遺傳病、罕見病基因檢測導讀:基因解碼研究表明,癌癥從本質上來說是一種基因病,所有的癌癥均來源于基因突變,基因突變會導致癌細胞的出現(xiàn),且不斷生長。而針對突變基因使用靶向藥物,可使癌細胞的信號傳導中斷,從而阻止癌細胞的生長。其中,EGFR基因突變是肺癌患者賊常見的突變,多數(shù)患者使用靶向藥物有較好的療效,但不可避免地會出現(xiàn)耐藥。而基因解碼技術的出現(xiàn)使得我們可以實時地監(jiān)控腫瘤基因突變情況,為藥物的選擇和使用提供基礎信息。
肺癌EGFR一二三代靶向藥該如何選擇?
基因解碼案例:
李女士的父親患肺癌,術后病理活檢顯示為肺腺癌,送檢組織樣本至佳學基因進行腫瘤靶向用藥指導,結果顯示EGFR第21號外顯子L858R陽性,可服用靶向藥物,目前針對市面上的一二三代藥物該如何進行選擇?
基因解碼答疑:EGFR突變是目前肺癌靶向藥物對應的主要驅動基因,常見的突變位點發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上。賊常見的有兩種,更先進種是19號外顯子的缺失(19DEL,45%),另外一種是21號外顯子L858R(40%~45%)的突變。
針對這兩種突變的肺癌患者, 賊新版NCCN指南以及我國CSCO2018版的指南都推薦一代EGFR抑制劑(易瑞沙、特羅凱、凱美納)和二代EGFR抑制劑阿法替尼作為一線治療。
一代靶向藥 |
二代靶向藥 |
三代靶向藥 |
吉非替尼(易瑞沙) 厄洛替尼(特羅凱) 埃克替尼(凱美納) |
阿法替尼(吉泰瑞) |
奧希替尼(泰瑞沙) |
賊早出現(xiàn)的肺癌靶向藥物被稱為更先進代靶向治療藥物,包括吉非替尼、厄洛替尼、??颂婺岬取_@些藥物與靶點的結合并不牢固,結合一段時間就分開了,因此被稱為可逆的靶向藥物。
以阿法替尼為代表的二代靶向治療藥物會不可逆地與靶點結合,有效地鎖住靶點,不讓它“作惡”,同時二代相比一代作用靶點更加廣泛,這是二代靶向藥物與一代靶向藥物在作用機理上賊顯著的區(qū)別。
三代靶向藥物是作用于一代或者二代靶向藥物發(fā)生耐藥的特定基因突變(T790M),具有高度的特定基因突變選擇性。
基因解碼提示:一代和二代靶向藥的適用人群比較相似,都是用于患者的初始治療,二代比一代顯示出更好的療效,而三代靶向藥適用于患者在接受一代或二代靶向藥治療之后、且出現(xiàn)了特定的耐藥基因突變。至于什么樣的患者適合靶向治療,還是要看基因解碼檢測的結果。
EGFR罕見突變和插入突變該如何選擇用藥?
基因解碼提示,在EGFR突變的患者中,除了常見的19/21位點突變外,還有3種罕見突變:G719X(18外顯子)、S768I(20外顯子)和L861Q(21外顯子)。
針對這3種位點突變,基因解碼推薦使用阿法替尼,但是,阿法替尼對存在T790M突變、20號外顯子插入突變的患者控制效果較差。另外,ASCO報道了奧希替尼針對這類不常見突變的療效也不錯,因此也可做選擇藥物。
EGFR 20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類型,發(fā)生率4%左右。EGFR 20 外顯子插入突變的患者對普通的靶向藥物療效不是很好。但針對EGFR 20外顯子插入突變,目前尚無批準的藥物,很多研究在開展,可參考的治療方案如下:
化療
阿法替尼和達克替尼
波齊替尼和TAK788(AP32788)
阿法替尼+西妥昔單抗
奧希替尼+西妥昔單抗
更先進二代EGFR抑制劑耐藥后該如何處理?
基因解碼案例:
王先生,肺腺癌,在佳學基因進行了腫瘤靶向用藥指導后,結果顯示EGFR第21號外顯子L858R陽性,使用更先進代靶向藥物凱美瑞1年時間后出現(xiàn)了耐藥,腫瘤也有所進展。家屬再次送檢樣本至佳學基因進行檢測分析,顯示L858R陰性,T790M陽性,使用三代靶向藥物奧希替尼后,高效。
基因解碼答疑:在所有耐藥的患者中,大概50-60%都是因為出現(xiàn)了T790M突變,其他突變的原因包括c-MET擴增、表型轉化等,關于耐藥的機制和處理方案如下。
60%的患者是由于出現(xiàn)繼發(fā)耐藥突變----T790M 突變,一旦T790M突變,可以使用三代靶向藥物奧希替尼(泰瑞沙);
20%的患者耐藥是因為旁路激活,比如c-MET 擴增,也就是說腫瘤細胞的增殖繞開了EGFR,走了另外一條路。如果基因解碼顯示MET擴增或突變,可以聯(lián)合克唑替尼治療;
表型改變也是一代靶向藥物產生耐藥的一種情況,比如腺癌會向小細胞肺癌轉化,上皮細胞癌會向間葉細胞癌轉化。針對這種情況,就需要聯(lián)合小細胞肺癌的化療方案進行相應的治療;
EGFR驅動基因的下游信號通路激活,也會導致原發(fā)耐藥或者獲得性耐藥。這種情況要具體判斷,如果沒有任何靶向藥物可以選用,那么就要考慮化療了。
基因解碼提示:癌細胞是不斷發(fā)展變化的,綜上分析EGFR耐藥機制眾多,具體是哪一種情況,還需再次進行腫瘤用藥基因解碼,實時監(jiān)控腫瘤突變類型,對癥用藥。
第三代EGFR抑制劑(奧希替尼)耐藥后怎么辦?
奧希替尼作為一二代靶向藥耐藥后的選擇,仍然會產生耐藥。它的耐藥同樣是伴隨各種基因層面的原因,比如繼發(fā)C797S的共生突變,其他旁路激活等。針對三代藥物耐藥后的處理方法,也是需要再次進行基因解碼找到原因,再看如何處理。(注:如果EGFR基因C797S和T790M位于不同等位的基因上,就是反式突變;位于相同等位基因上,則是順式突變。)
三代耐藥機制 |
可采取的治療方案 |
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C797s與 T790M |
順式突變 |
EAI045聯(lián)合西妥昔單抗/Brigiation聯(lián)合西妥昔單抗 |
反式突變 |
一代靶向藥與奧希替尼聯(lián)用可逆轉耐藥 |
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EGFR擴增及缺失 |
三代靶向藥+西妥昔單抗或阿法替尼 |
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MET擴增 |
MET抑制劑克唑替尼與三代靶向藥連用 |
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HER2擴增 |
多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗 |
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RAS信號通路介導奧希替尼耐藥 |
奧希替尼聯(lián)合司美替尼 |
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其他旁路 |
奧希替尼聯(lián)合旁路激活分子的相應藥物 |
基因解碼案例
案例一:
劉先生,肺腺癌患者,2016年9月在佳學基因進行靶向用藥指導基因解碼,顯示EGFR基因L858R突變,服用靶向藥物吉非替尼11個月后,出現(xiàn)耐藥,隨后送檢血漿樣本進行基因解碼,結果顯示有T790M和C797S反式突變,隨即患者接受了奧希替尼+吉非替尼聯(lián)合治療,治療2周內患者的臨床情況明顯緩解,且血漿內C797S突變的水平也明顯下降。
基因解碼提示:二次進行基因解碼時,不可使用更先進次送檢的組織樣本,經過了數(shù)月的靶向藥治療,腫瘤基因很大可能會發(fā)生改變。一種情況是敏感靶點經藥物治療后消失了,第二種情況是經過數(shù)月TKI的刺激出現(xiàn)了繼發(fā)耐藥的基因突變。數(shù)月前的樣本不能反映這兩種情況。因此,新穎檢測或二次檢測都需要使用近3個月內的組織樣本,如無組織樣本可以用游離核酸保存管保存血液送檢。
案例二:
李女士,56歲,肺鱗癌患者,在佳學基因進行肺癌靶向用藥指導基因解碼,結果顯示EGFR T790M陽性(豐度1.07%),L858R弱陽性(豐度:0.25%),醫(yī)生結合檢測報告,為患者開奧希替尼口服,服用兩個月后,效果不佳,針對EGFR出現(xiàn)雙突變(T790M、L858R雙陽性)為什么奧希替尼效果不佳?
基因解碼答疑:新穎檢測出雙突變,有兩種用藥方式,一種是用奧希替尼,一種是聯(lián)合用藥,只服用奧希替尼無效后,可以考慮聯(lián)合用藥;對于鱗癌而言,和腺癌相比,藥效可能不如腺癌更好,因此李女士服用奧希替尼效果不佳;另外,不能排除還存在其它基因的突變,比如在腫瘤中TP53是高發(fā)突變的基因,但目前沒有獲批藥物;突變豐度也和療效相關,李女士的突變豐度低,表明突變的靶點位點少,療效沒有突變豐度高的好。個體基因差異,即使是腺癌、女性、不吸煙患者,存在EGFR突變,也不是百分百有效。
服用奧希替尼耐藥后,非小細胞肺癌轉化為了小細胞肺癌,怎么辦?
基因解碼案例:
方女士,非小細胞肺癌患者(腺癌),新穎在佳學基因進行腫瘤靶向用藥指導檢測,發(fā)現(xiàn)21號外顯子(L858R)突變,接收厄洛替尼治療1年后耐藥,送檢血漿樣本檢測出現(xiàn)T790M突變,接收奧希替尼治療13個月后再次出現(xiàn)耐藥,且患者腫瘤進展迅速,重新進行肺部活檢,發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞出現(xiàn)小細胞肺癌轉化,并且有EGFR 21號外顯子突變和EGFR基因擴增,T790M突變消失。隨及患者改用卡鉑+依托泊苷化療,2周期后患者的腫瘤明顯縮?。≒R),癥狀也明顯緩解。
基因解碼答疑:是的,沒錯。在奧希替尼治療后,腫瘤細胞出現(xiàn)小細胞肺癌轉化耐藥在臨床的報道中也不算少見,其他一代、二代靶向藥物中也可能出現(xiàn)這類耐藥。
在這些細胞中,出現(xiàn)RB活性丟失、TP53活性丟失等小細胞肺癌的特征性改變,盡管這些細胞仍保留有原始的EGFR突變,但表達水平卻出現(xiàn)了不同程度的下降,這暗示采用針對EGFR突變的治療可能已經不會起效了。通常的治療方案是采用針對小細胞肺癌的化療方案如依托泊苷或含鉑的化療。
佳學基因小結:
作為生命力的一種形式,癌癥細胞在不斷地武裝自我,在攻擊中學會變異,克服藥物對其的殺傷。另一方面,人類不斷突破自我認知,尋找發(fā)現(xiàn)新的藥物,新的治療方法,也一次次向癌癥細胞發(fā)起新的回擊,為患者帶來新的治療途徑。EGFR靶向藥的故事還在繼續(xù),腫瘤與基因解碼專家的戰(zhàn)爭也在繼續(xù)。只有更深刻地理解癌癥的本質,才能更好地了解癌癥預后和發(fā)展新的治療策略。
目前,通過佳學基因解碼,能夠獲得有助于癌癥早期篩查、輔助診斷、用藥指導和預后跟蹤的有益信息,不僅可以推薦靶向用藥,也可以觀察癌癥反復的風險,動態(tài)跟蹤治療的效果,進而為癌癥患者進行個性化治療,為其帶來更好的治療效果。
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