導(dǎo)讀：隨著基因解碼技術(shù)的進(jìn)步，糖尿病用藥更趨于完善、合理，尤其是對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑的研發(fā)利用，在有效降糖同時(shí)，可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)且改善β細(xì)胞功能，是臨床上口服降糖藥治療不佳時(shí)的優(yōu)選藥物，也是胰島素治療不佳時(shí)的聯(lián)用優(yōu)選。但根據(jù)臨床用藥反應(yīng)，也有一部分患者并未受益，GLP-1受體激動(dòng)劑給藥方案因個(gè)體基因的差異而各不相同，因此必須進(jìn)行用藥指導(dǎo)基因解碼，給予個(gè)體化治療。

什么是GLP-1受體激動(dòng)劑？

基因解碼研究表明，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進(jìn)而產(chǎn)生降低血糖的作用。且GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥在降低血糖的同時(shí)，很少引起低血糖的發(fā)生，讓無(wú)數(shù)糖尿病患者受益，同時(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑還有潛在的心血管保護(hù)作用，如對(duì)心肌缺血的保護(hù)、改善心肌收縮力、舒張血管等作用。佳學(xué)基因采用先進(jìn)的基因分析技術(shù)，通過分析影響這一藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝以及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟等各器官的毒性反應(yīng)，比較使用該藥物后的效果，從而確定使用這一藥物的利與弊。
 

GLP-1受體激動(dòng)劑與降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的賊新研究

近日，來(lái)自牛津大學(xué)糖尿病實(shí)驗(yàn)研究室副主任M Angelyn Bethel博士對(duì)GLP-1激動(dòng)劑的四項(xiàng)大型隨機(jī)心血管預(yù)后試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述和試驗(yàn)結(jié)果的meta分析于12月6日在線發(fā)表在《柳葉刀糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》雜志上。

基因解碼專家對(duì)由GLP-1受體激動(dòng)劑研制而來(lái)的四大降糖藥進(jìn)行了解碼分析，它們是諾和諾德公司研制的的利拉魯肽（商品名諾和力）、索馬魯肽（商品名Ozempic），賽諾菲公司研制的利西拉來(lái)（商品名Adlyxin / Lyxumia），和阿斯利康公司研制的艾塞那肽緩釋劑（商品名百達(dá)揚(yáng)），試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示GLP-1受體激動(dòng)劑使心血管死亡率、非致死性心肌梗死和非致死性卒中三項(xiàng)綜合結(jié)果的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了10%（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]，0.90；P = 033），以及全因死亡率也有所下降。

Bethel博士及其同事表示：GLP-1受體激動(dòng)劑能夠降低Ⅱ型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，并具有降低血糖的功能，是基因解碼技術(shù)的重大突破。

然而，Bethel博士還指出，不同人采用相同的治療方案、給藥方案，治療效果存在很大差異，因?yàn)橛蒅LP-1受體激動(dòng)劑研制的各類藥物的分子結(jié)構(gòu)，有效性和對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響各不相同，一定要進(jìn)行個(gè)體化治療。

GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)個(gè)體患者的個(gè)體化治療要基于基因檢測(cè)技術(shù)對(duì)藥物的識(shí)別位點(diǎn)、以及與藥物的吸收、利用、代謝和器官毒性相關(guān)的基因序列進(jìn)行檢測(cè)分析，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果可以給出個(gè)性化的藥物分析，并給出藥物選擇和建議，此外還分析了患者對(duì)藥物的使用特性，如方便性，有效性，易交付性，耐受性和價(jià)格。

GLP-1激動(dòng)劑給藥劑量對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)也有影響

實(shí)際上，巴爾的摩馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的內(nèi)分泌學(xué)、糖尿病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)部門的Simeon Taylor博士在一篇隨刊社論中詳細(xì)研究了個(gè)體在使用GLP-1激動(dòng)劑之間的差異，包括一些目前還未納入的Meta分析，和這些藥物潛在的臨床意義。

Taylor博士特別指出，每種藥物的心血管保護(hù)程度通常與糖化血紅蛋白的劑量效應(yīng)曲線相似。根據(jù)平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)血糖控制的研究，他確定排名順序?yàn)椋核黢R魯肽，度拉糖肽，利拉魯肽，艾塞那肽緩釋劑，阿必魯肽，短效艾塞那肽，賊后是利西拉來(lái)。

“盡管這種分析有限制（特別是依賴于糖化血紅蛋白降低正常化的過程），但心血管風(fēng)險(xiǎn)降低和正常糖化血紅蛋白降低的點(diǎn)估計(jì)之間存在顯著的相關(guān)性（r＝0.998），” Taylor博士寫道。

因此，他指出，個(gè)體藥物之間心血管效應(yīng)的差異可能與給藥劑量有關(guān)。

例如，評(píng)價(jià)利西拉肽治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征 [ELIXA]試驗(yàn)中，缺乏明顯的心臟保護(hù)作用，可能是由于利西拉來(lái)的劑量引起的。

Bethel博士在接受醫(yī)學(xué)新聞采訪時(shí)表示：“Taylor博士對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行排序的方法...... 這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白降低與MACE（主要不良心血管事件）風(fēng)險(xiǎn)下降之間的相關(guān)性，這很有趣。”

“但是，正如他自己所說的那樣，它受到許多限制，其中賊重要的是糖化血紅蛋白降低和心血管事件減少是通過類似機(jī)制介導(dǎo)的假設(shè)。”

盡管如此，她補(bǔ)充說：“我們還在假設(shè)，可能是劑量，藥物效力，或藥物依從性等問題影響了個(gè)體GLP-1受體激動(dòng)劑試驗(yàn)結(jié)果的差異，因此在對(duì)患者用藥時(shí)，根據(jù)基因檢測(cè)分析藥物的有效性很有必要”

總的來(lái)說，GLP-1受體激動(dòng)劑具有良好的風(fēng)險(xiǎn)收益率

基因解碼專家還對(duì)meta分析結(jié)合四項(xiàng)CV-結(jié)果試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析研究：ELIXA實(shí)驗(yàn)，利拉魯肽功效與作用：心血管預(yù)后結(jié)果——長(zhǎng)期評(píng)估（LEADER）；心血管實(shí)驗(yàn)；2型糖尿病患者運(yùn)用司美魯肽的長(zhǎng)期預(yù)后實(shí)驗(yàn)（SUSTAIN-6）和艾塞那肽心血管事件降低的研究（EXSCEL），共涉及33457名中高危Ⅱ型糖尿病患者。

在這四項(xiàng)單獨(dú)報(bào)告的試驗(yàn)中，只有LEADER和SUSTAIN-6顯示了三項(xiàng)主要心血管事件（MACE）的結(jié)果顯著降低。

但總體而言，對(duì)于三項(xiàng)主要心血管事件（心血管死亡率，非致命性心肌梗死和非致命性卒中），相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低與安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)比為0.90（P  = 0.033）。心血管死亡率（HR，0.87; P  = .007）和全因死亡率（HR，0.88; P  = .002）也顯著降低了相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

然而，與安慰劑相比，GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)于致命性或非致命性心肌梗塞，致命性或非致命性卒中，不穩(wěn)定型心絞痛住院治療，心力衰竭住院治療無(wú)明顯影響。

在嚴(yán)重低血糖（OR，0.93; P  = 56），急性胰腺炎（OR，0.90; P  = 54），胰腺癌（OR，0.83; P  = 0.70）或甲狀腺髓樣癌的比例中也沒有差異，但甲狀腺乳頭狀癌總體數(shù)字不平衡（GLP-1受體激動(dòng)劑組17例，安慰劑組10例）。
 

GLP-1受體激動(dòng)劑用藥差異及臨床影響

Taylor博士指出，除了劑量問題外，GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床表現(xiàn)也可能因個(gè)體基因差異而不同，因?yàn)榫哂休^高作用峰值的短效藥物更可能使某些患者引起惡心和嘔吐，這是一種已知的副作用，可能會(huì)影響藥物依從性。

Taylor博士還指出，所有四項(xiàng)心血管預(yù)后試驗(yàn)都集中在平均數(shù)據(jù)的分析上，并含蓄地支持“一刀切”的治療方法。然而，就臨床獲益的程度而言，存在相當(dāng)大的個(gè)體差異，這表明根據(jù)基因信息分析的個(gè)性化治療方案會(huì)使醫(yī)生能夠?yàn)槊恳粋€(gè)病人選擇賊好的藥物。

例如，利拉魯肽和艾塞那肽緩釋劑的心血管益處僅在肥胖患者中觀察到，而體重指數(shù)<30kg / m 2的患者并未受益。

Bethel博士表示個(gè)體化治療，一是用藥前進(jìn)行基因解碼用藥指導(dǎo)，科學(xué)分析用藥療效；二是可參考2018年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)新的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)來(lái)獲得關(guān)于治療個(gè)體化的指導(dǎo)，指南指出，對(duì)于使用二甲雙胍控制血糖不佳并伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，應(yīng)考慮使用可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的藥物，如GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽。降低死亡率可用葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑依帕列凈，但這些指導(dǎo)也是基于臨床經(jīng)驗(yàn)而來(lái)，更正確的用藥還是需要依據(jù)基因解碼用藥指導(dǎo)。

小結(jié)：目前，將藥物的作用機(jī)理與個(gè)人獨(dú)特的基因信息相結(jié)合的基因解碼用藥指導(dǎo)已廣泛普及。從個(gè)人獨(dú)特的基因信息的角度了解一個(gè)藥物在自己體內(nèi)的分解過程、是否會(huì)產(chǎn)生毒性作用，對(duì)不同器官的影響，對(duì)提高疾病的藥物治療效果，改善健康質(zhì)量具有重要的作用，是正確醫(yī)學(xué)、個(gè)性化醫(yī)學(xué)的一個(gè)不可缺少的內(nèi)容，將成為臨床治療的新常態(tài)。

因此，在服藥前建議您可以做佳學(xué)基因疾病用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測(cè)，通過查詢佳學(xué)基因的基因信息與藥物效果數(shù)據(jù)庫(kù)、基因信息與藥物毒性數(shù)據(jù)庫(kù)、基因信息與藥物代謝數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)樣本基因信息分型結(jié)果，對(duì)藥物的選擇和使用提供基礎(chǔ)信息，為臨床大夫?qū)颊叩膫€(gè)性化治療提供選擇藥物的信息基礎(chǔ)。