【佳學(xué)基因靶向藥物】尼拉帕尼通過激活干擾素信號(hào)增強(qiáng)抗PD-1抗體的作用

尼拉帕尼是一種聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制劑。聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）家族的酶是一種在體內(nèi)促進(jìn)身體內(nèi)部特定生物化學(xué)變化過程的一種蛋白質(zhì)。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，聚（ADP核糖）聚合酶在蛋白質(zhì)的合成過程中，對(duì)蛋白質(zhì)的最后加工完成起修飾作用，用生命解碼的專業(yè)屬語(yǔ)，這個(gè)過程中叫做翻譯后修飾。翻譯后修飾有多種形式，而這種酶催化的形式叫做PARylization過程。PARP抑制劑尼拉帕尼通過損害腫瘤細(xì)胞修復(fù)DNA單鏈斷裂的能力發(fā)揮作用。由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)能力受到這種藥物的影響，使得腫瘤細(xì)胞內(nèi)積累斷裂后的雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，無(wú)法完成同源重組修復(fù)的腫瘤細(xì)胞從而走向死亡過程。PARP抑制劑尼拉帕尼還與DNA上的PARP1/2結(jié)合，形成PARP-DNA復(fù)合物，進(jìn)一步加劇DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的DNA損傷。PARP抑制劑顯著改善了卵巢癌和乳腺癌患者的臨床治療效果，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了尼拉帕尼對(duì)卵巢癌和乳腺部品的治療應(yīng)用。在鉑反應(yīng)性高級(jí)別漿液性卵巢癌中，無(wú)論BRCA狀態(tài)如何，PARP抑制劑靶向藥物顯著延長(zhǎng)所有患者鉑類化療后的無(wú)進(jìn)展生存期，BRCA突變患者的效果最好！。在乳腺癌中，不管是晚期局限性還是轉(zhuǎn)移性的患者，具有BRCA突變胚系突變的患者，PARP抑制劑尼拉帕尼均有效果。盡管在臨床上效果很好，但PARP抑制劑尼拉帕尼作為單一療法的作用仍然受到腫瘤固有的或者是演變中獲得的耐藥性。因此，開發(fā)尼拉帕尼的聯(lián)合用藥治療方案，以擴(kuò)大適用于這個(gè)藥物患者群體，或者使尼拉帕尼得到更持久的藥物效果。

針對(duì)免疫檢查點(diǎn)蛋白的治療性抗體，如抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）或抗程序性死亡配體1（PD-L1），已成為治療多種癌癥的有希望的方法，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎癌，子宮內(nèi)膜癌和其他癌癥。通過釋放抗腫瘤免疫反應(yīng)，針對(duì)抑制性免疫受體的檢查點(diǎn)的抑制劑能夠誘導(dǎo)前所未有的持久反應(yīng)，在某些情況下，腫瘤有效消退，而副作用可控。然而，迄今為止，免疫檢查點(diǎn)藥物的治療效果是有差別的，僅限于某些腫瘤類型（如黑色素瘤和NSCLC）的部分患者（如MSI高）。此外，相當(dāng)一部分患者，甚至是那些罹患敏感腫瘤類型（如黑色素瘤和NSCLC）的患者，對(duì)免疫治療沒有反應(yīng)。為了更多疾病類型和更多患者群體產(chǎn)生持久的治療效果，迫切需要建立基于檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合用藥策略，例如與能夠建立良好腫瘤免疫微環(huán)境的治療劑組合。例如，當(dāng)抗PD-1/PD-L1藥物與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，可能會(huì)改變腫瘤的微環(huán)境而在臨床上已經(jīng)看到了有希望的治療效果。除了直接的細(xì)胞毒性作用外，化療藥物被認(rèn)為能促進(jìn)炎癥性腫瘤微環(huán)境并增加腫瘤免疫原性。

PARP抑制劑尼拉帕尼除了在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡中的作用外，基因解碼還發(fā)現(xiàn)，它具有調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的潛力。在BRCA1缺陷的卵巢同基因模型中，PARP抑制劑他拉唑帕利通過增加腹膜CD8⁺的數(shù)量來(lái)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫效應(yīng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。在乳腺癌細(xì)胞系的異種移植模型中，無(wú)論BRCA狀態(tài)如何，PARP抑制劑均顯示出以腫瘤固有方式上調(diào)PD-L1表達(dá)。此外，這兩項(xiàng)研究還表明，當(dāng)PARP抑制與檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合時(shí)，體內(nèi)抗腫瘤作用增強(qiáng)。然而，尼拉普利與PD-1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的潛在益處及相應(yīng)的作用機(jī)制尚未得到系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

在這項(xiàng)研究中，基因解碼研究了尼拉普利治療對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響，并評(píng)估了靶向藥物尼拉普利和抗PD-1治療在BRCA缺陷型和功能能型的腫瘤模型中的聯(lián)合效益。研究結(jié)果顯示，尼拉普利誘導(dǎo)腫瘤中Ⅰ型和Ⅱ型干擾素途徑活化，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)。更重要的是，無(wú)論BRCA狀態(tài)如何，niraparib聯(lián)合抗PD-1治療在多種臨床前腫瘤模型中均具有協(xié)同抗腫瘤活性。有趣的是，在尼拉帕瑞敏感模型中觀察到有效消退后的腫瘤排斥反應(yīng)，提示尼拉帕瑞單藥治療可能建立免疫記憶?？傊?，這些數(shù)據(jù)說明在臨床中聯(lián)合用用尼拉普利和免疫檢查點(diǎn)的抑制劑的效果值得探索。

基因解碼研究結(jié)果為PARP抑制劑靶向藥物尼拉帕尼的免疫調(diào)節(jié)功能提供了新的思維角度，并證明了尼拉帕尼聯(lián)合抗PD-1治療在臨床前實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的治療潛力。在研究中，通過全基因組轉(zhuǎn)錄組分析在尼拉帕瑞治療的腫瘤中發(fā)現(xiàn)顯著的干擾素作用分子的活化特征，包括I型和II型干擾素途徑特征。與轉(zhuǎn)錄組分析的結(jié)果一致，腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的數(shù)量也顯著增加，這表明尼拉帕瑞治療后具有積極的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，根據(jù)培養(yǎng)細(xì)胞和免疫功能低下小鼠體內(nèi)建立的腫瘤的結(jié)果，尼拉普利誘導(dǎo)的腫瘤免疫微環(huán)境的改變可能至少部分來(lái)源于腫瘤細(xì)胞。重要的是，尼拉普利誘導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境改變有利于其與抗PD-1治療的結(jié)合，其中尼拉普利和抗PD-1在BRCA突變體和BRCA野生型腫瘤模型中顯示出協(xié)同抗腫瘤活性。我們的研究結(jié)果揭示了尼拉普利潛在的免疫調(diào)節(jié)功能，并支持尼拉普利與免疫治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

在培養(yǎng)的MDA-MB-436細(xì)胞中的相關(guān)觀察結(jié)果表明，尼拉普利刺激腫瘤細(xì)胞表達(dá)I型干擾素的機(jī)制之一是通過激活STING通路。在尼拉普利治療后，基因解碼發(fā)現(xiàn)Ser366的STING磷酸化增加，兩個(gè)關(guān)鍵下游效應(yīng)物p-TBK1（Ser172）和p-NF的磷酸化增加-κB p65（Ser356），兩者都與I型干擾素產(chǎn)量的增加有關(guān)。cGAS/STING通路的激活可能是niraparib處理后MDA-MB-436細(xì)胞未修復(fù)DNA損傷累積的結(jié)果。DNA損傷通過多種機(jī)制與抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活有關(guān)，包括STING途徑。其他基因解碼表明，在共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者中，由于ATM功能障礙導(dǎo)致的未修復(fù)DNA損傷導(dǎo)致人類自發(fā)的I型干擾素（IFN）反應(yīng)。ATM缺乏導(dǎo)致I型干擾素的持續(xù)產(chǎn)生，并通過激活免疫細(xì)胞中的cGAS/STING途徑，增加免疫反應(yīng)，啟動(dòng)先天免疫機(jī)制。在人類惡性腫瘤中，由依托泊苷或電離輻射等DNA損傷劑引起的內(nèi)源性雙鏈DNA斷裂也可通過cGAS/STING觸發(fā)干擾素刺激的基因表達(dá)誘導(dǎo)。此外，最近的研究表明，微核DNA作為促炎癥分子發(fā)揮作用，微核定位的CGA/STING可感知DNA損傷的存在并誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。關(guān)于STING通路的激活和干擾素刺激基因的誘導(dǎo)的類似發(fā)現(xiàn)已在他拉唑帕利和魯卡帕利（另外兩種PARP抑制劑）中報(bào)道，提示其免疫調(diào)節(jié)作用主要是通過PARP1/2的抑制而非靶向活性介導(dǎo)的。此外，在一些模型中，Ⅱ型（γ）干擾素途徑與Ⅰ型（α）干擾素途徑在尼拉普利治療后被激活，表明在尼拉普利治療后腫瘤和腫瘤微環(huán)境中IFNγ表達(dá)可能升高。IFN-γ的產(chǎn)生是短暫的，僅限于某些免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞和NK細(xì)胞，因此在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行監(jiān)測(cè)具有一定的難度。I型干擾素信號(hào)可能有助于II型干擾素信號(hào)將先天免疫與適應(yīng)性免疫功能聯(lián)系起來(lái)。在腫瘤細(xì)胞中，尼拉帕尼治療后I型干擾素的產(chǎn)生增加，這至少可以部分解釋尼拉帕肋治療后II型干擾素途徑的激活。

在這項(xiàng)研究中，通過激活干擾素途徑，并觀察尼拉普利治療后，CD4+ 和CD8+ 在腫瘤組織內(nèi)的增加，伴隨干擾素途徑活性升高，基因解碼發(fā)現(xiàn)了靶向藥物尼拉普利的免疫調(diào)節(jié)功能。以前，BMN 673抑制PARP可以增加腹膜CD8+以及NK細(xì)胞的數(shù)量和功能。然而，效應(yīng)細(xì)胞的誘導(dǎo)伴隨著FoxP3+ CD4+ Treg細(xì)胞增加。相比之下，本研究觀察到尼拉普利治療后Treg被誘導(dǎo)產(chǎn)生的趨勢(shì)，但這一趨勢(shì)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著，表明不同PARP抑制劑之間的免疫調(diào)節(jié)作用存在潛在差異，這可能歸因于它們對(duì)某些腫瘤模型中的免疫細(xì)胞或特定腫瘤免疫微環(huán)境的直接影響。進(jìn)一步的研究是必要的，以充分了解這種潛在的不同。此外，基因解碼研究結(jié)果表明，STING通路的激活可能是niraparib介導(dǎo)的免疫刺激效應(yīng)的機(jī)制之一，提示STING通路的完整性可能影響niraparib誘導(dǎo)的免疫激活的可能性。因此，調(diào)節(jié)STING信號(hào)傳導(dǎo)通路完整性的因素，如DNA外切酶Trex1，它能夠降解細(xì)胞質(zhì)DNA，導(dǎo)致STING途徑和IFN的激活信號(hào)減弱，可能會(huì)影響某些患者群體的整體治療效果。探索STING的作用以及調(diào)節(jié)STING和IFN信號(hào)傳導(dǎo)的因素可能使得靶向藥物基因檢測(cè)中的檢測(cè)指標(biāo)可以更正確地選擇更好從治療中獲益的患者。

通過PARP抑制劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，已被報(bào)道是PARP抑制劑和抗PD-1治療聯(lián)合使患者獲得較好效果的內(nèi)在機(jī)制。在這項(xiàng)基因解碼過程中，僅在兩種腫瘤模型（SK6005和SA9003）中觀察到PD-L1表達(dá)的誘導(dǎo)（數(shù)據(jù)未顯示），但在其他檢查的腫瘤模型中沒有觀察到，這表明PARP抑制劑提高PD-L1表達(dá)可能依賴于腫瘤細(xì)胞類型。例如，PD-1受體的其他配體可能有助于免疫檢查點(diǎn)活性，這可能被抗PD-1療法克服。在臨床環(huán)境中，PD-L1的表達(dá)對(duì)于抗PD-1治療的敏感性不是必需的，作為PD-L1陰性患者的一個(gè)亞組，抗PD-1療法也有效果。在我們的研究和抗PD-1反應(yīng)患者中，尼拉普利治療缺乏PD-L1誘導(dǎo)也可能歸因于PD-L1檢測(cè)靈敏度不足或PD-L1的誘導(dǎo)是短暫的。相反，有報(bào)道稱，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，腫瘤突變負(fù)荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和免疫遺傳腫瘤微環(huán)境可能是抗PD-1治療反應(yīng)的更好的生物標(biāo)記物。而腫瘤突變負(fù)荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性及免疫遺傳穩(wěn)定性并不是所有的腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)中被包括。而可以清楚地知道，由佳學(xué)基因提供的腫瘤850基因檢測(cè)是包含這些檢測(cè)指標(biāo)的。

目前臨床研究正在評(píng)估PARP抑制與抗PD-1治療的結(jié)合，本次基因解碼的結(jié)果支持這種治療策略。下一步關(guān)鍵是通過腫瘤基因解碼進(jìn)一步了解患者群體，這些患者群體將從這一組合中獲益最大。BRCA突變狀態(tài)與卵巢癌中預(yù)測(cè)的新抗原、TIL浸潤(rùn)和PD-L1狀態(tài)有關(guān)，提示BRCA1/2突變或同源重組缺失的腫瘤更可能受益于PARP抑制劑尼拉帕尼和免疫檢查點(diǎn)抑制。在同源重組功能正常的人群中，臨床治療需求尚未得到滿足，因此，評(píng)估PARP抑制劑是否能使這些腫瘤在臨床環(huán)境中對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制敏感具有重要意義。我們的結(jié)果顯示，在11個(gè)BRCA功能正常的腫瘤模型中，有6個(gè)模型（未顯示數(shù)據(jù)），為該聯(lián)合治療的臨床開發(fā)提供了臨床前證據(jù)。近年來(lái)，BRCA野生型EMT6乳腺癌模型中報(bào)告了PARP抑制和抗PD-L1治療的聯(lián)合作用，與我們?cè)贐RCA模型中的觀察一致。此外，在第2階段托帕西奧試驗(yàn)中，NIRAPRIB和抗PD-1聯(lián)合治療在廣大患者群體中顯示出臨床效益，包括難治療BRCA野生型鉑耐藥癌和鉑難治性卵巢癌（2017 SGO摘要#2990）。深入的腫瘤病理學(xué)基因解碼和臨床腫瘤分析將為更廣泛的患者群體中這種結(jié)合的未來(lái)發(fā)展提供信息基礎(chǔ)。

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