【佳學(xué)基因腫瘤基因檢測】沃利替尼靶向藥物的臨床應(yīng)用效果

腫瘤藥物沃利替尼基因檢測導(dǎo)讀：

抗腫瘤活性和可接受的安全性的大量證據(jù)的可用性導(dǎo)致開發(fā)沃利替尼作為具有 MET基因檢測結(jié)果異常的晚期 NSCLC 的治療方法。 使用超過 900 種細胞系的篩選平臺證實了沃利替尼對 MET 的高選擇性，其中 111 種代表 NSCLC。 腫瘤致病基因鑒定及靶向藥物評估所進行的體外研究表明，沃利替尼作為單一藥物能夠以劑量依賴性方式抑制 MET 活性并降低 NSCLC 細胞活力。 此外，在具有 METex14 突變的肺癌 PDX 模型中，觀察到沃利替尼在體內(nèi)的抗腫瘤功效。 沃利替尼在所有接受治療的小鼠 (n = 9) 中以 25 mg/kg 的劑量顯示腫瘤消退（腫瘤體積減少：62%），在 4 只小鼠中以 5 mg/kg 的劑量顯示 98% 的腫瘤生長 (TGI) 抑制 9 只小鼠的 PDX 模型（文件數(shù)據(jù)）。 此外，使用 H1993 和 EBC-1 腫瘤異種移植物進行的體內(nèi)研究顯示腫瘤生長顯著減少，而沃利替尼在 H1993 和 EBC-1 腫瘤中分別以低至 0.3 mg/kg 和 2.5 mg/kg 的劑量實現(xiàn)最佳反應(yīng) 。有趣的是，腫瘤基因解碼一致認(rèn)為 NSCLC 中的沃利替尼耐藥部分是由 H1993 細胞中的 MYC 過表達驅(qū)動的，這表明未來對 MEK-TKI 產(chǎn)生耐藥性的潛在機制和治療策略。

沃利替尼與第一代 EGFR-TKI 抑制劑厄洛替尼聯(lián)合使用，在 H441（一種具有 MET 擴增的 EGFR 野生型模型）中顯示出顯著的腫瘤抑制作用。 此外，沃利替尼治療在 NSCLC 癌細胞系 NCI-H820 中表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性（腫瘤消退：35%），該細胞系具有激活的 EGFR 突變（Ex19del）、吉非替尼/厄洛替尼耐藥突變（T790M）以及 過度激活的 MET。 奧希替尼是第三代不可逆的 EGFR-TKI，每天 25 mg/kg 或 12.5 mg/kg 表現(xiàn)出最小的抗腫瘤活性，TGI 分別為 24% 和 4%。 然而，當(dāng)與沃利替尼聯(lián)合治療時，25 mg/kg 的沃利替尼加上每天 25 mg/kg 或 12.5 mg/kg 的奧希替尼分別導(dǎo)致 94% 和 90% 的 TGI。 這些臨床前結(jié)果突出了奧希替尼加沃利替尼組合在 0.3~1.5 mg/kg 沃利替尼和 10 mg/kg 奧希替尼的最佳劑量下的有益抗腫瘤作用。 此外，另一項研究分析了不同劑量的沃利替尼，范圍從 0.02 mg/kg 到 15 mg/kg（15 mg/kg 相當(dāng)于 600 mg 臨床劑量），與固定劑量 10 mg/kg 奧希替尼（相當(dāng)于 80 毫克臨床劑量）。 Pan-CYP 抑制劑 1-氨基苯并三唑與沃利替尼和奧希替尼一起給藥，通過降低消除率來延長 PK 半衰期，從而使血漿濃度時間曲線與藥物的臨床暴露相匹配（存檔數(shù)據(jù)）。 osimertinib 和 savolitinib 的組合顯示出強大的抗腫瘤活性，可導(dǎo)致腫瘤消退。 使用低至 0.3 mg/kg 劑量的沃利替尼觀察到聯(lián)合治療的益處。 因此，這些令人鼓舞的臨床前結(jié)果導(dǎo)致對沃利替尼在 MET 異常的 NSCLC 臨床試驗中的療效和安全性進行了評估。

沃利替尼的臨床應(yīng)用的I 期試驗

第一項人體 I 期臨床研究 (NCT01773018) 在澳大利亞的局部晚期實體瘤患者 (n = 48) 中進行。 給藥劑量為 100-1000 毫克，每天一次 (OD) 和 300-500 毫克，每天兩次 (BID)，最大耐受劑量為 800 毫克。 沃利替尼在 MET 基因拷貝數(shù)改變的乳頭狀腎細胞癌患者中顯示出初步療效。 最常見的不良事件（AE）是惡心（62.5%）、嘔吐（41.7%）、疲勞（35.4%）和外周水腫（27.1%）。 沃利替尼的耐受性是可以接受的，推薦的 II 期劑量 (RP2D) 確定為 600 mg OD。 在中國進行的另一項開放標(biāo)簽、多中心、Ia/Ib 期研究 (NCT0198555) 中，患者 (n = 85) 患有 MET 異常的晚期腫瘤，沃利替尼在 NSCLC 中表現(xiàn)出可控的安全性和有前途的抗腫瘤活性 METex14 突變，觀察到目標(biāo)病灶明顯的腫瘤縮?。?5% 和 27%），盡管未達到部分反應(yīng) (PR)。 最常見的治療相關(guān) AE 是惡心 (29.4%)、嘔吐 (27.1%) 和外周水腫 (21.2%)。 沃利替尼的 RP2D 確定為 600 mg OD 或 500 mg BID，并且與在澳大利亞進行的 I 期新穎人體研究一致。 在澳大利亞開展的I期研究納入的NSCLC患者與在中國開展的I期研究具有一定的可比性，因此可以對結(jié)果進行相應(yīng)的分析。

當(dāng)與奧希替尼聯(lián)用時，沃利替尼在 EGFR 突變、MET 擴增或 c-MET 過度表達的 NSCLC 患者中證明了克服 MET 介導(dǎo)的耐藥性的能力，并且這些益處擴展到那些先前接受過 EGFR-TKI 治療后疾病進展的患者。 多臂 Ib 期 TATTON 研究 (NCT02143466) 的 A 部分證明了奧希替尼加沃利替尼 (n = 18) 在接受過 EGFR-TKI 治療后出現(xiàn)晚期 NSCLC 疾病進展的患者中的安全性和耐受性。 應(yīng)用的 savolitinib 劑量從 600 mg OD 增加到 800 mg OD，固定劑量的 osimertinib 80 mg。 報告的最常見 AE 是惡心 (67%)、皮疹 (56%) 和嘔吐 (50%)。 客觀緩解率 (ORR) 為 44% [44]。 此外，在 TATTON 試驗的擴展隊列中，研究人員評估了奧希替尼加沃利替尼在局部晚期或轉(zhuǎn)移性、MET 擴增、EGFR 突變陽性 NSCLC 患者中的安全性和有效性。 B 部分 (n = 138) 被分為三個隊列：B1 包括那些之前接受過第三代 EGFR-TKI 的人； 未接受過第三代 EGFR-TKI 治療的患者在入組時被分為 Thr790Met 陰性的 B2 和 Thr790Met 陽性的 B3。 這些患者接受 600 mg QD，盡管后來修改了方案，導(dǎo)致體重低于 55 kg 的患者接受 300 mg 劑量的沃利替尼。 D 部分?jǐn)U展隊列由之前未接受過第三代 EGFR-TKI 且 T790M 陰性的患者 (n = 42) 組成，這些患者接受了奧希替尼 80 mg 加沃利替尼 300 mg OD。 B 部分共有 68 名（49%）患者觀察到客觀部分緩解（PR）（截至 2020 年 3 月 4 日），其中 B1 部分的 23 名（33%）患者、33 名（65%）患者和 12 名（67%）患者 、B2 和 B3，分別為 D 部分的 26 名 (62%) 患者。 關(guān)于安全性，4 個擴大的隊列具有相似的安全性概況，B 部分中有 28% 的人和 D 部分中有 19% 的人經(jīng)歷過可能與沃利替尼相關(guān)的 AE。 嚴(yán)重的 3 級或 4 級 AE 與 B 部分的 49% 患者和 D 部分的 38% 患者相關(guān)。擴展隊列中最常見的 1-2 級 AE 包括惡心 (48%)、外周水腫 (34%)、 食欲下降 (32%)、嘔吐 (30%) 和疲勞 (28%)。 在 B 部分隊列中，與沃利替尼相關(guān)的最常見 3 級或更高級別 AE 是中性粒細胞計數(shù)減少 (6%) 和轉(zhuǎn)氨酶升高 (4%)，而在 D 部分隊列中，超敏反應(yīng) (5%)、腹瀉 (5%) 和肌痛 (5%) 更頻繁。 一般來說，在 TATTON 試驗的劑量擴展隊列中，沃利替尼加奧希替尼在接受過第三代 EGFR-TKI 的 MET 擴增 EGFR 陽性晚期 NSCLC 患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性。 這些結(jié)果現(xiàn)已在第二階段 SAVANNAH 試驗中得到進一步研究。

在另一項 Ib 期研究 (NCT02374645) 中，沃利替尼聯(lián)合吉非替尼（第一代 EGFR-TKI）的臨床評估表明，在 EGFRm、MET 擴增且疾病進展的中國晚期 NSCLC 患者中具有良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性 關(guān)于 EGFR-TKI。 患者接受沃利替尼 600 或 800 mg 加吉非替尼 250 mg 口服 OD，在安全試驗中沒有報告劑量限制性毒性。 最常報告的 AE 是嘔吐 (46%)、惡心 (40%) 和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高 (39%) 。 EGFR T790M 陰性和陽性患者的 ORR 分別為 52% 和 9%，表明具有有益的抗腫瘤活性。
 

沃利替尼基因檢測臨床應(yīng)用的II期試驗

在中國進行的一項關(guān)鍵的開放標(biāo)簽 II 期臨床研究 (NCT02897479) 表明，沃利替尼在根據(jù)腫瘤類型（PSC 和其他非小細胞肺癌）、腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)和既往抗腫瘤治療分層的總體和患者亞群中具有令人鼓舞的療效和可耐受的安全性 （有治療史和新穎治療）。 對攜帶 METex14 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者 (n = 70) 給予沃利替尼單藥治療，體重≥50 公斤的患者每天口服一次 600 毫克 (OD)，體重 <50 公斤的患者口服 400 毫克 OD，直至出現(xiàn)疾病 進展或不可接受的毒性。 大多數(shù)患者為接受過全身治療的晚期 NSCLC 老年患者。 在完整分析集（FAS）和腫瘤反應(yīng)評估集（TRES）中，獨立審查委員會（IRC）的評估是主要分析，而研究者（INV）的評估是支持性分析。 IRC 評估的腫瘤反應(yīng)評估集 (TRES) 由 62 名患者組成。 大多數(shù)患者 (81%) 的完整分析集 (FAS) 的 ECOG 表現(xiàn)狀態(tài)為 1，在預(yù)先指定的子集中（PSC 與其他 NSCLC 亞型，初治與既往治療），78% 至 88% 的患者有 1 的 ECOG 狀態(tài)。在總 PSC 人群 (n = 25) 中，預(yù)處理和未接受治療的子集分別占 29% 和 46%，而腦轉(zhuǎn)移和非腦轉(zhuǎn)移組分別占 13% 和 42% PSC 患者，分別。 主要療效終點是 ORR（由 TRES 中的 IRC 評估）定義為根據(jù) RECIST 1.1 版確認(rèn)有效反應(yīng)或部分反應(yīng)的患者比例。 次要結(jié)果包括反應(yīng)持續(xù)時間（DoR）、反應(yīng)時間（TTR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。 該試驗的最新結(jié)果在 2022 年 ELCC 會議上公布，并發(fā)表在 JTO 臨床和研究報告上。 
 

沃利替尼其他II期試驗

其他正在進行的 II 期試驗包括 SAVANNAH、SOUND 和 FLOWERS 試驗。 SAVANNAH 試驗 (NCT03778229) 繼續(xù)探索 savolitinib 加 osimertinib 的順序以及之前的 osimertinib 單藥治療耐藥性。 這是一項 II 期單臂研究，評估奧希替尼聯(lián)合沃利替尼對 259 名接受奧希替尼治療后進展的 EGFRm 和 MET 擴增和/或 c-MET 過表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的療效。 患者接受奧希替尼（80 mg OD）和沃利替尼（300 mg QD、300 mg BID 或 600 mg OD）治療，直至出現(xiàn)客觀疾病進展。 研究了療效終點，例如 ORR（主要終點）、PFS、OS、DoR、HRQoL、藥代動力學(xué)、安全點（例如 AE 和患者相關(guān)結(jié)果 (PRO)）。 這是在具有 MET 擴增和/或 c-MET 過表達的晚期 NSCLC 患者中對第三代 EGFR-TKI 奧希替尼耐藥性進行的第一項 II 期臨床研究。 使用熒光原位雜交 (FISH) 和免疫組織化學(xué) (IHC) 方法進行 MET 檢測。 檢測標(biāo)準(zhǔn)設(shè)為FISH、MET GCN≥5和/或MET/CEP7≥2； IHC，≥50% 腫瘤細胞 3+。 62% 的奧希替尼耐藥患者處于低閾值 [IHC50+ 和/或 FISH5+]，34% 處于高閾值 [IHC90+ 和/或 FISH10+] 亞組。 提供了本研究中 MET 擴增和/或 c-MET 過表達的患者群體比例，表明擴增和/或過表達是最常見的奧希替尼耐藥機制。 腫瘤基因解碼提供了基線特征。 患者的總體中位年齡為 63 歲，62% 為女性，54% 為亞洲人，34% 在基線時患有腦轉(zhuǎn)移。 在 savolitinib 300 mg OD 加 osimertinib 80 mg OD 治療中，具有高 MET 擴增和/或高閾值 c-MET 過表達水平的晚期 NSCLC 患者 (n = 193) 顯示出更好療效獲益的趨勢，強調(diào)患者選擇的必要性 符合該人群中適當(dāng)?shù)?MET 檢測標(biāo)準(zhǔn)。 在總?cè)巳褐校琌RR 為 32%； DoR 中位數(shù)為 8.3 個月； 中位 PFS 為 5.3 個月，而在滿足高 MET 擴增閾值和/或高閾值 c-MET 過表達水平（IHC90+ 和/或 FISH10+）的 108 名患者中，ORR 為 49%； DoR 中位數(shù)為 9.3 個月； 中位 PFS 為 7.1 個月（表 S2）。 安全性結(jié)果顯示，治療相關(guān) AE 的發(fā)生率為 84%； 治療相關(guān)的 ≥ 3 級 AEs 為 20%； 和治療相關(guān)的 SAE 為 7%（表 S3）。 超敏反應(yīng)、ILD 和肺炎的發(fā)生率為 2% (4/196)，QT 間期延長為 5% (10/196) [60]。

此外，F(xiàn)LOWERS 試驗 (NCT05163249) 探討了奧希替尼聯(lián)合或不聯(lián)合沃利替尼治療 MET 從頭擴增和/或 c-MET 過表達的 EGFR 突變晚期 NSCLC 患者的療效和安全性。 在 SOUND 試驗（NCT05374603）中，一項開放標(biāo)簽、介入性、多中心、探索性試驗，savolitinib 聯(lián)合 durvalumab 將在具有 MET 改變的中國 EGFR 野生型局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者中進行評估。 來自中國的 MET 擴增 (n = 30) 和 METex14 突變 (n = 30) 的 NSCLC 患者將接受 1500 mg durvalumab 和 300 至 600 mg savolitinib (OD) 治療，持續(xù) 28 天/周期，直至疾病進展、死亡或出現(xiàn)毒性。 療效終點將是 PFS、ORR、DoR、DCR、12 m OS 率，安全終點將是 AE 和特殊關(guān)注的 AE (AESI) [61]。 此外，III 期 SAFFRON 試驗 (NCT05261399) 正在研究奧希替尼治療取得進展的 NSCLC（EGFR 突變、c-MET 過表達和/或 MET 基因擴增）參與者中沃利替尼加奧希替尼與含鉑雙藥化療的對比。
 

沃利替尼靶向藥物基因檢測臨床應(yīng)用III期試驗

目前，四項評估沃利替尼作為單一療法和與 EGFR-TKI 聯(lián)合療法的 III 期試驗正在進行中。 IIIb 期驗證性臨床研究 (CTR20211151) 正在中國 METex14 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的兩個隊列中評估沃利替尼的療效和安全性； 一個隊列的患者在先前的基于鉑的化療方案后出現(xiàn)疾病進展或毒性不耐受，而另一隊列的患者先前沒有針對晚期疾病進行全身抗腫瘤治療。 患者接受治療直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。 III 期 SACHI 試驗 (CTR20211441) 是一項隨機、雙臂、開放標(biāo)簽、多中心研究，旨在評估沃利替尼加奧希替尼與化療相比在中國 NSCLC 患者中的療效和安全性，這些患者在第一次至第三次治療后出現(xiàn)疾病進展 代 EGFR-TKI 療法，并且已經(jīng)開始在多個中心招募。 另一項類似的 III 期試驗 SAFFRON 旨在評估與 SACHI 相同的聯(lián)合療法與化療的療效和安全性，但重點關(guān)注在奧希替尼治療后進展的 MET 擴增/c-MET 過表達的全球晚期 NSCLC 患者。 SANOVO III 期研究正在評估沃利替尼與奧希替尼聯(lián)合治療初治 EGFR 突變陽性和 c-MET 過表達晚期 NSCLC 患者的療效和安全性 (NCT05009836)。

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