢蛋白家族成員。已在脊椎動(dòng)物中鑒定出兩種巢蛋白同工型（Nid1和Nid2）。在小鼠中單獨(dú)敲除Nid1或Nid2不會(huì)影響基底膜形成，動(dòng)物未表現(xiàn)出異常。然而，缺乏兩種巢蛋白的小鼠，其多個(gè)器官的外胚層基底膜出現(xiàn)缺陷，包括AER形成異常、Fgf8分布改變和軟組織并指。由于多個(gè)器官的基底膜形成受到影響，這些小鼠還可能伴有多器官缺陷和圍產(chǎn)期死亡。該模型表明，F(xiàn)gf8分布的改變可能導(dǎo)致并指畸形的發(fā)生。

由動(dòng)物指趾蹼發(fā)育獲得的并指發(fā)生相關(guān)基因的第二部分

在第三步中，視黃酸活性受抑制的動(dòng)物模型也表現(xiàn)出并指畸形的特征。視黃醛脫氫酶2酶由Raldh2基因編碼，負(fù)責(zé)將視黃醛氧化為視黃酸。視黃酸作為核視黃酸受體（RAR）的配體，誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄。因此，通過(guò)靶向Raldh2酶或RAR受體，可以抑制小鼠中視黃酸的活性。Raldh2 –/– autopods顯示出并指畸形，這是由于Mmp11（負(fù)責(zé)指間細(xì)胞外基質(zhì)降解）受到抑制。該模型中，F(xiàn)gf8表達(dá)正常，表明視黃酸在并指畸形發(fā)病機(jī)制中作用于Fgf8的下游。另外，RARb / RARg雙突變小鼠也顯示出由于Mmp11抑制而繼發(fā)的并指畸形。

Kuss等人使用了自然產(chǎn)生的小鼠突變體（Spdh/Spdh突變體），該突變體在同源框d13（Hoxd13）中具有多聚丙氨酸擴(kuò)增。研究表明，突變的Hoxd13直接抑制autopod中的視黃酸，而宮內(nèi)視黃酸治療可以恢復(fù)Spdh/Spdh小鼠的五指畸形。

Bid、Bim和Puma蛋白可激活Bax和Bak，這兩者在啟動(dòng)線粒體凋亡途徑中起關(guān)鍵作用。因此，Bid / Bim / Puma三重敲除小鼠顯示出細(xì)胞凋亡和并指畸形減少。除了Mmp11之外，ADAMTS肽組對(duì)于指間細(xì)胞外基質(zhì)的降解也至關(guān)重要。Versican是指間細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分。ADAMTS介導(dǎo)Versican的裂解。因此，缺乏ADAMTS的小鼠會(huì)出現(xiàn)并指畸形[16]。

Akirin（Akirin 1和2）是定位于基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)域的小核蛋白。它們充當(dāng)“橋梁”蛋白，協(xié)調(diào)基因表達(dá)模式。Akirin2缺失的胚胎無(wú)法存活超過(guò)胚胎第9.5天。在肢體上皮中敲除Akirin2的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，趾間細(xì)胞死亡減少，細(xì)胞增殖增加，導(dǎo)致趾間蹼和軟組織并指畸形的出現(xiàn)。

基因解碼的原則說(shuō)明并指的遺傳性

基因解碼的原則是基因突變與疾病發(fā)生的共存共分現(xiàn)象。當(dāng)獲得這個(gè)突變基因時(shí)，即會(huì)獲得某種形式的并指現(xiàn)象。當(dāng)致病基因突變不存在時(shí)，并指現(xiàn)象就不會(huì)存在。這一原則解釋和說(shuō)明了并指現(xiàn)象的高遺傳性。

如何進(jìn)行并指基因檢測(cè)？檢測(cè)什么及怎么解讀？

肢體發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及信號(hào)中心在空間和時(shí)間上的協(xié)調(diào)活動(dòng)，以塑造肢體的形態(tài)發(fā)育。手指的形成需要形態(tài)生成素梯度和反饋回路的共同調(diào)節(jié)，這些調(diào)節(jié)決定了在頂端極化活動(dòng)區(qū)的AER細(xì)胞、SHH表達(dá)區(qū)、非AER外胚層以及肢芽?jī)?nèi)間充質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)。此外，趾間組織退化的調(diào)節(jié)也需要多個(gè)時(shí)空控制下形態(tài)生成素梯度的相互作用，以確保肢體的正確形成和單個(gè)手指的釋放。當(dāng)趾間組織退化的調(diào)節(jié)失敗時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致并指畸形。根據(jù)建立的近端-遠(yuǎn)端、前后和背腹軸對(duì)遺傳網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分類(lèi)，有助于更好地理解肢體的形態(tài)發(fā)生。FGF8、SHH和WNT7A/EN1分別是這三個(gè)軸的主要調(diào)節(jié)因子。先天性肢體缺陷可以根據(jù)軸的缺陷進(jìn)行分類(lèi)。例如，短指畸形和無(wú)指畸形與近端-遠(yuǎn)端軸的缺陷有關(guān)；多指畸形和橈/尺骨射線缺陷與前后軸的缺陷有關(guān)；腹側(cè)/背側(cè)二肢畸形（手背結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在手掌區(qū)，腹側(cè)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在背部）與背腹軸的缺陷有關(guān)。因此，理解并指畸形在發(fā)育軸方面的起源非常重要。并指的致病基因鑒定基因解碼對(duì)此進(jìn)行了廣泛研究，并得出結(jié)論，并指畸形最好歸類(lèi)為“未指明”軸的畸形。然而，由于FGF8在并指發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵中間步驟中發(fā)揮作用，因此有些人可能認(rèn)為并指畸形可視為近端-遠(yuǎn)端軸的缺陷（FGF8是該軸的主要調(diào)控因子）。

并指發(fā)生的遺傳性及其阻斷提出了一個(gè)統(tǒng)一的途徑，可以解釋人類(lèi)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中并指畸形的發(fā)病機(jī)制。該途徑包括三個(gè)步驟，從而能夠相應(yīng)地分類(lèi)人類(lèi)和動(dòng)物的并指畸形（表1和表2）。該途徑的最后一步涉及抑制肢芽間充質(zhì)中的視黃酸，從而抑制細(xì)胞凋亡和基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解。需要注意的是，視黃酸僅在間充質(zhì)中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和ECM的降解，而不影響手指本身。手指（而不是趾間空間）表達(dá)一種稱(chēng)為Cyp26b1的細(xì)胞色素，它能使視黃酸失活。因此，肢芽間充質(zhì)中的視黃酸不能“降解”手指。

《為什么會(huì)出現(xiàn)并指畸形？可以基因檢測(cè)遺傳性嗎?》提出的途徑解釋了大多數(shù)類(lèi)型/模型的并指畸形的發(fā)病機(jī)制。某些類(lèi)型的并指畸形具有不同的發(fā)病機(jī)制途徑（例如波蘭綜合征的并指畸形），或者其發(fā)病機(jī)制尚待確定（例如Shaker并指畸形小鼠模型、與b-HLHA9相關(guān)的人類(lèi)和動(dòng)物的并指畸形、Noggin缺陷小鼠的并指畸形、Sp6突變小鼠的并指畸形以及人類(lèi)中的孤立性4/5掌骨融合）。