【佳學基因檢測】甲狀腺未分化癌的免疫治療、靶向治療治療的選擇

腫瘤靶向藥物導讀：

間變性甲狀腺癌（ATC），又稱為未分化甲狀腺癌，是一種罕見而侵襲性的甲狀腺癌（TC）形式。目前，針對此疾病尚無有效的治療方法。近年來，靶向治療和免疫治療在間變性甲狀腺癌（ATC）治療方面取得了重大進展。在間變性甲狀腺癌（ATC）細胞中發(fā)現(xiàn)了幾種常見的基因突變，涉及不同的與腫瘤進展相關的分子途徑，并研究了針對這些分子途徑的新療法，以改善患者的生活質(zhì)量。2018年，F(xiàn)DA批準了達伯替尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF陽性的間變性甲狀腺癌（ATC），證實了其治療潛力。同時，免疫治療的出現(xiàn)也引起了研究人員的廣泛關注。雖然間變性甲狀腺癌（ATC）的免疫治療仍處于實驗階段，但眾多研究表明，免疫治療是一種潛在的治療間變性甲狀腺癌（ATC）的方法。此外，還發(fā)現(xiàn)免疫治療與靶向治療的結(jié)合可以增強靶向治療的抗腫瘤效果。近年來，在靶向治療或免疫治療與放療或化療相結(jié)合的研究方面取得了一些進展，顯示出聯(lián)合治療在間變性甲狀腺癌（ATC）中的前景。佳學基因精準用藥基因解碼分析了靶向治療、免疫治療和聯(lián)合治療在間變性甲狀腺癌（ATC）治療中的反應機制和潛在效果，并探討了間變性甲狀腺癌（ATC）治療的未來。

甲狀腺癌靶向藥物基因檢測

甲狀腺癌（TC）是全球賊常見的癌癥之一。間葉型甲狀腺癌（ATC）雖然只占所有TC的約2％，但導致了超過50％的TC死亡。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南，ATC的常規(guī)治療包括手術、放療和化療。雖然接受全甲狀腺切除和高劑量放射治療以及其他化療的甲狀腺內(nèi)ATC患者顯示出改善的生存率，但轉(zhuǎn)移性和進展性ATC患者的預后仍然很差?？紤]到目前療法的療效不佳，美國癌癥聯(lián)合委員會將所有ATC分類為第四期腫瘤。近年來，隨著基因組醫(yī)學和腫瘤免疫編輯理論的出現(xiàn)，越來越多的臨床醫(yī)生試圖使用靶向治療和免疫治療治愈ATC。

與傳統(tǒng)療法相比，靶向治療在改善治療效果和改善患者生活質(zhì)量方面更有幫助。近年來，隨著高通量測序技術的快速發(fā)展，癌癥相關基因突變的檢測以及開發(fā)新的靶向藥物以阻斷相關信號通路使得臨床醫(yī)生可以靈活調(diào)整治療計劃。在ATC中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多常見的基因突變，例如BRAF、RAS和P53突變。許多信號通路可以被靶向治療，如RAS/RAF/ERK通路，PI3K/AKT/mTOR通路等。目前，許多針對上述突變和通路的藥物已經(jīng)開發(fā)出來并進行了大量的臨床試驗，顯示出不同的結(jié)果。

由于2018年諾貝爾醫(yī)學獎得主James Patrick Allison和Tasuku Honjo的開創(chuàng)性工作，免疫檢查點和免疫治療已成為熱門話題。目前，免疫治療已被用于各種癌癥的臨床治療，如非小細胞肺癌和黑色素瘤，并取得了良好的治療效果。免疫治療，尤其是免疫檢查點阻斷治療，在ATC的治療方面也取得了良好的進展。目前，免疫治療被一些專家認為是一種有前途的策略，一些與ATC相關的藥物正在進行臨床研究，但仍有許多患者不對免疫治療做出反應或發(fā)展出需要解決的治療耐藥性。同時，科學家發(fā)現(xiàn)，免疫治療藥物與靶向治療藥物相結(jié)合可以增加靶向治療藥物的抗腫瘤效果。

靶向藥物治療基因檢測

靶向治療通常指具有特異性靶向腫瘤形成過程相關分子的治療方法，并對正常細胞造成較少的損害。靶向治療可以阻斷癌癥生長和發(fā)展所必需的特定分子的活性。大多數(shù)靶向治療包括小分子化合物或單克隆抗體。通過《甲狀腺未分化癌的免疫治療、靶向治療治療的選擇》，佳學基因介紹ATC中賊常見的失控信號通路（圖1）并概述相應的藥物及其在臨床實驗中的相關進展

MAPK通路

MAPK信號通路在ATC的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。MAPK通路的信號轉(zhuǎn)導是在細胞外生長因子結(jié)合多種酪氨酸激酶受體（TKR）后發(fā)生的，這進而導致RAS的激活。RAS是一種小的GTP結(jié)合蛋白，存在三種同工型：HRAS、KRAS和NRAS。激活后，NRAS結(jié)合BRAF使MEK磷酸化和激活。MEK向ERK發(fā)送信號，ERK進入細胞核并增強許多轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄，導致細胞增殖和存活的增加。自從發(fā)現(xiàn)了這個信號通路以來，研究人員逐漸開發(fā)了針對該通路的藥物進行測試，如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、BRAF抑制劑和MEK抑制劑。

酪氨酸激酶抑制劑

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TKI通過抑制腫瘤細胞的修復、阻止G1期的細胞分裂、誘導和維持細胞凋亡以及抑制血管生成來達到其抗腫瘤目的。一些1期和2期臨床試驗已經(jīng)報道了酪氨酸激酶抑制劑單藥治療ATC的結(jié)果，患者達到客觀緩解的比例在0％到25％之間。

索拉非尼是第一個口服的多激酶抑制劑，靶向BRAF、轉(zhuǎn)染后重排（RET）、KIT、血小板源性生長因子受體（PDGFR）和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）。 NCT00126568試驗評估了索拉非尼在ATC中的有效性。在招募的20名患者中，疾病控制率（DCR）為35％，中位總生存期（OS）為3.9個月。在這個試驗中，僅使用索拉非尼的患者出現(xiàn)了輕度癥狀的3級和4級毒性反應。相比之下，NCT02114658試驗評估了索拉非尼在日本髓樣甲狀腺癌（MTC）和ATC患者中的安全性和有效性，并得出結(jié)論，它似乎對晚期MTC有效但對ATC無效。該研究共招募了20名患者，其中8名患有MTC，10名患有ATC。兩名MTC患者有部分緩解（PR）（25％），但ATC患者中沒有人有癥狀緩解，僅有四名患者表現(xiàn)為穩(wěn)定疾病（SD）（40％）。為了進一步探索索拉非尼在ATC治療中的作用，進行了一項關于索拉非尼作為輔助治療ATC的研究（NCT03565536）。預計將有10名參與者參加該試驗。該試驗使用索拉非尼作為輔助治療，如果患者的病情得到緩解，則進行手術。

雷伐替尼是一種代表性的口服酪氨酸激酶抑制劑，靶向VEGFR1-3、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1-4、PDGFR、RET和KIT。一項II期試驗測試了雷伐替尼治療晚期甲狀腺癌患者的有效性和安全性。其中招募了17名ATC患者中的51名患者，大多數(shù)人接受了化療和放療。其中，4名患者實現(xiàn)了緩解（24％）。這種針對ATC患者的高反應效果是令人鼓舞的，毒性是可控的，但該研究未評估生物標志物與雷伐替尼在ATC中療效之間的相關性。因此，雷伐替尼將作為ATC患者的探索性終點在II期試驗中進行評估（NCT02657369，NCT02726503）。當前的NCT02657369試驗因招募的33名患者中只有一名PR（3％）而被終止。 NCT02726503試驗的結(jié)果尚未報告。

除了上述的TKIs，其他TKIs也進行了臨床研究。伊馬替尼是 Bcr/Abl、PDGFR、c-Fms、KIT 和 RET 的抑制劑。伊馬替尼在晚期 ATC 中的一項臨床研究證明了其療效和良好的耐受性 。本研究招募了 11 名 ATC 患者。11 名患者中有 8 名具有可評估的治療效果。兩名患者 (25%) 出現(xiàn) PR，四名患者 (50%) 出現(xiàn) SD。舒尼替尼是一種口服多靶點 TKI，可抑制 VEGFR1-2、PDGFR、KIT、FMS 樣酪氨酸激酶 3 (FLT3)、巨噬細胞集落刺激因子受體 (CSF1R) 和 RET。有一個靶向藥物基因檢測研究評估了舒尼替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 TC 的療效和安全性 ( NCT00510640 ) . 該研究共招募了四名ATC患者，研究結(jié)果顯示只有一名ATC患者達到了SD。與本研究的其他兩種 TC 亞型相比，舒尼替尼并未改變 ATC 患者的預后。吉非替尼是一種 EGFR 抑制劑，一項關于吉非替尼治療晚期 TC 的 II 期臨床研究評估了其療效。在本研究招募的 5 名 ATC 患者中，只有 1 名 ATC 患者達到 SD。帕唑帕尼是一種 VEGFR、PDGFR 和 KIT 抑制劑。一項針對晚期 ATC 患者的 II 期研究（n=16）評估了帕唑帕尼，但一名患者在治療開始前退出. 盡管在幾名患者中觀察到短暫的疾病消退，但未確認 RECIST 反應。不能證明帕唑帕尼單藥治療是治療 ATC 的合理方法。

總的來說，這些結(jié)果表明上述 TKI 在 ATC 治療中表現(xiàn)出適度的單藥活性。一些臨床試驗表明，由于患者數(shù)量少，患者可能對藥物反應不佳；因此，可能有必要在多機構環(huán)境下進一步研究 TKI 在 ATC 中的應用。

 BRAF抑制劑

BRAF 是甲狀腺癌中賊早也是研究賊多的點突變之一 。BRAF 是 MAPK 通路的一部分，對細胞生長、增殖和存活的調(diào)節(jié)至關重要。在 41% 的 ATC 患者中觀察到 BRAF 突變；因此，靶向 BRAF 對于 ATC 患者的預后非常重要。用藥指導基因解碼發(fā)現(xiàn)一名 51 歲男性患者被診斷為 ATC，基因分析顯示 BRAF 發(fā)生突變. 隨后，開始使用 BRAF 抑制劑 vemurafenib 進行治療。患者出現(xiàn)進行性呼吸困難。胸部計算機斷層掃描 (CT) 顯示肺部浸潤和結(jié)節(jié)惡化。第38天，18F-FDG-PET和胸部CT顯示轉(zhuǎn)移灶幾乎完全消除。一項 II 期臨床研究評估了 vemurafenib 在多種具有 BRAFV600 突變的非黑色素瘤癌癥中的作用 ( NCT01524978 ) . 在 7 名招募的 ATC 患者中，有 1 名完全緩解 (CR) 和 1 名 PR。盡管招募的患者人數(shù)很少，但由于 ATC 可用的治療選擇有限，這一點值得注意。此外，達拉非尼還在 BRAFV600E 突變甲狀腺未分化癌患者中顯示出抗腫瘤活性。但由于甲狀腺癌細胞的耐藥性，達拉非尼一般與其他藥物聯(lián)合使用。

PI3K/AKT通路

PI3K/AKT 通路是 ATC 中僅次于 MAPK 通路的第二個賊常失調(diào)的通路。與 MAPK 類似，PI3K 級聯(lián)由 RTK 和 RAS 蛋白觸發(fā)。一旦被 NRAS 激活，PI3K 就會催化 PIP2 磷酸化為 PIP3。PIP3 作為第二信使，其產(chǎn)生被 PTEN 抑制。PIP3 可以激活 AKT，AKT 反過來磷酸化 mTOR 和許多其他靶標，從而使癌癥朝著更有利于其生存的方向發(fā)展。作為 PI3K/AKT 通路的下游分子，mTOR 信號通常在腫瘤中被激活，并通過改變許多關鍵代謝酶的表達和/或活性來控制癌細胞代謝。腫瘤靶向藥物基因檢測的一項研究表明，mTORC1 信號通過線粒體四氫葉酸循環(huán)的 ATF4 依賴性轉(zhuǎn)錄誘導影響單碳代謝。此外，以前未表征的蛋白質(zhì) SAMTOR 可以作為 SAM 傳感器發(fā)揮作用，將單碳代謝與 mTORC1 信號聯(lián)系起來。目前，mTOR 的相關抑制劑已在 ATC 患者中進行了臨床試驗。

早在 2013 年，一項關于 mTOR 抑制劑依維莫司治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 TC 的療效和安全性的研究（NCT01164176）評估了依維莫司對 ATC 的治療效果。在 6 名招募的 TC 患者中，沒有一名 ATC 患者出現(xiàn)緩解。在隨后的一項確定依維莫司對晚期濾泡性 TC 患者的療效和安全性的研究中，7 名 ATC 患者被納入。然而，在整個研究中，沒有 ATC 患者受益。幸運的是，在一項關于依維莫司治療放射性碘難治性 TC 療效的臨床 II 期研究中，在招募的 7 名 ATC 患者中，一名 ATC 患者 (14%) 表現(xiàn)出 PR。兩名患者 (28%) 的中位無進展生存期 (PFS) 為 2.2 個月。該研究還對六名 ATC 患者進行了基因測序。初步數(shù)據(jù)顯示，具有 mTOR 突變體的 ATC 患者表現(xiàn)出賊大的獲益。

Sapanisertib (MLN0128) 是一種新型的 mTOR 抑制劑，之前已被證明在其他癌癥患者中具有抗腫瘤活性。目前，sapanisertib（MLN0128）治療轉(zhuǎn)移性ATC的II期臨床試驗正在招募患者（NCT02244463），預計2022年12月前完成。

聯(lián)合靶向藥物

腫瘤發(fā)生發(fā)展的多樣化、調(diào)控機制相互交織，給靶向治療帶來了挑戰(zhàn)。但由于腫瘤中不同靶點的突變以及信號通路之間相互交織的調(diào)控機制，可能存在不同靶向藥物之間聯(lián)合治療的可能。我們以 BRAF 抑制劑為例。目前，TC等癌細胞主要通過重新激活MAPK通路介導的耐藥機制來阻止BRAF抑制劑發(fā)揮作用（38). 這主要包括增加RTK的表達、激活上游信號的突變和下游MAPK通路的改變、平行信號通路的激活、BRAF擴增和可變剪接。因此，完全阻斷 MAPK 通路可能是增強 BRAF 抑制劑抗腫瘤活性所必需的。在一項研究中，MEK 抑制劑 PD0325901 與 PLX4720 的組合對 ATC 細胞生長的抑制作用優(yōu)于單獨的 PLX4720（BRAF 抑制劑）。此外，一項研究報告稱，trametinib 和 pazopanib 在間變性甲狀腺癌細胞系中的組合導致腫瘤生長的協(xié)同抑制。這說明聯(lián)合靶向治療為ATC患者的預后提供了新的可能，目前聯(lián)合靶向治療方法已經(jīng)應用于臨床。

此前，一項 II 期臨床研究評估了達拉非尼加曲美替尼在局部晚期或轉(zhuǎn)移性 BRAF V600 突變型 ATC 患者中的療效和安全性 ( NCT02034110 ) 。研究開始時，對16名ATC患者進行測序，發(fā)現(xiàn)15名ATC患者存在BRAF突變。初步結(jié)果顯示，11 名患者處于緩解狀態(tài)（1 名 CR 和 10 名 PR）。由于達拉非尼聯(lián)合曲美替尼對BRAF V600E突變型ATC具有很強的臨床活性，因此已被FDA批準用于BRAF陽性ATC患者的治療。此外，另一項 I 期研究目前正在進行中。本研究旨在評估達拉非尼、曲美替尼和調(diào)強放療 (IMRT) 的療效 ( NCT03975231). 該研究將在 6 名患者身上進行，預計將于 2025 年 4 月完成。此外還有針對其他靶向藥物聯(lián)合療法的試驗。一項放射性碘難治性 TC 的 II 期臨床研究評估了 mTOR 抑制劑西羅莫司和索拉非尼聯(lián)合治療的療效 。在兩名招募的 ATC 患者中，一名患者獲得 PR，但未攜帶 BRAF 突變。

上述研究表明，靶向治療藥物可以在ATC中取得潛在的治療效果。然而，迄今為止，大多數(shù)靶向治療的實驗結(jié)果并不理想，對激酶抑制劑的耐藥性仍然是ATC治療的主要障礙。此外，一些臨床試驗正在進行中，以探索 ATC 靶向治療的適當時機和順序（表格1), 并且可以得出關于靶向藥物對 ATC 的影響的更全面的結(jié)論。

免疫藥物治療基因檢測

癌癥免疫療法是誘導、增強或抑制特定免疫反應的癌癥治療。它涉及多種免疫細胞，包括克服免疫抑制信號、T 細胞啟動和分化，以及增強腫瘤相關抗原 (TAA) 呈遞(圖 2) 。除了上述腫瘤可以改變增殖并利用其他方法抵抗免疫系統(tǒng)的攻擊外，腫瘤還可以通過免疫編輯來逃避免疫監(jiān)視。佳學基因免疫治療基因檢測特別行動小組介紹了幾種用于ATC的免疫治療策略，包括免疫檢查點、過繼細胞療法和溶瘤病毒三個方面。

免疫檢查點阻斷

免疫檢查點是指免疫細胞的一系列免疫抑制途徑，它們調(diào)節(jié)和控制免疫反應的持續(xù)性，同時保持自身耐受性。目前，研究人員已經(jīng)對PD-1/PD-L1進行了大量研究，但對其他免疫檢查點，如CTLA-4、CD27等的研究在ATC中尚不多見。

CTLA-4 阻斷

細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 (CTLA-4)，也稱為 CD152，是一種在 T 細胞上表達的跨膜受體。它和CD28的配體是B7分子；也就是說，共刺激分子 CD80/CD86（也稱為 B7-1/B7-2）在抗原呈遞細胞 (APC) 的表面表達。CTLA-4 與 B7 的結(jié)合親和力遠高于 CD28。當 T 細胞被激活時，CTLA-4 被上調(diào)并與 CD28 競爭結(jié)合 B7，從而傳遞 T 細胞激活的抑制信號并參與免疫反應的負調(diào)節(jié)。一項研究發(fā)現(xiàn)，81.82% (9/11) 的 ATC 患者的 CD80 mRNA 水平下降。

抗 CTLA-4 藥物通過抑制 T 細胞上的 CTLA-4 與 APC 上的 B7 之間的相互作用，在啟動免疫反應中發(fā)揮作用。Ipilimumab 是一種人單克隆抗體 IgG1，可抑制 CTLA-4 與其配體之間的相互作用。2011年，由于臨床療效的提高，F(xiàn)DA批準ipilimumab用于治療不可切除的III/IV期黑色素瘤。研究表明，與安慰劑相比，接受 ipilimumab 治療的黑色素瘤患者的無復發(fā)生存期 (RFS)、總生存期 (OS) 和無遠處轉(zhuǎn)移生存期明顯更好。一項研究證實，甲狀腺乳頭狀癌 (PTC) 和 ATC 組織中的 CTLA-4 配體作為 PD-1 失調(diào)，表明 ATC 中 CD80 基因表達的可能預后價值。 目前正在進行CTLA-4拮抗劑聯(lián)合PD-1拮抗劑治療ATC的臨床試驗（NCT03246958）。

PD-1/PD-L1 阻斷

PD-1（程序性死亡受體 1）是一種在多種免疫細胞上表達的抑制性受體，包括 T 細胞、B 細胞、樹突狀細胞 (DC)、單核細胞和自然殺傷細胞 (NK) 受體 (50 )。PD-1與其配體PD-L1或PD-L2相互作用導致效應T細胞反應下調(diào)并介導免疫耐受，導致腫瘤細胞免疫逃逸。

PD-L1 在許多類型的腫瘤中過度表達，并與不良預后相關。許多研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1 在 ATC 組織中高表達，并且可以促進腫瘤細胞 。ATC組淋巴細胞浸潤明顯高于分化型甲狀腺癌（DTC）組，PD-L1或PD-1陽性淋巴細胞明顯高于DTC組。PD-1/PD-L1 高表達預示著 ATC 患者在 OS 和無進展生存期 (PFS) 方面的預后不良 。這表明 PD-1/PD-L1 通路在 ATC 中起著關鍵作用。

目前，PD-1/PD-L1抑制劑的研究已經(jīng)取得成功。Spartalizumab (PDR001) 是一種人源化單克隆抗體，靶向人體免疫細胞表面的 PD-1，具有免疫檢查點抑制和抗腫瘤活性。在 II 期臨床試驗中，局部晚期和/或轉(zhuǎn)移性 ATC 患者每 4 周靜脈注射 400 mg spartalizumab?？傮w緩解率（ORR）為19%，其中完全緩解3例，部分緩解5例，證實了PD-1抑制劑spartalizumab（PDR001）治療ATC的療效。由此可見，spartalizumab在惡性疑難雜癥、壽命較短的患者中具有良好的臨床活性和安全性。此外，一項以PD-1單克隆抗體HX008為藥物的單臂多中心研究尚未開始，目的是評估HX008注射液在轉(zhuǎn)移性或局部晚期患者中的療效和安全性（NCT04574817)。同時，目前正在進行針對 II 期 TC 患者的抗 PD-1 抗體和 CTLA-4 聯(lián)合治療 ( NCT03246958 )。為了測試 PD-L1 阻斷聯(lián)合療法的有效性，其他臨床試驗正在進行中（NCT03181100、NCT03122496和NCT04400474）。這些研究表明，使用檢查點阻斷劑阻斷 PD-1/PD-L1 通路可能是一種有效的治療方法。下表是所有關于 ATC 的 PD-1/PD-L1 軸阻滯的臨床試驗。

在一些研究中，檢查點抑制劑因毒性而停用，但其總體耐受性優(yōu)于化療。免疫相關的不良事件通常是由于T細胞過度激活導致各器官發(fā)生自身免疫性炎癥所致。Kolllipara 等描述了接受 PD-1 抑制劑 (nivolumab) 治療的 BRAF 陽性患者的異常反應，他們在第 12 個周期的 nivolumab 給藥期間出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉，并通過結(jié)腸鏡檢查診斷為急性結(jié)腸炎。同樣，另一項研究也描述了 ATC 患者對 pembrolizumab 單一療法的快速和強烈反應的不良表現(xiàn). 這些結(jié)果反映了與 PD-1/PD-L1 抑制劑相關的潛在和嚴重不良反應。在一份病例報告中，兩名 ATC 患者接受了抗 PD-1 藥物治療，其中一名療效不佳。這也反映出，在某些情況下，ATC患者對PD-1/PD-L1抑制劑的反應較差，不同藥物的反應率差異很大。因此，抑制劑的毒性和部分患者反應不佳等問題仍然是需要克服的問題。

值得注意的是，抗PD-1/PD-L1治療的成功不僅取決于PD-L1的陽性表達，還取決于CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞密度和CD8 + T細胞識別腫瘤抗原的能力。 這提出了一種解決抗 PD-1/PD-L1 療法效果不理想的新方法。

 

CD27 是腫瘤壞死因子 (TNF) 受體家族的成員，其配體 CD70 是腫瘤壞死因子 (TNF) 超家族的成員。CD27 在 T 淋巴細胞、B 淋巴細胞和 NK 細胞中組成型表達 。在 Karen 等人的一項研究中分析了 49 個 ATC 病例中 CD70 的表達。結(jié)果表明，CD70 表達在 49% 的樣本中上調(diào)，在 41.7% 的樣本中呈彌散表達。他們還注意到，CD27 的表達在所有三個標本中都很弱且呈局灶性。所有 ATC 樣本均在周圍淋巴細胞亞群中表達 CD27，并被腫瘤浸潤。這些數(shù)據(jù)表明ATC中的CD27-CD70主要出現(xiàn)在CD27 +與 CD70 +腫瘤細胞接觸的淋巴細胞。綜上所述，本報告證明大量 ATC 樣品中存在 CD70 表達。CD70可作為免疫治療的抗腫瘤靶點。由于腫瘤的淋巴細胞浸潤通常很低，因此需要進一步研究以確定對 ATC 患者賊有效的治療方法。

CD47 是一種定量跨膜受體，可通過其抗受體信號調(diào)節(jié)蛋白 α (SIRPα) 抑制吞噬作用。在另一項研究中，Christian 等人分析了 CD47 在 19 個人類原代 ATC 組織中的表達。結(jié)果表明，TAMs 大量浸潤了人類 ATC 樣本，并且還表達了 CD47 和鈣網(wǎng)蛋白。阻斷 CD47 可促進 ATC 細胞系中的巨噬細胞吞噬作用，并在體外抑制腫瘤生長。驗證體外有效性吞噬實驗，抗CD47抗體用于治療免疫的ATC細胞系異種移植小鼠和他莫昔芬誘導的ATC雙轉(zhuǎn)基因小鼠。小鼠實驗表明，用抗 CD47 抗體處理 ATC 異種移植小鼠可增加 TAM 頻率，增強巨噬細胞活化標志物的表達，增強腫瘤細胞的吞噬作用，抑制腫瘤生長。在表達 CD47 的腫瘤細胞中阻斷 CD47 可增加雙轉(zhuǎn)基因 ATC 小鼠的 TAM 頻率。這些結(jié)果表明，以阻斷 CD47 作為靶點可能會改善 ATC 患者的預后，并且可能是對當前治療標準的有價值的補充。

過繼細胞轉(zhuǎn)移和 CAR-T 細胞療法

過繼細胞療法是另一種免疫療法，它依賴于體內(nèi)抗腫瘤 T 細胞的積極、充分募集。有兩種方法：一種是給患者注射經(jīng)過體外擴增的天然宿主細胞，另一種是利用嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞特異性識別和殺傷腫瘤細胞來治療不同的惡性腫瘤。 多項研究證實，NK 細胞和 CAR-T 細胞均可有效殺死 ATC 細胞。

NK 細胞是先天免疫的重要效應器，通過產(chǎn)生細胞因子和表現(xiàn)出有效的細胞毒活性在維持體內(nèi)平衡方面發(fā)揮重要作用。此外，NK 細胞在適應性免疫機制中發(fā)揮關鍵作用。據(jù)報道，甲狀腺腫瘤中存在低水平的 NK 細胞。在一項研究中，使用逆轉(zhuǎn)錄病毒將 Effluc 基因轉(zhuǎn)移到人 NK 細胞 (NK-92 mi) 中，并用 Effluc 和 Rluc 基因轉(zhuǎn)移人 ATC 細胞 (CAL-62)。通過在肺轉(zhuǎn)移或異種移植的裸鼠中靜脈注射CAL-62來觀察ATC肺轉(zhuǎn)移。將 500 萬個 NK-92MI 細胞兩次注射到裸鼠的尾靜脈中。據(jù)觀察，NK細胞可以顯著抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。這表明基于 NK 細胞的免疫療法可能是 ATC 肺轉(zhuǎn)移的有效治療方法。

CAR-T 細胞療法中的 T 細胞經(jīng)過基因改造以表達跨膜蛋白，跨膜蛋白是合成的 T 細胞受體和靶向預定腫瘤表達的抗原。過繼性 CAR-T 細胞療法在血液惡性腫瘤中取得了非常好的效果 。非血液實體瘤中的 CAR-T 細胞研究正在進行中。在一項突破性的動物實驗中，發(fā)現(xiàn)靶向細胞間粘附分子-1的ICAM-1 CAR-T細胞可以介導強大而持久的抗腫瘤活性，從而導致腫瘤根除并顯著提高ATC異種移植小鼠模型的長期存活率。盡管某些ATC細胞中ICAM-1的表達水平存在差異，但CAR-T細胞可以誘導ICAM-1表達增加，從而使所有細胞成為靶向細胞。ICAM-1 CAR-T 細胞已用于 ATC 患者的臨床試驗 ( NCT04420754 )。

基于 NK 細胞的免疫療法可能是 ATC 肺轉(zhuǎn)移的有效治療方法。ICAM-1 CAR-T細胞治療已得到理論支持，相關臨床實驗也已開展。雖然這兩種過繼細胞治療方法對 ATC 都有希望，但它們的臨床意義需要進一步探索。

溶瘤病毒療法

溶瘤病毒是特異性感染癌細胞的非致病性病毒。這些天然或基因工程病毒對正常細胞的毒性較小，但可以殺死癌細胞，通過溶解和破壞癌細胞釋放腫瘤抗原可以刺激免疫系統(tǒng)并增強免疫功能。一些研究已經(jīng)確定了幾種可以有效抑制 ATC 細胞增殖的溶瘤病毒，包括 dl922-947 、痘病毒和新城疫病毒。根據(jù)先前的研究，dl922-947 通過降低 IL-8 和 CCL2 水平來損害 ATC 誘導的體外血管生成和單核細胞趨化性。在體內(nèi)ATC 模型、dl922-947 治療減少了血管生成和 TAM 密度。痘苗病毒是一種有效的痘病毒，可有效控制 ATC 細胞系的增殖并誘導細胞死亡 。此外，溶瘤新城??疫病毒 (NDV) 已顯示出在不同來源的多種癌細胞中誘導腫瘤細胞死亡的潛力。姜等 發(fā)現(xiàn)重組報告病毒 rFMW/GFP 通過 p38 MAPK 信號通路在 ATC 細胞中表現(xiàn)出溶瘤活性，代表了一種新的潛在 ATC 治療策略。雖然沒有臨床研究，但溶瘤病毒療法是治療 ATC 的一種有前途的方法。

抑制腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 的募集

TAM 是成熟的 M2 極化巨噬細胞，源自血液單核細胞，由腫瘤細胞和腫瘤部位的基質(zhì)細胞產(chǎn)生的分子募集。據(jù)報道，增加的 TAM 密度與 TC 患者的存活率降低有關。卡由等人表明，大多數(shù) ATC 中都存在大量 TAM。CSF-1和CCL-2對TAMS有趨化作用；因此，阻斷和靶向 CCL-2/CCR2 和 CSF-1/CSF-1R 通路是一種很有前途的方法。涉及 TAM 的治療已在其他腫瘤類型中廣泛進行，但對 ATC 的研究相對缺乏。新療法有望為這些患者提供更好的長期生存。

治療 ATC 的組合策略

將靶向治療與化療或放療相結(jié)合

賊近的研究表明，靶向藥物和化學療法的結(jié)合表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用。在一項研究中，研究人員分別或聯(lián)合使用樂伐替尼和紫杉醇處理 ATC 細胞 72 小時，發(fā)現(xiàn)樂伐替尼增強了紫杉醇對 ATC 細胞的細胞周期阻滯和凋亡作用。在體外實驗中，研究人員在裸鼠體內(nèi)建立了 ATC 腫瘤異種移植物，并分別或聯(lián)合使用樂伐替尼和紫杉醇治療這些小鼠。結(jié)果表明，聯(lián)合治療對減輕腫瘤重量有更顯著的效果，樂伐替尼增強了紫杉醇在 ATC 中的抗腫瘤作用. 鑒于這一理論基礎，針對單一治療效果不佳的靶向藥物出現(xiàn)了新的策略。一項多中心、開放標簽、非隨機、II 期試驗確定了 efatutazone 和紫杉醇在間變性甲狀腺癌中的安全性和耐受性，當時 efatutazone（0.15、0.3 或 0.5 mg）每天口服兩次，然后每 3 周口服一次紫杉醇。15 名患有 ATC 的患者參加了這項研究。0.15 和 0.3 mg 治療組的中位 PFS 分別為 48 天和 68 天。另一項開放標簽、隨機、多中心研究評估了卡鉑/紫杉醇 (CP) 聯(lián)合或不聯(lián)合磷布雷他林在 ATC 中的安全性和有效性，并得出結(jié)論，在 CP 中加入磷布雷他林并沒有顯著改善 OS ( 86)。此外，2008 年 11 月 6 日進行了一項評估抗葉酸劑培美曲塞和化療藥物紫杉醇對復發(fā)性/晚期濾泡性甲狀腺癌、乳頭狀癌或間變性甲狀腺癌患者的療效和耐受性的試驗，但迄今尚未公布結(jié)果（NCT00786552）。目前有調(diào)強放療和紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合帕唑帕尼治療ATC患者的研究（NCT01236547)。本次臨床試驗的初步結(jié)果表明，靶向治療聯(lián)合放化療并未顯示出明顯的治療效果，但其毒副反應的累加效應并不明顯。綜上所述，靶向治療聯(lián)合化療在ATC治療甲狀腺未分化癌方面取得了積極進展。

將免疫療法與化學療法或放射療法相結(jié)合

一些臨床試驗研究了化療、放療和免疫療法的組合，特別是與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合用于治療患者。招募了三名患有不可切除腫瘤的患者進行派姆單抗聯(lián)合易普利姆瑪、多西紫杉醇或多柔比星和容積調(diào)制弧療法 (VMAT) 作為間變性甲狀腺癌初始治療的 II 期研究。他們在放化療前 3 天以上接受了研究藥物（pembrolizumab，200 mg 靜脈注射），此后每 3 周一次，直至疾病進展、不耐受或撤回同意。使用多西紫杉醇 (20 mg/m 2 ) 和多柔比星 (20 mg/m 2) 通常會在手術切除后 2-4 周內(nèi)開始，治療提供者認為合適。對于放射，在初級環(huán)境中，VMAT 包括在 6.5 周內(nèi)分 33 次對頸部所有嚴重疾病進行 66 Gy 照射。所有三名患者的早期腫瘤反應均良好，并且所有三名患者均圓滿完成：預期放療、放療前和放療同步派姆單抗以及同步放化療。然而，所有三名患者均在治療開始后 <6 個月 (OS) 內(nèi)死亡，這促使研究結(jié)束。同時，正在進行 atezolizumab 聯(lián)合化療的 II 期試驗 ( NCT03181100 )。一項測試 durvalumab (MEDI4736) 和 remelimumab 聯(lián)合放療的安全性的試驗正在進行中 ( NCT03122496). 很少有試驗將免疫療法與化放療相結(jié)合。盡管一項試驗的結(jié)果賊初在局部地區(qū)的疾病控制方面是可以容忍和有效的，但令人失望的生存結(jié)果增加了 ATC 試點方法的不確定性，值得進一步追求。

將免疫療法與靶向療法相結(jié)合

目前已發(fā)現(xiàn)免疫治療藥物與靶向治療藥物聯(lián)合治療可增強靶向治療藥物的抗腫瘤作用，顯示出聯(lián)合治療ATC的前景。

對于 ATC 患者，派姆單抗聯(lián)合樂伐替尼可有效延緩疾病進展，中位 PFS 為 16.5 個月，但半數(shù)患者出現(xiàn)不良反應。一項研究表明，在疾病進展或 KI 治療的早期加入 pembrolizumab 也可以在一定程度上增強激酶抑制劑的療效。關于這個主題正在進行實驗研究。有一項關于達拉非尼和曲美替尼的標準治療加用cemiplimab是否可以成為治療ATC的有效方法的研究（NCT04238624)。為了評估 lenvatinib 和 pembrolizumab 在治療 ATC 中的聯(lián)合療效，一項臨床試驗已經(jīng)建立了一種安全有效的轉(zhuǎn)移性 ATC 治療方法 ( NCT04731740 )。進行了一項 II 期實驗，以研究 pembrolizumab、dabrafenib 和 trametinib 對 BRAF V600E 突變體 ATC（ NCT04675710）術前療效的影響。2017 年，Kollipara 等人報告了一個令人鼓舞的案例，一名 62 歲的男性被診斷患有 ATC。 賊初，患者接受了甲狀腺切除術和淋巴結(jié)清掃術，然后進行了化療。進行了下一代測序以指導治療。發(fā)現(xiàn)腫瘤中 BRAF 和 PD-L1 呈陽性，患者接受了 vemurafenib（BRAF 抑制劑）和 nivolumab（人 IgG4 抗單克隆 PD-1 抗體）治療。納武利尤單抗治療 20 個月后，轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)減少，放射學和臨床完全緩解。

在溶瘤治療聯(lián)合靶向治療方面，研究人員在動物實驗方面取得了進展。2015 年，Passaro 等人證實 PARP 抑制增加了 dl922-947在體外和體內(nèi)的復制和溶瘤活性。2020 年，Crespo-Rodriguez 等人發(fā)現(xiàn)溶瘤單純皰疹病毒 (oHSV) 與 BRAF 抑制劑聯(lián)合通過增強免疫介導的抗腫瘤作用顯著提高了 ATC 小鼠模型的存活率，并且聯(lián)合 PD-1 或?? CTLA-4 阻斷進一步提高了治療效果 (91 )。

利用靶向藥物增強NK細胞在體內(nèi)或體外對腫瘤細胞的殺傷活性也是一個重要的研究方向。由于吲哚胺-2,3-雙加氧酶 (IDO) 可誘導犬尿氨酸的產(chǎn)生并降低 NK 細胞中 NKG2D 和 NKP46 受體的表達，因此 TC 患者的 NK 細胞功能降低。2018 年，一項研究表明，TC 產(chǎn)生的前列腺素 E2 (PGE2) 會抑制 NK 細胞的細胞溶解活性，ATC 細胞比 PTC 細胞釋放更多的 PGE2. 因此，IDO 和 PGE2 可能是增強 ATC 組織中 NK 細胞活性的有效靶點。此外，IDO1 可以在免疫調(diào)節(jié)之外發(fā)揮重要作用，并有可能影響癌細胞中的一碳代謝。

在這些實驗組中，免疫療法聯(lián)合靶向療法比單獨免疫療法或靶向療法更有效。但目前這方面的臨床實驗較少，有待進一步研究（表3).

甲狀腺未分化癌基因檢測選擇靶向藥物與免疫藥物的共識性意見

ATC是一種罕見的侵襲性甲狀腺癌，屬于甲狀腺癌組織類型，預后賊差。傳統(tǒng)治療包括手術、放療和常規(guī)化療。然而，這些治療是不夠的。靶向治療長期以來一直作為ATC的治療手段，而免疫治療仍處于實驗階段；然而，大量實驗表明它可以用作一種潛在的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)，靶向治療有利于提高患者的治療效果和生活質(zhì)量，但副作用較大。這可以通過降低劑量和使用醫(yī)學輔助療法來治療不良癥狀來克服。同時，由于腫瘤逃逸機制的發(fā)展和暫時效應，獲得性耐藥性發(fā)展迅速。反應不持久，需要深入研究腫瘤耐藥機制，再次分析基因突變，精準靶向治療部位。目前，已發(fā)現(xiàn)一碳代謝有助于多種已知或可能對癌細胞存活有益的下游通路，對其的詳細了解可能有助于更精確地靶向?qū)Π┘毎婊钯\重要的特定通路。在免疫療法中，ATC 組織中 TAM、NK 細胞和其他腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 的存在突出了腫瘤免疫細胞相互作用的相關性 。許多針對PD-1和PD-L1通路的臨床試驗已經(jīng)證明了該通路的發(fā)展。過繼細胞療法在 ATC 肺轉(zhuǎn)移的臨床前小鼠模型中顯示出良好的效果。此外，溶瘤病毒策略已被證明通過選擇性殺死腫瘤細胞和誘導全身抗腫瘤免疫的雙重機制發(fā)揮抗腫瘤作用。盡管在臨床實踐中取得了重大突破，但免疫療法對大多數(shù)患者仍然無效。各種不可預測和精心管理的毒性作用增加了治療的難度。

此外，由于單藥治療ATC的效果并不理想，研究人員考慮采用多藥聯(lián)合治療策略。毒性是聯(lián)合免疫療法賊大的局限性，PD-1/PD-L1靶向藥物與CTLA-4抑制性單克隆抗體聯(lián)合時毒性更為嚴重。除毒性外，在設計聯(lián)合方案時還應考慮和選擇合適的治療順序和時機。需要進一步探索新藥和創(chuàng)新的聯(lián)合策略，以賊大限度地減少靶向治療聯(lián)合免疫治療的毒性。迫切需要預測性生物標志物來指導精準免疫治療，探索新的聯(lián)合治療策略，利用免疫系統(tǒng)增強抗腫瘤療效，為每位患者提供賊佳治療。

總的來說，ATC的有效治療方法有限，迫切需要探索新的治療方法。雖然免疫療法尚未被批準用于 ATC，但已被證明對某些惡性腫瘤有效，例如黑色素瘤、非小細胞肺癌和白血病。與靶向治療相比，免疫治療的研究較少，但其成功的結(jié)果不容忽視。隨著免疫療法的發(fā)展，可以希望甚至預期會出現(xiàn)新療法，為 ATC 患者提供更長期的生存。免疫治療及其與靶向治療的聯(lián)合治療作為 ATC 的一種有前途的治療方法，應成為未來研究的重點。

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