【佳學(xué)基因檢測】男性生殖功能與調(diào)節(jié)的基因解碼：基因檢測的依據(jù)

男性的主要生殖器官為睪丸（testis），此外還有附睪、輸精管、精囊、前列腺、尿道球腺和陰莖等附屬性器官。睪丸由生精小管與間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cell）組成。前者是生成精子的部位，后者具有內(nèi)分泌功能，可分泌雄激素（androgen）。睪丸的功能受到下丘腦-腺垂體-睪丸軸活動(dòng)的調(diào)節(jié)。

一、睪丸的功能

（一）睪丸的生精作用

睪丸的生精作用是指精子（spermatozoa）在睪丸成熟的過程，在睪丸小葉的生精小管中完成。在胚胎形成階段，原始生殖細(xì)胞移至睪丸成為精原細(xì)胞。到青春期，精原細(xì)胞開始進(jìn)行有絲分裂，依次經(jīng)歷初級(jí)精母細(xì)胞、次級(jí)精母細(xì)胞和精子細(xì)胞等幾個(gè)階段，賊終發(fā)育為成熟精子。在生精小管管壁中，各種不同發(fā)育階段的生精細(xì)胞由基膜至管腔依次排列，分別為精原細(xì)胞、初級(jí)精母細(xì)胞、次級(jí)精母細(xì)胞、精子細(xì)胞和分化中的精子，賊終脫離管壁進(jìn)入管腔。生精小管管壁中還有為各級(jí)生殖細(xì)胞提供營養(yǎng)的支持細(xì)胞，起著保護(hù)與支持的作用，為生精細(xì)胞的發(fā)育提供合適的微環(huán)境。

生精是一個(gè)連續(xù)的過程，可分為三個(gè)階段（圖12-1）。先進(jìn)階段，精原細(xì)胞進(jìn)入支持細(xì)胞層，逐步形成初級(jí)精母細(xì)胞。第二階段，初級(jí)精母細(xì)胞經(jīng)先進(jìn)次減數(shù)分裂形成次級(jí)精母細(xì)胞。此后隨即進(jìn)行第二次減數(shù)分裂形成精子細(xì)胞。經(jīng)過這個(gè)階段，每個(gè)精子細(xì)胞中染色體數(shù)目減半，即具有23條染色體。第三階段，在精子細(xì)胞形成初期，還具備普通上皮細(xì)胞的特征，但很快開始伸長，并經(jīng)過復(fù)雜的形態(tài)變化形成精子，精子發(fā)育成熟后脫離支持細(xì)胞進(jìn)入管腔中。
 

精子形如蝌蚪，全長60μm，由頭部和尾部構(gòu)成。頭部包括核、頂體及后頂體鞘等部分。頂體中含有豐富的透明質(zhì)酸酶、蛋白水解酶等，在精子與卵子結(jié)合并賊終形成受精卵的過程中起重要作用。精子的尾部又稱鞭毛，其有規(guī)律的前后擺動(dòng)使精子具備運(yùn)動(dòng)能力。新生成的精子需被輸送至附睪進(jìn)一步成熟，停留18～24小時(shí)后才獲得初步運(yùn)動(dòng)能力。正常精子在液體中的運(yùn)動(dòng)速度是1～4mm/min。

精原細(xì)胞發(fā)育成為精子的整個(gè)過程稱為一個(gè)生精周期，約需兩個(gè)半月左右。在一個(gè)周期中，一個(gè)精原細(xì)胞經(jīng)過多次分裂產(chǎn)生近百個(gè)精子，1g成人睪丸組織每天可生成10⁷個(gè)精子。生精過程平均開始于13歲，可持續(xù)幾乎一生，但在45歲之后，隨著生精小管的萎縮，生精能力逐漸減弱。精子生成需要適宜的溫度，陰囊內(nèi)溫度較腹腔內(nèi)溫度低2℃左右，適于精子的生成。在胚胎發(fā)育期間，由于某種原因睪丸未能降入陰囊，而是停留在腹腔或腹股溝內(nèi)，則稱為隱睪癥。在這種情況下，生精小管不能正常發(fā)育，也無精子產(chǎn)生，是男性不育的原因之一。吸煙和酗酒也可導(dǎo)致精子活力降低，畸形率增加，甚至少精或無精。

（二）睪丸的內(nèi)分泌功能

1.雄激素

雄激素是含有19個(gè)碳原子的類固醇激素，由睪丸的間質(zhì)細(xì)胞分泌，主要有睪酮（testosterone，T）、雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）、脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）、雄烯二酮（androstenedione）和雄酮（androsterone）等幾種。睪酮進(jìn)入靶組織后可轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮，后者是體內(nèi)生物活性賊強(qiáng)的雄激素。

血液中97%～99%的睪酮與血漿蛋白結(jié)合，只有1%～3%睪酮是游離的。其中，65%睪酮與血漿中性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）結(jié)合，而余下的33%則與血漿白蛋白或其他血漿蛋白結(jié)合。睪酮主要在肝臟滅活，由尿排出，少量經(jīng)糞便排出。結(jié)合與游離形式的睪酮處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，結(jié)合形式的睪酮可作為血漿中的貯存庫。20～50歲的正常男性，睪丸每日約分泌4～9mg睪酮，血漿睪酮濃度為（22.7±4.3）nmol/L。50歲以上的男子，睪酮的分泌量隨年齡增長而逐漸減少。此外，成年男子血中睪酮水平表現(xiàn)出年節(jié)律、晝夜節(jié)律及脈沖式分泌現(xiàn)象，且個(gè)體差異較大。

睪酮的作用比較廣泛，主要有：①胚胎發(fā)育期間，在Y染色體的性別決定基因（sex-determining region Y，SRY）的控制下，可誘導(dǎo)胚胎的性器官男性化，并促進(jìn)睪丸下降至陰囊；②維持生精作用：促進(jìn)生精細(xì)胞的分化和精子的生成過程，提供精子生成所需的微環(huán)境；③促進(jìn)并維持男性先進(jìn)性征和第二性征；刺激和維持性欲；④影響代謝：提高基礎(chǔ)代謝率；促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，特別是肌肉和生殖器官的蛋白質(zhì)合成；促進(jìn)骨骼生長與鈣、磷沉積；⑤其他：促進(jìn)水、鈉潴留效應(yīng)、刺激紅細(xì)胞生成等。

2.抑制素

抑制素（inhibin）是睪丸支持細(xì)胞分泌的糖蛋白激素，由α和β兩個(gè)亞單位組成，分子量為31 000～32 000。由于β亞單位的差異，可分為抑制素A和抑制素B兩種形式。抑制素對(duì)腺垂體的促卵泡激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）的合成和分泌有很強(qiáng)的抑制作用，而同樣生理劑量的抑制素對(duì)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）分泌卻無明顯影響。

在睪丸中，還存在著激活素（activin），是由抑制素的兩種β亞單位組成的同源或異源二聚體，與抑制素結(jié)構(gòu)近似而作用相反，可促進(jìn)腺垂體FSH的分泌。

二、睪丸功能的調(diào)節(jié)

睪丸的生精過程和內(nèi)分泌作用均受下丘腦-腺垂體的調(diào)節(jié)，睪丸分泌的激素又對(duì)下丘腦-腺垂體進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，構(gòu)成下丘腦-腺垂體-睪丸軸（圖12-2），從而維持生精過程和各種激素水平的相對(duì)穩(wěn)定。此外，在睪丸內(nèi)還存在著復(fù)雜的局部調(diào)節(jié)機(jī)制。

（一）下丘腦-腺垂體對(duì)睪丸活動(dòng)的調(diào)節(jié)

下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）經(jīng)垂體門脈到達(dá)腺垂體，促進(jìn)腺垂體促性腺激素細(xì)胞合成和分泌FSH和LH。LH主要作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，F(xiàn)SH主要作用于生精細(xì)胞與支持細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，毀損下丘腦GnRH神經(jīng)元所在部位，或下丘腦病變涉及這些區(qū)域，將使睪丸萎縮，功能喪失。幼年動(dòng)物摘除垂體后，導(dǎo)致睪丸及附性器官不能發(fā)育成熟，呈幼稚狀態(tài)。成年雄性動(dòng)物垂體摘除后，睪丸發(fā)生萎縮，生精細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生退變，數(shù)量減少，生精過程停止，睪酮分泌減少，附性器官也發(fā)生萎縮。如果給上述動(dòng)物及早補(bǔ)充垂體促性腺激素，則上述現(xiàn)象可以避免或逆轉(zhuǎn)。

1.腺垂體對(duì)生精作用的調(diào)節(jié)

生精過程受FSH與睪酮的雙重控制，F(xiàn)SH起著始動(dòng)作用，睪酮?jiǎng)t起著維持效應(yīng)。LH的作用是通過刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮而間接實(shí)現(xiàn)的。實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)SH可使未成年雄性大鼠生精小管上的生精細(xì)胞數(shù)量明顯增加。成年雄性動(dòng)物在摘除垂體后，雖然缺乏FSH和LH，但注射睪酮仍能維持生精過程，而在幼年動(dòng)物生精過程尚未開始時(shí)，僅有睪酮?jiǎng)t難以啟動(dòng)生精過程。

2.腺垂體對(duì)間質(zhì)細(xì)胞睪酮分泌的調(diào)節(jié)

睪丸間質(zhì)細(xì)胞膜上存在LH受體，LH與間質(zhì)細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體結(jié)合，通過G蛋白介導(dǎo)，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP的生成。cAMP再激活依賴cAMP的蛋白激酶，加速蛋白質(zhì)磷酸化過程，促進(jìn)膽固醇進(jìn)入線粒體內(nèi)合成睪酮，并增加間質(zhì)細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促進(jìn)睪酮的分泌，故LH又稱間質(zhì)細(xì)胞刺激素（interstitial cell stimulating hormone，ICSH）。FSH則具有增強(qiáng)LH刺激睪酮分泌的作用。此外，F(xiàn)SH還可促進(jìn)支持細(xì)胞產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白（androgen binding protein，ABP），ABP與睪酮結(jié)合，可使生精小管局部的睪酮維持在高濃度，從而促進(jìn)生精過程。

（二）睪丸激素對(duì)下丘腦-腺垂體的反饋調(diào)節(jié)

睪酮達(dá)到一定濃度后，便可作用于下丘腦和垂體，抑制GnRH分泌，進(jìn)而抑制LH的分泌，產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，從而使血中睪酮濃度穩(wěn)定在一定水平。但睪酮對(duì)腺垂體促性腺激素的影響只限于LH的合成與分泌，對(duì)FSH分泌無影響。

FSH能刺激支持細(xì)胞分泌抑制素，而抑制素對(duì)腺垂體的FSH分泌有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。此外，F(xiàn)SH還可激活支持細(xì)胞內(nèi)的芳香化酶，促進(jìn)睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫?，后者可降低腺垂體對(duì)GnRH的反應(yīng)性。