【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤靶向藥物治療中耐藥性的獲得基因檢測(cè)分析
配對(duì)外顯子組測(cè)序結(jié)果用于開(kāi)發(fā)靶向測(cè)序 panel,用于所有可用配對(duì)血漿樣本的錯(cuò)誤校正 ctDNA 測(cè)序,每個(gè)樣本的 DNA 輸入兩個(gè)獨(dú)立的文庫(kù)制備物,并在兩個(gè)具有不同基礎(chǔ)化學(xué)的測(cè)序平臺(tái)上測(cè)序,然后一起比較 最終分析減少PCR錯(cuò)誤和測(cè)序錯(cuò)誤。 靶向 panel 包括 RB1、CDK4、CDK6、CDKN1A、CDKN2B、NF1、TP53 外顯子 5-8 的所有編碼外顯子,以及 PIK3CA、ESR1、ERBB2、FGFR1、FGFR2、FGFR3、AKT1、KRAS、NRAS 中的已知突變熱點(diǎn) 和 HRAS。 RB1 是在現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上納入的,在外顯子組測(cè)序后添加了 FGFR1/2/3 和 NF1。 除了進(jìn)行配對(duì)外顯子組測(cè)序的 14 名患者外,還在第 1 天和 EOT 生成了 206 名患者的文庫(kù)以進(jìn)行靶向測(cè)序。 這些樣本在 Ion Proton 上進(jìn)行了測(cè)序,第 1 天和 EOT 樣本的中位覆蓋率分別為 2187X 和 3251X,在 Illumina HiSeq 2500 上的第 1 天和 EOT 樣本的中位覆蓋率分別為 10637X 和 8947X,產(chǎn)生了 184 名患者的配對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù) 兩個(gè)平臺(tái)都滿足質(zhì)量要求(材料和方法,補(bǔ)充圖 1)。 結(jié)合配對(duì)外顯子組測(cè)序,這產(chǎn)生了 195 名具有配對(duì) ctDNA 測(cè)序數(shù)據(jù)的患者(兩組中均包括 3 名患者,補(bǔ)充圖 1),以研究選擇使用哌柏西利加氟維司群 (n=127) 或氟維司群和安慰劑 (n=68) 進(jìn)行治療 ).
最初將兩個(gè)治療組放在一起考慮,總體而言,在治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)到的突變比在第 1 天時(shí)多,第 1 天時(shí) 105 名患者檢測(cè)到 183 個(gè)變異,而治療結(jié)束時(shí) 119 名患者檢測(cè)到 243 個(gè)變異(圖 2A)。 60 名患者在治療結(jié)束時(shí)至少有一個(gè)新檢測(cè)到/獲得性突變 (60/195, 30.8%)。 治療結(jié)束時(shí)獲得突變似乎并未反映第 1 天腫瘤含量低,因?yàn)樵谟泻蜎](méi)有獲得性突變的患者中檢測(cè)到的第 1 天突變比例相似(35/60, 58.3% 對(duì) 70/135, 51.9 % 分別)。 此外,基線時(shí)腫瘤純度 >10% 的患者比例沒(méi)有顯著差異(有獲得性突變的患者為 20.8%,無(wú)獲得性突變的患者為 31.0%,p = 0.21,F(xiàn)isher 正確檢驗(yàn)),使用 SNP 面板計(jì)算 n = 163 第 1 天樣本的子集。 兩個(gè)治療組中獲得至少一種新突變的患者比例相似,哌柏西利加氟維司群組為 39/127 (30.7%),安慰劑加氟維司群組為 21/68 (30.9%)。
6 名患者在治療結(jié)束時(shí)獲得了可檢測(cè)到的 RB1 突變(p = 0.041,McNemar 連續(xù)性校正檢驗(yàn)),所有這些患者都接受了哌柏西利加氟維司群治療。 這 6 名患者中有兩名有 2 個(gè) RB1 畸變,一名患者之前已從外顯子組測(cè)序中鑒定出來(lái),表明存在多克隆耐藥亞克?。▓D B)。 樣本 418 中發(fā)現(xiàn)的 Q257X 突變也通過(guò) ddPCR 進(jìn)行了驗(yàn)證(圖 B)。 在獲得 RB1 畸變的 6 名患者中,所有 8 種變體都是終止密碼子的增加或移碼缺失,極有可能導(dǎo)致 Rb 功能的廢除。 發(fā)生 RB1 突變的 6 名患者中有 4 名還具有等位基因分?jǐn)?shù)高得多的 PIK3CA 突變,這表明 RB1 突變可以反映亞克隆。 考慮到兩種正交測(cè)序方法,即擴(kuò)增子和外顯子組捕獲,在 palbociclib 加氟維司群組的治療結(jié)束時(shí)都發(fā)現(xiàn)了相似的治療結(jié)束 RB1 突變頻率(外顯子組測(cè)序 7.1%,1/14,擴(kuò)增子測(cè)序 3.9%,5/ 127). 這些觀察結(jié)果支持在 palbociclib 的壓力下獲得或選擇 RB1 畸變的出現(xiàn),但僅在少數(shù)患者中 (6/127, 4.7%)。 雖然我們?cè)诘?1 天沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何 RB1 突變,這是偶然的結(jié)果,但我們?cè)诟鼜V泛的 331 天 1 樣本中發(fā)現(xiàn)了 2 名患者(在氟維司群加安慰劑組中)RB1 突變,其中包括沒(méi)有 EOT 樣本的患者。
除了在 palbociclib 上出現(xiàn) RB1 突變外,通過(guò)治療對(duì)變體的分析揭示了不同基因的不同模式,但治療組之間的模式相似(圖 C)。 對(duì)于 TP53,第 1 天出現(xiàn)的變異主要持續(xù)/維持(圖 A、圖 C),這與這些基因中通常代表軀干變化的變異一致。 一名患有第 1 天 TP53 突變的患者在 EOT 獲得了 8 個(gè)新檢測(cè)到的 TP53 變異。
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