【佳學(xué)基因檢測】基因檢測如何指導(dǎo)髓母細(xì)胞瘤的有效治療

髓母細(xì)胞瘤分子診斷導(dǎo)讀：

《神經(jīng)外科醫(yī)生必須知道的基因知識》中將髓母細(xì)胞瘤（MB）描述為一組具有生物異質(zhì)性、基因信息多樣性的小腦胚胎腫瘤?！渡窠?jīng)內(nèi)科藥物靶向基因檢測》根據(jù)基因檢測結(jié)果，將髓母細(xì)胞瘤分為四個亞組（WNT、sonic hedgehog（SHH）、第3組和第4組），每個亞組都有不同的基因改變，從而導(dǎo)致發(fā)病年齡和經(jīng)典治療后的預(yù)后不同。這些基于致病基因鑒定基因檢測結(jié)果的臨床分類方法已被廣泛納入世衛(wèi)組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，以便臨床醫(yī)生根據(jù)疾病情況調(diào)整治療強(qiáng)度，并針對疾病發(fā)生生物學(xué)進(jìn)行治療。《神經(jīng)內(nèi)科藥物靶向基因檢測》綜述了流行病學(xué)（包括MB易感性）、分子發(fā)病機(jī)制及綜合診斷方法，包括組織形態(tài)學(xué)、分子遺傳學(xué)和影像學(xué)。此外，還討論了包括腫瘤手術(shù)切除、顱脊髓放療和化療在內(nèi)的管理策略，以及在未來臨床試驗中采用更為強(qiáng)大的驅(qū)動分子對髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行分類的可能性。
 

非WNT/非SHH MB的分子靶點和治療策略

《神經(jīng)內(nèi)科藥物靶向基因檢測》中針對髓母細(xì)胞瘤治療藥物中的激酶抑制劑

激酶抑制劑是《神經(jīng)內(nèi)科藥物靶向基因檢測》中個體化腫瘤學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)藥物類別之一。許多激酶抑制劑化合物已經(jīng)在髓母細(xì)胞瘤中進(jìn)行了臨床前試驗，其中大多數(shù)激酶抑制劑髓母細(xì)胞瘤靶向藥物是針對參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的酶。然而，受體酪氨酸激酶的激活突變在髓母細(xì)胞瘤中很少見，這種突變在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）中經(jīng)常被腫瘤850基因腫瘤正確用藥基因解碼檢測到。雖然細(xì)胞周期依賴性激酶（CDK）抑制劑在髓母細(xì)胞瘤不的靶向治療療中被單獨拿出來進(jìn)行討論，但本段簡要概述了目前在（非WNT/非SHH）髓母細(xì)胞瘤中測試的其他激酶抑制劑。WEE1是一種酪氨酸激酶，參與G2檢查點調(diào)節(jié)，在非WNT/非SHH 髓母細(xì)胞瘤中表達(dá)，WEE1抑制劑阿達(dá)沃斯替布已在Gr.3/4模型系統(tǒng)中進(jìn)行臨床前測試。在這兩項研究中，阿達(dá)沃斯替布與化療藥物順鉑和吉西他濱在抑制髓母細(xì)胞瘤腫瘤生長方面顯示出協(xié)同效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)可能基于這樣一個事實，即WEE1抑制在存在復(fù)制應(yīng)激和DNA損傷的情況下更有效。阿達(dá)沃斯替布與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于兒童癌癥患者的臨床研究；然而，只有一名髓母細(xì)胞瘤患者參與了相應(yīng)的試驗（NCT02095132），該試驗顯示了可接受的安全性，賊大耐受劑量（MTD）為85 mg/m2/天。重要的是，對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究顯示，阿達(dá)沃斯替布在血腦屏障中的分布不均勻且部分有限。與WEE1類似，蛋白激酶CHK1參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，并被認(rèn)為是Gr.3 髓母細(xì)胞瘤在體外和體內(nèi)的潛在脆弱性。來自體內(nèi)Gr.3 MB模型的臨床前證據(jù)表明，具有治療意義的普萊克斯替布濃度可以到達(dá)大腦。賊近的一項兒科新穎試驗表明，在28天周期的第1天和第15天靜脈注射150毫克/平方米的劑量，在兒童混合性實體瘤人群（NCT02808650/ADVL1515）中，普雷沙替布單一療法具有良好的耐受性，盡管沒有客觀反應(yīng)的報告。目前，一項I期試驗研究了普雷沙列汀與用于髓母細(xì)胞瘤的DNA損傷劑聯(lián)合使用，以評估反復(fù)性或難治性非WNT/非SHH（NCT04023669）的耐受性和藥代動力學(xué)。由于其作用機(jī)制允許DNA損傷程度高的細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，阿達(dá)沃昔布和普雷沙昔布可能都依賴于協(xié)同化療，從而誘導(dǎo)高水平的基因組損傷以發(fā)揮其全部功效。值得注意的是，對于WEE1和CHK1，臨床前療效基于過度表達(dá)，而不是身體改變的基因，其潛在的缺點是，單純的酪氨酸激酶過度表達(dá)可能并不代表個性化治療的長期目標(biāo)。

CDK抑制劑

CDK主要參與細(xì)胞周期活性的正調(diào)控，在多種癌癥中，CDK的活性經(jīng)常失調(diào)。FDA和EMA批準(zhǔn)三種CDK4/6抑制劑Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib用于治療某些類型的乳腺癌，這也引發(fā)了在其他腫瘤類型（包括MB）中采用CDK抑制來進(jìn)行治療的想法。然而，在兒童腫瘤中測試CDK抑制劑時，需要考慮潛在的缺陷，例如Rb基因功能缺失突變等耐藥機(jī)制。在許多其他生物學(xué)機(jī)制中，CDK穩(wěn)定了MYC家族蛋白，這使得CDK抑制成為一種有趣的治療選擇，尤其是對于非WNT/非SHH MB。事實上，一些CDK在非WNT/非SHH MB的患者中發(fā)生了改變，例如，在Gr.4 MB中存在CDK6擴(kuò)增。在過去的幾年中，CDK抑制劑可以為非WNT/非SHH MB提供新的治療機(jī)會的臨床前證據(jù)不斷增加，尤其是對于MYC擴(kuò)增的MB，以及與其他藥物的組合，如BET-溴代多巴胺抑制。目前有幾項試驗正在測試CDK抑制劑對兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的療效。腫瘤靶向藥物研究發(fā)表的一項I期試驗確定了帕博昔布單藥治療進(jìn)展性腦腫瘤的輕度和重度預(yù)處理兒童的藥代動力學(xué)特性和MTD，包括四名MB患者，盡管參與臨床實驗的沒有分子信息（NCT02255461/PBTC-042）。正如成人試驗所預(yù)期的，主要劑量限制性副作用之一是中性粒細(xì)胞減少。沒有患者對帕博昔布治療有客觀反應(yīng)，這表明未來的試驗可能需要關(guān)注組合方法。目前，兒科火柴籃試驗（NCT03155620）的一個治療組研究了帕博昔布作為單一療法（NCT03526250）的使用，然而，兩項由行業(yè)贊助的試驗將CDK抑制劑帕博昔布和阿貝瑪昔布與不同的化療方案聯(lián)合治療反復(fù)或難治性兒童實體瘤（NCT03709680/NCT04238819）。此外，目前正在進(jìn)行的SJDAWN試驗包括一個研究組，其中反復(fù)/反復(fù)的非WNT/非SHH MB和室管膜瘤患者將接受吉西他濱和核糖昔布治療。這項研究的結(jié)果可能允許新穎估計非WNT/非SHH MB（NCT034262）生物學(xué)同質(zhì)組的客觀反應(yīng)持續(xù)時間和無進(jìn)展生存期。

 HDAC抑制劑

組蛋白去乙酰化酶（HDAC）是重要的轉(zhuǎn)錄表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，可通過染色質(zhì)重塑和改變轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合誘導(dǎo)基因抑制。在過去十年中，大量研究證實HDAC抑制是一種很有前途的MB治療途徑，尤其是MYC擴(kuò)增的非WNT/非SHH MB。賊近的一項研究表明，HDAC抑制劑可以穩(wěn)定MYC蛋白，從而減少DNA結(jié)合，賊終降低MYC靶基因的表達(dá)。此外，一項I/II期聯(lián)合劑量遞增試驗顯示，HDAC抑制劑伏立諾他汀對一部分患者（包括8名MB患者）的總體毒性和部分反應(yīng)可控。這與另一項研究一致，該研究表明，在一小群反復(fù)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的兒童中，伏立諾達(dá)和替莫唑胺聯(lián)合使用具有良好的安全性，包括兩名MB患者（NCT01076530）。目前，有幾項試驗正在測試不同的HDAC抑制劑和治療策略：一項早期I期試驗正在研究向反復(fù)性MB患者（NCT04315064）的第四腦室輸注帕諾比諾司他。第二項研究是在包括MB（NCT03893487/PNOC016）在內(nèi)的兒童腦腫瘤患者隊列中測試pan-HDAC和PI3K抑制劑菲美匹諾司特。對患有MB和其他胚胎性腦腫瘤的嬰兒進(jìn)行了伏立諾達(dá)聯(lián)合異維甲酸和化療的研究；然而，研究結(jié)果尚未公布（NCT00867178/PBTC-026）。HDAC抑制通過減少髓系源性抑制細(xì)胞的數(shù)量，從而改變T細(xì)胞的調(diào)節(jié)，并增強(qiáng)對檢查點抑制的反應(yīng)，從而創(chuàng)造免疫原性腫瘤微環(huán)境，包括誘導(dǎo)主要的組織相容性復(fù)合物和新抗原。因此，在生物標(biāo)記物驅(qū)動的INFORM2-NivEnt試驗（Nivolumab和Entinostat）中，HDAC抑制劑與免疫檢查點抑制劑的組合代表了非WNT/非SHH MB（NCT03838042）的激動人心的方法。雖然這些研究都不局限于非WNT/non-SHH MB，但似乎有很大比例的登記患者是反復(fù)或進(jìn)展性Gr.3/4 MB患者。
 

抗血管生成治療

《個性化藥物發(fā)展史》指出抗血管生成藥物是個性化藥物中進(jìn)步成功的藥物。目前被廣泛用于多種腫瘤和其他疾病的治療。藥物治療效果的基因解碼基因檢測研究表明，對惡性新生血管形成至關(guān)重要的基因VEGFA、HIF1A，在髓母細(xì)胞瘤中表達(dá)。已經(jīng)經(jīng)過同行評議認(rèn)研究結(jié)果指出，與其他髓母細(xì)胞瘤組相比，VEGFA水平升高的髓母細(xì)胞瘤，這與血管密度相對應(yīng)，并與患者存活率相關(guān)。這些基因解碼結(jié)果表明，抗血管生成治療對非WNT/非SHH 髓母細(xì)胞瘤有潛在作用。Axitinib也是一種以新生血管生居為靶點的多激酶抑制劑，在體外和體內(nèi)c-MYC擴(kuò)增髓母細(xì)胞瘤模型中均顯示出有效性。此外，大量病例報告和小型回顧性研究表明，抗血管生成藥物，如貝伐單抗，可以在一些髓母細(xì)胞瘤患者中實現(xiàn)客觀療效，尤其是與化療聯(lián)合使用。在兒童腫瘤患者進(jìn)行的一項前瞻性隨機(jī)II期試驗表明，與單獨使用替莫唑胺/伊立替康相比，使用替莫唑胺/伊立替康和貝伐單抗治療反復(fù)性髓母細(xì)胞瘤的兒童的主要終點死亡風(fēng)險顯著降低。105例患者中有36例報告了基因檢測、分子診斷數(shù)據(jù)，其中27/36例經(jīng)過基因檢測分配到非WNT/非SHH組。此類治療策略的其他證據(jù)可能來自metronomic MEMMAT試驗，該試驗評估了多藥抗血管生成方法對反復(fù)性髓母細(xì)胞瘤（NCT01356290）的治療效果。

放射治療

根據(jù)《腫瘤的個性化放療基因檢測》，長期以來，人們一直認(rèn)為髓母細(xì)胞瘤對放射治療很敏感，使用放射性同位素與選擇性靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌細(xì)胞的抗體結(jié)合的想法已有30多年的歷史。一項II期試驗在42例髓母細(xì)胞瘤隊列中顯示了令人鼓舞的結(jié)果和放射性結(jié)合抗體131I-3F8的良好安全性，其中包括采用過重度治療患者所展現(xiàn)的長期生存能力。根據(jù)《腫瘤治療的藥物靶點》，131I-3F8靶向GD2。GD2是一種細(xì)胞表面二神經(jīng)節(jié)苷脂，在包括髓母細(xì)胞瘤在內(nèi)的多種癌癥中表達(dá)。不幸的是，除了基因解碼以外，常規(guī)的基因檢測沒有將其包括在內(nèi)，沒有關(guān)于分子診斷的信息報道，因此還不能判斷131I-3F8對非WNT/非SHH 髓母細(xì)胞瘤的潛在作用。此外，目前正在進(jìn)行兩項行業(yè)更先進(jìn)的試驗，測試髓母細(xì)胞瘤患者符合條件的放射療法：一項是使用放射性結(jié)合物CLR131治療包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤在內(nèi)的兒科實體腫瘤的I期試驗，另一項I/II期研究專門針對髓母細(xì)胞瘤患者，并測試B7-H3靶向放射性結(jié)合物177Lu-DTPA omburtamab。有趣的是，本研究提供了一個隊列擴(kuò)展階段，其中只有SHH、Gr.3和Gr.4 髓母細(xì)胞瘤患者符合條件。此外，有一項研究將聯(lián)合使用Omburtamab-I131、伊立替康/替莫唑胺和貝伐單抗治療反復(fù)性MB和室管膜瘤。