導(dǎo)讀：隨著基因解碼技術(shù)的進(jìn)步，糖尿病用藥更趨于完善、合理，尤其是對GLP-1受體激動劑的研發(fā)利用，在有效降糖同時，可降低心血管疾病風(fēng)險且改善β細(xì)胞功能，是臨床上口服降糖藥治療不佳時的優(yōu)選藥物，也是胰島素治療不佳時的聯(lián)用優(yōu)選。但根據(jù)臨床用藥反應(yīng)，也有一部分患者并未受益，GLP-1受體激動劑給藥方案因個體基因的差異而各不相同，因此必須進(jìn)行用藥指導(dǎo)基因解碼，給予個體化治療。

什么是GLP-1受體激動劑？

基因解碼研究表明，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進(jìn)而產(chǎn)生降低血糖的作用。且GLP-1受體激動劑類降糖藥在降低血糖的同時，很少引起低血糖的發(fā)生，讓無數(shù)糖尿病患者受益，同時，GLP-1受體激動劑還有潛在的心血管保護(hù)作用，如對心肌缺血的保護(hù)、改善心肌收縮力、舒張血管等作用。佳學(xué)基因采用先進(jìn)的基因分析技術(shù)，通過分析影響這一藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝以及對神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟等各器官的毒性反應(yīng)，比較使用該藥物后的效果，從而確定使用這一藥物的利與弊。
 

GLP-1受體激動劑與降低心血管風(fēng)險的賊新研究

近日，來自牛津大學(xué)糖尿病實驗研究室副主任M Angelyn Bethel博士對GLP-1激動劑的四項大型隨機(jī)心血管預(yù)后試驗的系統(tǒng)綜述和試驗結(jié)果的meta分析于12月6日在線發(fā)表在《柳葉刀糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》雜志上。

基因解碼專家對由GLP-1受體激動劑研制而來的四大降糖藥進(jìn)行了解碼分析，它們是諾和諾德公司研制的的利拉魯肽（商品名諾和力）、索馬魯肽（商品名Ozempic），賽諾菲公司研制的利西拉來（商品名Adlyxin / Lyxumia），和阿斯利康公司研制的艾塞那肽緩釋劑（商品名百達(dá)揚(yáng)），試驗數(shù)據(jù)顯示GLP-1受體激動劑使心血管死亡率、非致死性心肌梗死和非致死性卒中三項綜合結(jié)果的相對風(fēng)險降低了10%（風(fēng)險比[HR]，0.90；P = 033），以及全因死亡率也有所下降。

Bethel博士及其同事表示：GLP-1受體激動劑能夠降低Ⅱ型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，并具有降低血糖的功能，是基因解碼技術(shù)的重大突破。

然而，Bethel博士還指出，不同人采用相同的治療方案、給藥方案，治療效果存在很大差異，因為由GLP-1受體激動劑研制的各類藥物的分子結(jié)構(gòu)，有效性和對心血管風(fēng)險的影響各不相同，一定要進(jìn)行個體化治療。

GLP-1受體激動劑對個體患者的個體化治療要基于基因檢測技術(shù)對藥物的識別位點、以及與藥物的吸收、利用、代謝和器官毒性相關(guān)的基因序列進(jìn)行檢測分析，根據(jù)檢測結(jié)果可以給出個性化的藥物分析，并給出藥物選擇和建議，此外還分析了患者對藥物的使用特性，如方便性，有效性，易交付性，耐受性和價格。

GLP-1激動劑給藥劑量對心血管風(fēng)險也有影響

實際上，巴爾的摩馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的內(nèi)分泌學(xué)、糖尿病和營養(yǎng)學(xué)部門的Simeon Taylor博士在一篇隨刊社論中詳細(xì)研究了個體在使用GLP-1激動劑之間的差異，包括一些目前還未納入的Meta分析，和這些藥物潛在的臨床意義。

Taylor博士特別指出，每種藥物的心血管保護(hù)程度通常與糖化血紅蛋白的劑量效應(yīng)曲線相似。根據(jù)平行對照實驗對血糖控制的研究，他確定排名順序為：索馬魯肽，度拉糖肽，利拉魯肽，艾塞那肽緩釋劑，阿必魯肽，短效艾塞那肽，賊后是利西拉來。

“盡管這種分析有限制（特別是依賴于糖化血紅蛋白降低正常化的過程），但心血管風(fēng)險降低和正常糖化血紅蛋白降低的點估計之間存在顯著的相關(guān)性（r＝0.998），” Taylor博士寫道。

因此，他指出，個體藥物之間心血管效應(yīng)的差異可能與給藥劑量有關(guān)。

例如，評價利西拉肽治療急性冠狀動脈綜合征 [ELIXA]試驗中，缺乏明顯的心臟保護(hù)作用，可能是由于利西拉來的劑量引起的。

Bethel博士在接受醫(yī)學(xué)新聞采訪時表示：“Taylor博士對GLP-1受體激動劑進(jìn)行排序的方法...... 這項研究發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白降低與MACE（主要不良心血管事件）風(fēng)險下降之間的相關(guān)性，這很有趣。”

“但是，正如他自己所說的那樣，它受到許多限制，其中賊重要的是糖化血紅蛋白降低和心血管事件減少是通過類似機(jī)制介導(dǎo)的假設(shè)。”

盡管如此，她補(bǔ)充說：“我們還在假設(shè)，可能是劑量，藥物效力，或藥物依從性等問題影響了個體GLP-1受體激動劑試驗結(jié)果的差異，因此在對患者用藥時，根據(jù)基因檢測分析藥物的有效性很有必要”

總的來說，GLP-1受體激動劑具有良好的風(fēng)險收益率

基因解碼專家還對meta分析結(jié)合四項CV-結(jié)果試驗的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析研究：ELIXA實驗，利拉魯肽功效與作用：心血管預(yù)后結(jié)果——長期評估（LEADER）；心血管實驗；2型糖尿病患者運(yùn)用司美魯肽的長期預(yù)后實驗（SUSTAIN-6）和艾塞那肽心血管事件降低的研究（EXSCEL），共涉及33457名中高危Ⅱ型糖尿病患者。

在這四項單獨(dú)報告的試驗中，只有LEADER和SUSTAIN-6顯示了三項主要心血管事件（MACE）的結(jié)果顯著降低。

但總體而言，對于三項主要心血管事件（心血管死亡率，非致命性心肌梗死和非致命性卒中），相對風(fēng)險降低與安慰劑的風(fēng)險比為0.90（P  = 0.033）。心血管死亡率（HR，0.87; P  = .007）和全因死亡率（HR，0.88; P  = .002）也顯著降低了相對風(fēng)險。

然而，與安慰劑相比，GLP-1受體激動劑對于致命性或非致命性心肌梗塞，致命性或非致命性卒中，不穩(wěn)定型心絞痛住院治療，心力衰竭住院治療無明顯影響。

在嚴(yán)重低血糖（OR，0.93; P  = 56），急性胰腺炎（OR，0.90; P  = 54），胰腺癌（OR，0.83; P  = 0.70）或甲狀腺髓樣癌的比例中也沒有差異，但甲狀腺乳頭狀癌總體數(shù)字不平衡（GLP-1受體激動劑組17例，安慰劑組10例）。
 

GLP-1受體激動劑用藥差異及臨床影響

Taylor博士指出，除了劑量問題外，GLP-1受體激動劑的臨床表現(xiàn)也可能因個體基因差異而不同，因為具有較高作用峰值的短效藥物更可能使某些患者引起惡心和嘔吐，這是一種已知的副作用，可能會影響藥物依從性。

Taylor博士還指出，所有四項心血管預(yù)后試驗都集中在平均數(shù)據(jù)的分析上，并含蓄地支持“一刀切”的治療方法。然而，就臨床獲益的程度而言，存在相當(dāng)大的個體差異，這表明根據(jù)基因信息分析的個性化治療方案會使醫(yī)生能夠為每一個病人選擇賊好的藥物。

例如，利拉魯肽和艾塞那肽緩釋劑的心血管益處僅在肥胖患者中觀察到，而體重指數(shù)<30kg / m 2的患者并未受益。

Bethel博士表示個體化治療，一是用藥前進(jìn)行基因解碼用藥指導(dǎo)，科學(xué)分析用藥療效；二是可參考2018年美國糖尿病協(xié)會新的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)來獲得關(guān)于治療個體化的指導(dǎo)，指南指出，對于使用二甲雙胍控制血糖不佳并伴有動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的患者，應(yīng)考慮使用可降低心血管風(fēng)險的藥物，如GLP-1激動劑利拉魯肽。降低死亡率可用葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑依帕列凈，但這些指導(dǎo)也是基于臨床經(jīng)驗而來，更正確的用藥還是需要依據(jù)基因解碼用藥指導(dǎo)。

小結(jié)：目前，將藥物的作用機(jī)理與個人獨(dú)特的基因信息相結(jié)合的基因解碼用藥指導(dǎo)已廣泛普及。從個人獨(dú)特的基因信息的角度了解一個藥物在自己體內(nèi)的分解過程、是否會產(chǎn)生毒性作用，對不同器官的影響，對提高疾病的藥物治療效果，改善健康質(zhì)量具有重要的作用，是正確醫(yī)學(xué)、個性化醫(yī)學(xué)的一個不可缺少的內(nèi)容，將成為臨床治療的新常態(tài)。

因此，在服藥前建議您可以做佳學(xué)基因疾病用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測，通過查詢佳學(xué)基因的基因信息與藥物效果數(shù)據(jù)庫、基因信息與藥物毒性數(shù)據(jù)庫、基因信息與藥物代謝數(shù)據(jù)庫，根據(jù)樣本基因信息分型結(jié)果，對藥物的選擇和使用提供基礎(chǔ)信息，為臨床大夫?qū)颊叩膫€性化治療提供選擇藥物的信息基礎(chǔ)。