【佳學(xué)基因檢測】法布雷病的臨床基因檢測與診斷治療指南_標準與規(guī)范
本文刊于:中華內(nèi)科雜志, 2021,60(4) : 321-330
作者:中國法布雷病專家協(xié)作組
通信作者:陳楠,Email:cnrj100@126.com
法布雷病是一種罕見的X連鎖遺傳溶酶體貯積癥,是由于GLA基因突變導(dǎo)致α半乳糖苷酶A(α-Gal A)活性降低或有效缺乏,造成代謝底物三己糖酰基鞘脂醇(GL-3)及其衍生物脫乙?;鵊L-3(Lyso-GL-3)在多臟器貯積,引起多臟器病變甚至引發(fā)危及生命的并發(fā)癥。由于法布雷病缺乏特異性癥狀,因此需結(jié)合臨床表現(xiàn)、酶活性、生物標志物及基因檢測等結(jié)果協(xié)助臨床早期診斷。隨著阿加糖酶β和阿加糖酶α在我國獲批上市,將為我國法布雷病患者帶來特異性治療的福音。本共識以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ),對法布雷病的臨床表現(xiàn)、診斷方法和流程、治療、篩查、遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷等方面進行闡述,為推動法布雷病的規(guī)范化診療提供依據(jù)。
法布雷?。‵abry disease,OMIM# 301500)又稱“Anderson-Fabry disease”,由英國Anderson和德國Fabry分別于1898年新穎報道,因此得名[1]。作為一種罕見的X連鎖遺傳溶酶體貯積癥,其確切的患病率目前尚不清楚,普通人群中預(yù)估患病率為1/100 000[2]。國外報道,新生兒法布雷病發(fā)病率約為1/1 250~1/8 882[3, 4, 5, 6]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院曾報道,我國終末期腎衰竭透析患者中法布雷病患病率為0.12%[7]。我國已于2018年將法布雷病列入首批罕見病目錄(第27號)。而阿加糖酶β和阿加糖酶α的先后獲批上市,為國內(nèi)該病特異性治療填補了空白。
2013年,我國法布雷病專家協(xié)作組為規(guī)范該病的診斷和治療,制定“中國法布里病(Fabry?。┰\治專家共識”(以下簡稱2013版共識)。7年來,國內(nèi)外在該病的篩查、診斷、治療方面已有新的進展?,F(xiàn)匯總相關(guān)領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),組織相關(guān)專家制定“中國法布雷病診療專家共識(2021年版)”(以下簡稱本共識),本共識具有臨床指導(dǎo)性和可操作性,為法布雷病臨床診療工作者提供可掌握的、實用的檢測手段和治療方案,幫助臨床醫(yī)生進一步提高其綜合診治能力與水平,以實現(xiàn)我國法布雷病的規(guī)范化診斷與治療。
1. 成立共識專家組:參與制定本共識的專家均具有較為豐富的法布雷病診療經(jīng)驗,部分專家此前曾參與制定2013版共識。專家組由14名專家組成,包括成人腎內(nèi)科專家5名,兒童腎內(nèi)科專家3名,兒童內(nèi)分泌、遺傳專家3名,神經(jīng)內(nèi)科專家2名,心內(nèi)科專家1名。本共識還咨詢了其他領(lǐng)域的專家意見,包括眼科、皮膚科、呼吸科和遺傳學(xué)專家。
2. 依據(jù)Delphi法制定共識:首先檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫PubMed、中國知網(wǎng)(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)庫中近10年相關(guān)文獻,主要檢索詞為法布雷病、法布里病、Fabry disease,文獻類型包括指南/共識/專家意見、Meta分析、系統(tǒng)綜述/回顧分析、隨機對照試驗(RCT)/非RCT研究等,以及從中外指南和綜述/Meta分析所附參考文獻繼續(xù)擴展檢索及篩選,形成共識文獻庫。其后,專家組成員根據(jù)國內(nèi)外賊新指南/共識及診療經(jīng)驗在第一次共識啟動會上,制定共識的總體框架和核心信息流。專家分組為共識各部分查證相關(guān)文獻,形成初稿,并經(jīng)專家組討論制定出第一輪專家函詢問卷(共45個問題)分別發(fā)予各專家投票,每題投票≥75%表示獲得一致意見,未獲得一致意見的問題(共16個問題)進入第二輪函詢,兩輪函詢均未獲得一致意見的問題(共11個問題)在定稿會中再次討論。經(jīng)過多輪討論和修改,賊終在全體專家成員一致同意下,形成本共識。
二、法布雷病概況
因位于Xq22.1的GLA基因突變,導(dǎo)致其編碼的α半乳糖苷酶A(α-galactosidase A,α-Gal A)活性降低或有效缺乏,造成代謝底物三己糖?;手迹╣lobotriaosylceramides,GL-3)及其衍生物脫乙?;鵊L-3(globotriaosylsphingosine,Lyso-GL-3)在腎臟、心臟、神經(jīng)、皮膚等大量貯積[8],引起相應(yīng)的多臟器病變。病情嚴重者出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥(如心力衰竭、卒中等)或終末期腎病,甚至過早死亡[9]。男性患者預(yù)期壽命減少約15~20年,女性患者減少約6~10年[2]。
三、法布雷病的臨床表現(xiàn)
法布雷病臨床表現(xiàn)多樣,常為神經(jīng)、腎臟、心臟、皮膚、胃腸道、眼等多臟器受累,見表1[2, 10, 11, 12, 13, 14]。以GL-3和Lyso-GL-3為主的代謝產(chǎn)物賊早在胚胎早期貯積于組織器官?;颊叨嘣谇嗌倌陼r期出現(xiàn)癥狀,并隨病程進展而逐漸加重。其中,腎臟、心臟、腦是后期主要受累臟器[2, 10, 11]。
法布雷病按臨床表現(xiàn)分為經(jīng)典型和遲發(fā)型,見表2[2, 3, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]。國外文獻報道,遲發(fā)型發(fā)病較經(jīng)典型≥10倍[2],據(jù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院統(tǒng)計資料顯示,目前國內(nèi)診斷為法布雷病的患者中66.1%男性患者為經(jīng)典型,75%女性患者為遲發(fā)型[15]。
(一)診斷檢測方法
1. α-Gal A活性檢測:簡單快捷,樣本多為外周血白細胞、血漿、干血紙片(DBS)等[2]。白細胞測定法高效但復(fù)雜[21];血漿測定常出現(xiàn)假陰性結(jié)果;干血紙片法可應(yīng)用于高危人群(腎臟、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)疾病)及家系成員的篩查[15, 22]。但α-Gal A活性檢測具有一定局限性。男性患者α-Gal A活性嚴重下降或缺失,可提示患有法布雷病[23]。女性患者受X染色體隨機失活的影響,α-Gal A活性水平不一[2, 13],60%以上的女性患者α-Gal A活性在參考值范圍內(nèi)[9]。因此,女性患者需結(jié)合基因檢測、底物及衍生物水平來明確診斷。
2. 基因檢測:是診斷的重要檢測手段,可提取外周血、干血紙片樣本或頭發(fā)毛囊等組織的DNA。除明確診斷外,基因檢測還能確定基因突變類型協(xié)助判斷臨床表型,指導(dǎo)家系篩查[2]?;蛲蛔償?shù)據(jù)庫中,已報道近1 000種GLA突變[24],包括錯義突變、無義突變、移碼突變和剪切突變等[10, 15, 25]。經(jīng)典型常見無義突變、剪切突變和大多數(shù)移碼突變,遲發(fā)型常見錯義突變和罕見剪切突變[10]。但僅有80%左右患者可檢測到致病基因突變或良性基因突變[15, 23],對意義不明的基因變異(variants of unknown significance,VUS)解讀還需結(jié)合底物及衍生物水平、病理等綜合判斷[5]。
3. 生物標志物檢測:
(1)血漿GL-3水平:是診斷法布雷病常用的生化指標[8, 9, 10, 26],可為VUS患者提供輔助診斷信息[9, 10]。男性患者血漿GL-3水平明顯高于健康人群[27],而女性患者普遍較低,且多處于參考值范圍,因此,對女性診斷的意義有限[8, 28]。
(2)血漿Lyso-GL-3水平:其敏感度比GL-3更高,且與臨床表型有良好的相關(guān)性[29]。血漿Lyso-GL-3水平的顯著升高有助于區(qū)分經(jīng)典型和遲發(fā)型[8, 30],及對VUS且α-Gal A活性正常(主要是女性患者)或降低的男性/女性患者提供輔助診斷信息[10]。特別對男性患者而言,可監(jiān)測疾病嚴重度和進展[8, 20, 31, 32]。血漿Lyso-GL-3水平對女性診斷的敏感度高于α-Gal A活性[31],但假陽性率偏高,診斷值的參考范圍尚待更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[4, 33, 34]。此外,Lyso-GL-3水平亦可用于評估酶替代治療(ERT)治療效果[8]。目前可通過干血紙片樣本進行Lyso-GL-3檢測[29, 35]。
4. 組織病理學(xué)活檢:具有輔助診斷意義[13],可檢測腎臟、心臟、皮膚或神經(jīng)組織[2, 23]。光鏡下可見相應(yīng)組織細胞呈空泡改變[36];電鏡下可見相應(yīng)組織細胞(如腎小球臟層上皮細胞、腎小管上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞、心肌細胞、皮膚汗腺等)胞質(zhì)內(nèi)充滿嗜鋨性“髓樣小體”,小體呈圓形或卵圓形,小體內(nèi)部呈層狀,類似洋蔥皮或髓鞘結(jié)構(gòu),是溶酶體糖脂聚集的典型病理特征[15, 36, 37],見圖1(圖1A、1B由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科提供,圖1C由北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科提供)。
圖1 法布雷病患者組織病理學(xué)表現(xiàn) 1A 腎小球足細胞呈空泡改變 PAS ×400 1B 足細胞胞質(zhì)內(nèi)可見大量嗜鋨性髓樣小體 電鏡 ×15 000 1C 皮膚小血管內(nèi)皮細胞內(nèi)可見大量嗜鋨性髓樣小體 電鏡 ×20 000
(二)診斷流程
疑似法布雷病患者的診斷流程見圖2。法布雷病缺乏特異性癥狀,容易漏診、誤診,患者出現(xiàn)癥狀至明確診斷時間平均為14.8年,賊長可達幾十年[37, 38]。因此,法布雷病的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、酶活性、基因檢測、生物標志物等多項指標[2, 23]。診治過程中遇到疑似患者建議轉(zhuǎn)診至有資質(zhì)的醫(yī)院進行診治。
圖2 法布雷病診斷流程
(三)鑒別診斷
法布雷病臨床表現(xiàn)多樣且不具特異性,對無法布雷病家族史、臨床表現(xiàn)不典型者,診斷十分困難,易導(dǎo)致誤診,需與其他疾病鑒別,如:疼痛需與風濕免疫病[39, 40]、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎[41]、原發(fā)性紅斑肢痛癥[42]、雷諾綜合征[20]等鑒別;血管角質(zhì)瘤需與過敏性紫癜或其他皮疹鑒別;消化道癥狀需與消化不良、腸易激綜合征鑒別;角膜渦狀渾濁需與氯喹等藥物導(dǎo)致的角膜渾濁等鑒別[23];腎臟受累需與原發(fā)性腎小球腎炎或其他繼發(fā)性腎小球疾病[27, 43]鑒別;心臟受累需與其他病因?qū)е碌姆屎裥孕募〔?sup data-darkmode-color-16174541814358="rgb(163, 163, 163)" data-darkmode-original-color-16174541814358="#fff|rgb(62, 62, 62)|rgb(51, 51, 51)|rgb(0, 0, 0)">[44, 45]、左心室肥厚[46, 47]、心律失常、心力衰竭鑒別;神經(jīng)系統(tǒng)受累需與其他病因?qū)е碌那嗌倌昶诔霈F(xiàn)的腦部病變[48]、早發(fā)性卒中[49]鑒別。
法布雷病的治療目標在于延緩疾病進展,改善生活質(zhì)量,降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率,延長患者生存期。因此,在對患者受累臟器初步評估的基礎(chǔ)上,制定合適的個體化治療方案,定期檢測和調(diào)整治療,優(yōu)化患者的疾病管理。
(一)治療前評估
根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴重程度差異,患者確診后在開始治療前需對疾病嚴重度進行全面、正確的基線評估,為確定治療方案提供依據(jù),見表3[20, 27]。
(二)治療方法
1. ERT:ERT通過外源性補充基因重組的α-Gal A,替代患者體內(nèi)酶活性降低或有效缺乏的α-Gal A,促進GL-3的分解,減少GL-3和Lyso-GL-3在器官組織的貯積,減輕患者疼痛程度,減少蛋白尿,并改善其他相應(yīng)癥狀,阻止或延緩多系統(tǒng)病變發(fā)生[13, 50, 51, 52]。目前,ERT藥物包括阿加糖酶β(推薦治療劑量1.0 mg/kg體重,每2周靜脈輸注1次)和阿加糖酶α(推薦治療劑量0.2 mg/kg體重,每2周靜脈輸注1次),這兩種藥物的基因來源相同,結(jié)構(gòu)和功能相似,具有與天然人類α-Gal A相同的氨基酸序列[53]。自2001年ERT應(yīng)用于臨床后,近20年的臨床實踐證明,ERT對法布雷病患者治療高效,及早啟動治療患者獲益更大。ERT可顯著減少血漿GL-3和Lyso-GL-3貯積,并長期維持低水平[54]。國外研究提示,高劑量ERT降低血漿Lyso-GL-3水平更顯著[55]。
(1)ERT的起始治療指征:根據(jù)不同人群分為兒童患者和成人患者,兒童患者的治療指征見表4[20, 56],成人患者的治療指征見表5[2, 10, 23]。
(2)ERT使用注意事項:ERT相關(guān)不良反應(yīng)多見輸液相關(guān)反應(yīng),大多是輕至中度,可自行緩解,或減緩輸注速度、給予非甾體抗炎藥、抗組胺藥和/或糖皮質(zhì)激素對輸液相關(guān)反應(yīng)進行處理[2, 23, 50]。ERT時還需注意藥物間相互作用,避免與抑制α-Gal A活性藥物同時使用,如氯喹、胺碘酮、苯醌或慶大霉素等[3, 8, 10, 56]。當患者具有以下體征時可考慮停止治療,包括治療1年以上未達臨床緩解,有嚴重并發(fā)癥而預(yù)期壽命<1年,重度認知障礙,嚴重輸液相關(guān)不良反應(yīng)及患者要求等[2]。
此外,由于患者溶酶體缺乏α-Gal A活性,ERT可導(dǎo)致抗藥抗體的形成(主要為IgG抗體)[57],但關(guān)于抗藥抗體是否影響ERT的臨床療效尚無一致結(jié)論。高劑量ERT可能會在輸注過程中中和抗藥抗體滴度,改善患者預(yù)后[58, 59]。如有檢測條件,ERT啟動后每6個月進行一次抗藥抗體滴度檢測[20, 57]。
2. 對癥治療:法布雷病累及多個組織器官,對癥治療主要是針對各臟器受累情況(具體治療方案需??漆t(yī)生評估),見表6[2, 8, 9, 10, 20, 23]。需注意的是,僅通過對癥治療來管理法布雷病并不合適,對癥治療并未針對潛在的法布雷病發(fā)病機制[10]。
3. 其他治療方法:分子伴侶療法是一種口服小分子藥物,可選擇性地、可逆性地與結(jié)構(gòu)、功能有缺陷的α-Gal A結(jié)合,穩(wěn)定蛋白構(gòu)象,幫助蛋白正確折疊以發(fā)揮正常功能,增加或恢復(fù)α-Gal A活性,促進其運輸至溶酶體,以清除貯積的底物,因此又稱為酶增強治療[2, 10, 20]。目前臨床使用較多的是米加司他(migalastat,已在加拿大、歐洲等國家上市,暫未在我國上市),需注意的是,米加司他僅適用于部分錯義突變的法布雷病患者[25]。
此外,底物減少治療、基因治療及基于mRNA治療等一些新的藥物或治療策略正在臨床試驗或研發(fā)中,有望為法布雷病的治療提供新的方向[63]。
(三)持續(xù)臨床監(jiān)測
持續(xù)監(jiān)測法布雷病相關(guān)各臨床參數(shù),以高效患者獲得較好的個體化治療[27],監(jiān)測內(nèi)容及頻率見表7[10, 64]。
1. 家系篩查:家系篩查對發(fā)現(xiàn)新的法布雷病患者有重要意義。目前我國缺乏法布雷病的流行病學(xué)資料,對確診的法布雷病患者進行家系篩查可幫助臨床發(fā)現(xiàn)潛在的法布雷病患者[65],以幫助患者及早接受ERT等治療,改善預(yù)后[10]。國外報道,基于先證者的家系篩查可能平均檢測出3~5名新患者[66]。
2. 高危人群篩查:法布雷病在腎臟疾?。阅I臟病、透析)、心臟疾?。ㄗ笮氖曳屎瘛⒎屎裥孕募〔。⑸窠?jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ毖宰渲校┑热巳褐谢疾÷矢摺N覈K末期腎衰竭透析患者中患病率為0.12%[7]。美國血液透析患者中的患病率男性為0.21%,女性為0.15%;腎移植患者中男性為0.25%,女性為0;心臟病(含左心室肥厚和肥厚性心肌病)患者中男性為0.94%,女性為0.90%;卒中患者中男性為0.13%,女性為0.14%[67]。通過篩查高危人群,可提高法布雷病的診斷率,及時采取有效治療措施避免嚴重并發(fā)癥發(fā)生[22]。干血紙片法檢測高危人群的α-Gal A活性及Lyso-GL-3水平[68],可簡便、快速、正確地早期篩查法布雷病[22]。
3. 新生兒篩查:新生兒篩查可通過檢測α-Gal A活性、GLA基因等,在臨床癥狀和體征出現(xiàn)之前及早發(fā)現(xiàn)疾病,及早開始治療,避免出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或死亡發(fā)生[67, 68, 69, 70],目前已在多個國家和地區(qū)實施。美國伊利諾伊州和華盛頓州的新生兒中,法布雷病的發(fā)病率為1/3 000和1/10 000;意大利為1/3 100[4];奧地利為1/3 859[71];西班牙男性為1/7 575[72];中國臺灣男性總體為1/1 250(經(jīng)典型為1/22 570,遲發(fā)型為1/1 390),女性為1/40 840[3];日本為1/11 854[5]。
由于法布雷病是X染色體連鎖遺傳疾病,一般情況下,男性患者的女性后代患病風險100%,男性后代正常;女性患者的男性及女性后代患病風險均為50%[73]。因此,應(yīng)對所有育齡的男性和女性患者提供孕前和產(chǎn)前的遺傳咨詢,以及產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學(xué)診斷[2, 10, 20]。產(chǎn)前診斷應(yīng)先進基因檢測,針對家系中明確的致病突變進行檢測,并結(jié)合α-Gal A活性檢測。常規(guī)產(chǎn)前診斷通常在孕11~13周行絨毛穿刺,或于妊娠17~22周行羊膜腔穿刺獲取胎兒細胞。但產(chǎn)前診斷的結(jié)果不能預(yù)測攜帶致病突變基因胎兒出生后的發(fā)病年齡、臨床病程或嚴重程度。相應(yīng)檢查需在有相應(yīng)資質(zhì)的醫(yī)院或機構(gòu)進行。
中國法布雷病專家協(xié)作組成員(按姓氏漢語拼音排序):
陳楠(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科);金瑋(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科);李雪梅(中國醫(yī)學(xué)科學(xué) 院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科);孟巖(解放軍總醫(yī)院兒科學(xué)部);歐陽彥(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科);潘曉霞(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科);邱文娟(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒內(nèi)分泌遺傳科);邱正慶(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科);任紅(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科);魏珉(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科);徐虹(復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒科醫(yī)院腎臟科);袁云(北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科);張愛華(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟科);張?。ū本┐髮W(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)
執(zhí)筆者:
歐陽彥 張巍
參考文獻(略)
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