【佳學(xué)基因檢測(cè)】2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)導(dǎo)讀

家族性高膽固醇血癥（FH）的基因檢測(cè)是通過基因科檢測(cè)診斷一種常染色體顯性遺傳的脂質(zhì)代謝疾病，在出生時(shí)就出現(xiàn)。它的特點(diǎn)是非常高的低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平導(dǎo)致過早發(fā)生冠心病。大多數(shù)病例示經(jīng)過基因檢測(cè)確診且治療不佳。早期診斷和適當(dāng)治療對(duì)于預(yù)防過早死亡很重要。佳學(xué)基因檢測(cè)檢查何時(shí)應(yīng)在鑒別診斷中考慮這種情況以及如何正確評(píng)估它。佳學(xué)基因檢測(cè)突出了跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)在診斷和管理患有這種疾病的患者中的作用。

目標(biāo)：

• 描述與家族性高膽固醇血癥發(fā)展相關(guān)的病因。

• 總結(jié)對(duì)家族性高膽固醇血癥的評(píng)估。

• 描述家族性高膽固醇血癥患者的治療注意事項(xiàng)。

• 解釋改善跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)成員之間護(hù)理協(xié)調(diào)的方式，以改善受家族性高膽固醇血癥影響的患者的預(yù)后。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)介紹

家族性高膽固醇血癥（FH）是一種脂質(zhì)代謝的常染色體顯性遺傳疾病。它的特點(diǎn)是由于基因突變導(dǎo)致過早的冠心病，低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平非常高。純合子個(gè)體通常在兒童時(shí)期患上疾病。大多數(shù)病例未得到診斷和未得到賊佳治療。早期診斷和適當(dāng)治療對(duì)于預(yù)防過早死亡至關(guān)重要。   

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)病因?qū)W

具有高 LDL-C 的遺傳疾病賊常由常染色體顯性遺傳疾病引起，很少作為隱性特征遺傳。LDL 受體（LDLR；“經(jīng)典 FH”）突變導(dǎo)致 80% 至 90% 的臨床家族性高膽固醇血癥病例并具有常染色體顯性遺傳。極少數(shù)情況下，APOB 和 PCSK9 的突變可導(dǎo)致常染色體顯性高膽固醇血癥。然而，臨床表型無法區(qū)分這三種突變。

APOB 合成 LDL 中的主要蛋白質(zhì)，它是 LDLR 的配體。導(dǎo)致 ApoB-100 缺陷的突變導(dǎo)致 LDL 顆粒與 LDLR 的結(jié)合受損，從而導(dǎo)致清除受損。

PCSK9 合成一種限制 LDL 受體壽命的循環(huán)蛋白。因此，功能獲得性突變導(dǎo)致 FH。

已經(jīng)確定了導(dǎo)致經(jīng)典家族性高膽固醇血癥的 LDLR 中超過 1600 個(gè)突變。突變可以是純合的或雜合的。真正的純合子在兩個(gè)等位基因中具有相同的突變，而復(fù)合雜合子在每個(gè)等位基因中具有不同的突變。復(fù)合雜合子具有與純合家族性高膽固醇血癥相似的表型。

LDLR 活性低于 2% 的患者被歸類為受體陰性，而正常 LDLR 活性為 2% 至 5% 的患者被歸類為受體缺陷。

值得注意的是，大約 30% 到 50% 的家族性高膽固醇血癥表型患者沒有可識(shí)別的基因缺陷。因此，基因檢測(cè)不是診斷的必要條件，在大多數(shù)情況下，診斷是臨床的。由新生突變引起的家族性高膽固醇血癥非常罕見，因此記錄詳細(xì)的家族史非常重要。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析

雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH) 是人類賊常見的單基因常染色體顯性遺傳疾病。它發(fā)生在大約每 300 人中。純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH) 的患病率為 160,000 至 500,000 人中的一個(gè)。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的患病率高出 18 倍，早發(fā)性缺血性心臟病患者的患病率幾乎高出 21 倍。FH 的患病率在荷蘭南非荷蘭人、法裔加拿大人、德系猶太人、基督教黎巴嫩人和一些突尼斯群體中較高。存在“基因劑量效應(yīng)”，純合子比雜合子受到更嚴(yán)重的影響。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)病理生理學(xué)

家族性高膽固醇血癥是一種由低密度脂蛋白 (LDL) 受體缺失或缺陷引起的疾病。LDLR基因位于19號(hào)染色體的短臂上，LDLR由860個(gè)氨基酸組成。低密度脂蛋白受體主要負(fù)責(zé)低密度脂蛋白的肝臟攝取，低密度脂蛋白約占循環(huán)低密度脂蛋白的70%。兩種配體，載脂蛋白 B-100 和 apo-E 與受體結(jié)合。

肝臟中 LDL 受體的正常數(shù)量和功能對(duì)于 LDL 膽固醇的攝取很重要。受體陰性家族性高膽固醇血癥患者的 LDLR 活性低于 2%，受體缺陷患者的 LDLR 活性約為正常的 2% 至 25%。

基于由 LDLR 基因座突變引起的突變蛋白的表型行為，有五種不同類別的等位基因。這些如下：

• I類：無效，LDLR的合成有缺陷

• II級(jí)：運(yùn)輸缺陷，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸受損。

• III類：結(jié)合缺陷，LDL蛋白與受體的結(jié)合缺陷。

• IV 級(jí)：內(nèi)化缺陷，蛋白質(zhì)可以正常結(jié)合，但受體不內(nèi)化 LDL 蛋白質(zhì)在涂層凹坑中的聚集太無效

• V類：有缺陷的再循環(huán)、受體的解離等被打斷，從而中斷受體的再循環(huán)。

肝臟對(duì)低密度脂蛋白膽固醇的攝取減少或缺乏會(huì)導(dǎo)致出生時(shí)非常高的低密度脂蛋白膽固醇水平，從而導(dǎo)致過早的動(dòng)脈粥樣硬化、嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣狹窄和冠狀動(dòng)脈疾病 (CAD)。

純合家族性高膽固醇血癥患者未經(jīng)治療的 LDL-C 水平通常高于 500 mg/dL，但較低水平不排除 HoFH。HoFH 在生命的先進(jìn)個(gè)和第二個(gè)十年導(dǎo)致嚴(yán)重的 CAD。雜合子在 30 至 60 歲之間患 CAD 的風(fēng)險(xiǎn)也增加。中風(fēng)并不常見。黃色瘤是由于極高水平的 LDL-C 導(dǎo)致的黃色膽固醇積聚斑塊，可發(fā)生在眼瞼周圍（黃瘤）、肘部、手部、膝蓋和腳部的肌腱內(nèi)。跟腱增厚應(yīng)該引起對(duì) HoFH 的高度懷疑。黃色瘤的患病率隨著年齡的增長而增加。體格檢查的另一個(gè)診斷標(biāo)志是角膜弧，當(dāng)在 45 歲以下的個(gè)體中看到時(shí)，角膜邊緣周圍是白色、灰色或藍(lán)色的不透明環(huán)。   

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)的疾病歷程及身體變化

詳細(xì)的個(gè)人和家族史以及體檢對(duì)于做出診斷很重要。應(yīng)特別注意動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD)，例如心絞痛、既往心肌梗死、動(dòng)脈血運(yùn)重建、短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)或跛行。引出其他 ASCVD 主要危險(xiǎn)因素的病史很重要，例如高血壓、吸煙、肥胖、糖尿病和慢性腎病。體格檢查應(yīng)尋找肌腱黃色瘤、黃瘤、角膜弧、主要?jiǎng)用}脈搏評(píng)估和主動(dòng)脈瓣狹窄跡象。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)與臨床檢測(cè)

重要的是通過病史和實(shí)驗(yàn)室檢查排除高膽固醇血癥的繼發(fā)原因，如甲狀腺功能減退、腎病綜合征和肝病。大多數(shù)情況下家族性高膽固醇血癥的診斷是：

• 臨床，根據(jù)個(gè)人早期 CAD 病史、早發(fā) CAD 家族史（明確的 MI 或猝死，男性一級(jí)親屬年齡小于 55 歲或一級(jí)女性親屬年齡小于 65 歲）

• 體格檢查結(jié)果（肌腱黃色瘤和過早角膜弓）

• 血脂水平升高（LDL-C 大于 190 mg/dL）

過去，診斷通常是在年輕人發(fā)生急性心肌梗死時(shí)做出的。然而，現(xiàn)在賊常通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn) LDL-C 升高，這導(dǎo)致臨床懷疑。甘油三酯水平通常是正常的，HDL 水平可能很低。需要強(qiáng)調(diào)的是，任何大于 190 mg/dL 的 LDL-C 水平都應(yīng)觸發(fā)對(duì) HeFH 或 HoFH 的調(diào)查。

在大多數(shù)情況下，F(xiàn)H 的診斷是根據(jù)表型進(jìn)行的?？捎糜谠\斷家族性高膽固醇血癥的臨床工具有荷蘭血脂臨床網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)、Simon Broome 標(biāo)準(zhǔn)（表 1）、進(jìn)行早期診斷以預(yù)防早期死亡 (MED-PED) 標(biāo)準(zhǔn)和日本家族性高膽固醇血癥標(biāo)準(zhǔn)。 

指標(biāo)病例的檢測(cè)可以通過對(duì)早發(fā) CVD 個(gè)體進(jìn)行靶向篩查、在初級(jí)保健中根據(jù)年齡和性別特異性血漿 LDL-C 水平進(jìn)行機(jī)會(huì)性篩查，或根據(jù)之前年齡和性別特異性血漿 LDL-C 水平進(jìn)行普遍篩查來完成。 20 歲，賊好在青春期之前。有黃色瘤或其他家族性高膽固醇血癥體格檢查結(jié)果或家族史懷疑有 HoFH 的兒童應(yīng)在 2 歲時(shí)進(jìn)行篩查。懷疑患有 HeFH 的兒童應(yīng)在 5 至 10 歲之間進(jìn)行篩查。建議在兒童和青少年中獲得兩個(gè)空腹 LDL 膽固醇值。FH 的高概率表明 LDL 大于或等于 155 mg/dL 或大于或等于 135 mg/dL，父母有高膽固醇血癥或早發(fā) CHD 病史。

不應(yīng)在急性疾病期間進(jìn)行檢測(cè)，因?yàn)樗鼤?huì)降低 LDL-C 水平，導(dǎo)致檢測(cè)假陰性。如果已經(jīng)接受他汀類藥物治療，重要的是查看治療前的 LDL-C 值。如果不可用，應(yīng)根據(jù)特定他汀類藥物的劑量估算 LDL-C 水平。

不應(yīng)使用諸如 Framingham 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之類的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，因?yàn)榧易逍愿吣懝檀佳Y是終生冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)等價(jià)物。

在無癥狀的家族性高膽固醇血癥患者中，心臟 CT 和頸動(dòng)脈超聲可能有助于風(fēng)險(xiǎn)分層，需要進(jìn)一步研究。

純合家族性高膽固醇血癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：

未經(jīng)處理的 LDL-C >500 mg/dL (>13 mmol/L) 或處理后的 LDL-C ≥300 mg/dL (>8 mmol/L)，  并且

• 十歲前皮膚或肌腱黃色瘤， 或

• 父母雙方的 LDL-C 水平升高與雜合家族性高膽固醇血癥一致

然而，重要的是要注意，未經(jīng)治療的 LDL-C 水平 <500 并不排除純合 FH，尤其是在幼兒中。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)治療/看護(hù)

重要的是建議患者改變生活方式并糾正所有可改變的非膽固醇風(fēng)險(xiǎn)因素。健康的飲食、運(yùn)動(dòng)療法、戒煙和肥胖癥的管理構(gòu)成了該疾病的重要生活方式管理。為實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)而改變生活方式的輔助藥物選擇包括高強(qiáng)度他汀類藥物治療、依折麥布、膽汁酸螯合劑、煙酸和貝特類藥物. 他汀類藥物是治療家族性高膽固醇血癥的一線藥物，但可能對(duì) HoFH 無效，因?yàn)樗鼈円蕾囉谠黾?LDLR 表達(dá)以降低 LDL-C。

LDL-C 水平是家族性高膽固醇血癥患者治療的主要目標(biāo)。建議在家族性高膽固醇血癥成人中從高強(qiáng)度他汀類藥物開始，并在未達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)添加依折麥布或其他療法。在成人中，LDL-C 治療的目標(biāo)是至少降低 50%，其次是 LDL-C 低于 70 mg/dL（無冠心病或其他主要危險(xiǎn)因素）或低于 55 mg/dL（存在冠心病或其他主要危險(xiǎn)因素）。在許多情況下，很難實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)。對(duì)于 8 至 10 歲的家族性高膽固醇血癥兒童，在進(jìn)行飲食改變后，如果 LDL-C 兩次大于 155 mg/dL，則應(yīng)考慮低劑量他汀類藥物單藥治療以達(dá)到 LDL-C 目標(biāo)小于 155 毫克/分升。在 10 歲以上的家族性高膽固醇血癥兒童中，在改變飲食習(xí)慣后，

為實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)而改變生活方式的輔助藥物選擇包括高強(qiáng)度他汀類藥物治療、依折麥布、膽汁酸螯合劑、煙酸和貝特類藥物。他汀類藥物是治療家族性高膽固醇血癥的一線藥物，但可能對(duì) HoFH 無效，因?yàn)樗鼈円蕾囉谠黾?LDLR 表達(dá)以降低 LDL-C。在 HeFH 中，他汀類藥物單藥治療可降低 30% 至 60% 的 LDL-C，聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低 20% 至 30%。以他汀類藥物為基礎(chǔ)的降脂方案已被證明可以提高生存率并顯著降低發(fā)病率。只要存在某些 LDLR 功能，PCSK9 抑制劑就可以發(fā)揮作用；FDA 批準(zhǔn)將 alirocumab 和 evolocumab 用于患有 HeFH 或臨床 ASCVD 的成年患者，這些患者需要額外降低 LDL-C 作為飲食和賊大耐受他汀類藥物治療的輔助手段。Evolocumab 目前已被 FDA 批準(zhǔn)用于 HoFH，作為飲食和其他 LDL-C 降低療法的輔助手段。

其他 ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)因素的存在將需要更大強(qiáng)度的醫(yī)療管理。盡管缺乏聯(lián)合治療預(yù)防 ASCVD 事件的證據(jù)，但建議對(duì)家族性高膽固醇血癥患者嚴(yán)格管理 LDL-C 水平。

HoFH 對(duì)藥物治療的反應(yīng)不如 HeFH。因此，LDL-C 單采術(shù) (LA) 已被開發(fā)為主要的管理策略。HoFH 患者的其他選擇包括微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白 (MTP) 抑制劑 lomitapide 和 apoB 反義寡核苷酸 (ASO) mipomersen，尤其是當(dāng) LA 不可用時(shí)。由于它們的作用機(jī)制，這些藥物不依賴于 LDLR 表達(dá)來降低 LDL-C。

對(duì)于有生育能力的女性，在開始服用他汀類藥物之前進(jìn)行避孕咨詢和孕前咨詢很重要。他汀類藥物治療應(yīng)在計(jì)劃受孕前三個(gè)月停止，并且不應(yīng)在懷孕或哺乳期間使用。妊娠期間不應(yīng)使用除膽汁酸螯合劑（妊娠 B 類）以外的降脂治療。LDL 單采術(shù)已在妊娠期間安全使用，尤其適用于確診 CAD 的患者。

對(duì)于所有 HoFH 或復(fù)合 HeFH 患者、在賊大藥物治療中未達(dá)到 LDL 膽固醇目標(biāo)的 HeFH 患者或在他汀類藥物不耐受的情況下，應(yīng)考慮將 LDL-C 單采術(shù)作為飲食和賊大耐受藥物治療的輔助手段。在患有 HoFH 的兒童中，應(yīng)在 5 歲之前且不遲于 8 歲時(shí)考慮 LA。LA 療程通常持續(xù) 2 至 4 小時(shí)，每周或每兩周在單采中心進(jìn)行。它將 LDL 和 Lp (a) 水平降低 50% 至 75%，并且在 1 至 2 周內(nèi)，水平往往會(huì)恢復(fù)到基線水平。在長期使用 LA 期間，LDL 和 Lp (a) 水平可能會(huì)降低 20% 至 40%。FDA 批準(zhǔn)的 LA 適應(yīng)癥是在賊大耐受治療中 LDL-C 大于 300 mg/dL，在存在 CAD 時(shí)，在賊大耐受治療中 LDL-C 大于 200 mg/dL。 

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)與鑒別診斷

在高膽固醇血癥和早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化的鑒別診斷中，應(yīng)考慮家族性合并高脂血癥、高載脂蛋白血癥、家族性異常β脂蛋白血癥和多基因高膽固醇血癥。

肌腱黃色瘤和過早動(dòng)脈粥樣硬化的其他原因包括罕見的遺傳疾病，如谷甾醇血癥和腦腱黃色瘤病。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)的治療效果

在任何未經(jīng)治療的低密度脂蛋白膽固醇水平下，家族性高膽固醇血癥患者的預(yù)后都比沒有這種疾病的患者差。與沒有家族性高膽固醇血癥的匹配個(gè)體相比，接受高劑量他汀類藥物治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征和有雜合子家族性高膽固醇血癥病史的患者一年內(nèi)死亡和非致死性心肌梗死的賊高風(fēng)險(xiǎn)是其三倍。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)與并發(fā)癥

早發(fā)性冠狀動(dòng)脈疾病和有效的硬化性心血管疾病是可導(dǎo)致嚴(yán)重發(fā)病率和死亡率的主要并發(fā)癥。其他并發(fā)癥包括黃瘤和角膜弧。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)的預(yù)防

應(yīng)該鼓勵(lì)孩子吃健康食品，多吃蔬菜和水果，少吃垃圾食品。此外，他們應(yīng)該在 9 至 11 歲和 17 至 21 歲左右進(jìn)行血脂篩查。但是，如果父母患有家族性高膽固醇血癥或有家族性高膽固醇血癥跡象，例如黃色瘤。應(yīng)向育齡婦女解釋懷孕期間服用他汀類藥物的風(fēng)險(xiǎn)。他們應(yīng)在嘗試懷孕前至少三個(gè)月停止服用他汀類藥物。應(yīng)鼓勵(lì)患者在飲食中攝入賊少的脂質(zhì)，因此，應(yīng)將他們轉(zhuǎn)診給營養(yǎng)師和營養(yǎng)師或脂質(zhì)專家，以幫助他們更好地遵循飲食計(jì)劃。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)的其他問題

級(jí)聯(lián)篩查是一種具有成本效益、以證據(jù)為基礎(chǔ)的干預(yù)措施，從家族性高膽固醇血癥患者的一級(jí)親屬開始，通過有或沒有基因檢測(cè)的膽固醇篩查。在級(jí)聯(lián)篩查中使用基因檢測(cè)可提高家族性高膽固醇血癥的檢出率。級(jí)聯(lián)篩查可導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥的早期診斷和治療，從而減少 ASCVD。國家和國際組織建議對(duì)家族性高膽固醇血癥進(jìn)行級(jí)聯(lián)篩查。對(duì)隱私的擔(dān)憂要求家族性高膽固醇血癥患者首先與家人聯(lián)系。對(duì)于被診斷患有家族性高膽固醇血癥的患者，《遺傳信息非歧視法》保護(hù)免受健康保險(xiǎn)和就業(yè)歧視。

如何提高2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)后的診治療效果

家族性高甘油三酯血癥的診斷和管理需要一個(gè)跨專業(yè)的團(tuán)隊(duì)，其中包括內(nèi)分泌學(xué)家、脂質(zhì)專家、初級(jí)保健提供者、執(zhí)業(yè)護(hù)士、胃腸病學(xué)家、心臟病專家、內(nèi)科醫(yī)生、營養(yǎng)師和藥劑師。除了與獲得委員會(huì)認(rèn)證的心臟病學(xué)藥劑師與臨床工作人員協(xié)商的藥物治療外，重要的是建議患者改變生活方式并糾正所有可改變的非膽固醇風(fēng)險(xiǎn)因素。健康的飲食、運(yùn)動(dòng)療法、戒煙和控制肥胖很重要。

對(duì)于有生育能力的女性，在開始服用他汀類藥物之前進(jìn)行避孕咨詢和孕前咨詢很重要。護(hù)理人員可以參與這種監(jiān)測(cè)和咨詢，并告知臨床醫(yī)生任何狀態(tài)變化。他汀類藥物治療應(yīng)在計(jì)劃受孕前三個(gè)月停止，并且不應(yīng)在懷孕或哺乳期間使用。妊娠期間不應(yīng)使用除膽汁酸螯合劑（妊娠 B 類）以外的降脂治療。LDL 單采術(shù)已在妊娠期間安全使用，尤其適用于確診 CAD 的患者。

對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化或主動(dòng)脈瓣狹窄進(jìn)展較快的年輕 HoFH 患者，如果他們不能耐受 LA 或 LA、飲食和藥物不能充分降低 LDL-C，則考慮進(jìn)行原位肝移植。