索拉非尼，是一種新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物。用于治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法沒(méi)有響應(yīng)或不能耐受之胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞，能選擇性地靶向某些蛋白的受體，被認(rèn)為在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中起著一種分子開(kāi)關(guān)的作用。它的上述適應(yīng)證已在美國(guó)獲得了FDA授予的“快通道”審批地位。

中文名索拉非尼外文名sorafenib [1] 分子式C21H16ClF3N4O3分子量464.825CAS登錄號(hào)284461-73-0EINECS登錄號(hào)608-209-4密    度1.454 g/cm³熔    點(diǎn)202 至 204 ℃沸    點(diǎn)523.3 ℃閃    點(diǎn)270.3 ℃外    觀(guān)白色至灰白色固體安全性描述S26; S37/39危險(xiǎn)性符號(hào)Xi危險(xiǎn)性描述R36/37/38

目錄

1 化合物簡(jiǎn)介

? 基本信息

? 物化性質(zhì)

? 安全信息

? 分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

? 計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

? 用途

2 化合物相關(guān)藥品說(shuō)明

? 成份：

? 所屬類(lèi)別：

? 概況

? 藥理作用

? 毒理研究

? 藥動(dòng)學(xué)

? 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)

3 適應(yīng)癥

4 用法用量

5 禁忌

6 不良反應(yīng)

7 注意事項(xiàng)

8 孕婦及哺乳期婦女用藥：

? 妊娠

? 育齡婦女

? 哺乳

? 生殖能力

? 兒童用藥：

? 老年用藥：

9 藥物相互作用：

10 藥物過(guò)量：

11 風(fēng)險(xiǎn)通報(bào)

化合物簡(jiǎn)介

基本信息

中文名稱(chēng)：索拉非尼

英文名稱(chēng)：sorafenib

CAS號(hào)：284461-73-0

MDL號(hào)：MFCD06411450

分子式：C21H16ClF3N4O3

結(jié)構(gòu)式：

 

分子量：464.825

正確質(zhì)量：464.08600

PSA：92.35000

LogP：6.08660

物化性質(zhì)

外觀(guān)與性狀：白色至灰白色固體

密度：1.454 g/cm3

熔點(diǎn)：202-204°C

沸點(diǎn)：523.3ºC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：270.3ºC

蒸汽壓：4.76E-11mmHg at 25°C

安全信息

WGK Germany：2

危險(xiǎn)類(lèi)別碼：R36/37/38

安全說(shuō)明：S26; S37/39

RTECS號(hào)：HM1650000

危險(xiǎn)品標(biāo)志：Xi

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

1、摩爾折射率：113.10

2、摩爾體積（m3/mol）：319.4

3、等張比容（90.2K）：856.9

4、表面張力（dyne/cm）：51.7

7、極化率（10-24cm3）：44.83

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）：4.1

2.氫鍵供體數(shù)量：3

3.氫鍵受體數(shù)量：7

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：5

5.互變異構(gòu)體數(shù)量：6

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積：92.4

7.重原子數(shù)量：32

8.表面電荷：0

9.復(fù)雜度：646

10.同位素原子數(shù)量：0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

15.共價(jià)鍵單元數(shù)量：1

用途

是一種新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物，用于治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌。

化合物相關(guān)藥品說(shuō)明

【通用名稱(chēng)】甲苯磺酸索拉非尼片

【商品名稱(chēng)】多吉美

【英文名稱(chēng)】Sorafenib tosylate Tablets

成份：

化學(xué)名稱(chēng)：4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽

分子式：C21H16CIF3N4O3·C7H8O3S

分子量：637.0

所屬類(lèi)別：

化藥及生物制品>>治療腫瘤的藥物>>抗腫瘤藥物>>小分子靶向治療藥物

概況

甲苯磺酸索拉非尼是一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，由德國(guó)拜耳制藥公司研制成功，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管。它具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過(guò)抑制VEGFR和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。 [2] 

在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中顯示了廣泛的抗腫瘤活性。在美國(guó)和歐洲進(jìn)行的治療晚期腎癌的III期隨機(jī)臨床研究中，903例接受過(guò)一次系統(tǒng)治療（生物免疫或化療）失敗的晚期腎癌病人隨機(jī)分為兩組，一組接受甲苯磺酸索拉非尼（簡(jiǎn)稱(chēng)Sorafenib），另一組接受安慰劑治療。中期分析時(shí)已發(fā)生222例死亡事件，結(jié)果表明兩組的客觀(guān)見(jiàn)效率分別為10%和2%，另分別有74%和53%的病人腫瘤保持穩(wěn)定。

Sorafenib組的無(wú)進(jìn)展生存期較安慰劑組延長(zhǎng)一倍（5.8vs2.8個(gè)月,風(fēng)險(xiǎn)比為0.51），且Sorafenib較安慰劑治療顯著改善了病人的生活質(zhì)量。Sorafinib組的生存期較安慰劑組長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.72，但這一差異尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于這只是中期分析的結(jié)果，因此需到試驗(yàn)最終分析時(shí)才能對(duì)生存期作最后的比較。

Sorafenib治療的耐受性良好，主要的不良反應(yīng)為可控制的腹瀉、皮疹、疲乏、手足綜合征、高血壓、脫發(fā)、惡心/嘔吐和食欲不振。

2005年12月，經(jīng)美國(guó)食品藥品局（FDA）批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌的一線(xiàn)藥物上市。

2007年10月，歐洲藥品評(píng)價(jià)局(EMEA)批準(zhǔn)索拉非尼(多吉美)用于治療肝細(xì)胞癌。

2007年11月，美國(guó)食品藥品局批準(zhǔn)多吉美用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌。

2009年8月，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)德國(guó)拜耳制藥公司的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名稱(chēng)：多吉美）正式進(jìn)入中國(guó)肝癌治療市場(chǎng)，用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者治療。 [2] 

藥理作用

索拉非尼是多種激酶抑制劑

體外試驗(yàn)顯示它可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和腫瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β為絡(luò)氨酸激酶，這些激酶作用于腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路、血管生成和凋亡。 體內(nèi)試驗(yàn)顯示，在多種人腫瘤抑制裸鼠模型中，如人肝細(xì)胞腫瘤、腎細(xì)胞腫瘤中，可抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管生成。

毒理研究

通過(guò)小鼠、大鼠、犬和兔評(píng)價(jià)了索拉非尼的臨床前安全性。

重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。

幼年和發(fā)育期犬多次給藥后可觀(guān)察到對(duì)骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達(dá)600mg/m2體表面積時(shí)（相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時(shí)的1.2倍）股骨骺板不規(guī)則增厚，此生長(zhǎng)板附近骨髓細(xì)胞減少（200mg/m2/天）和牙質(zhì)成分的改變（600mg/m2/天）。在成年犬未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似情況。 致突變性：以哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢）進(jìn)行了體外染色體畸變?cè)囼?yàn)，索拉非尼在代謝激活時(shí)具遺傳毒性。生產(chǎn)過(guò)程中某一中間體的體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）結(jié)果為陽(yáng)性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34%）。 致癌性：未進(jìn)行索拉非尼致癌性試驗(yàn)。

生殖毒性：未進(jìn)行特異性動(dòng)物生育力試驗(yàn)。重復(fù)用藥毒性試驗(yàn)觀(guān)察到動(dòng)物的生殖器官改變，因此可預(yù)見(jiàn)藥物對(duì)雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睪丸、附睪、前列腺和精囊的退化和阻滯。當(dāng)索拉非尼的日劑量達(dá)到150mg/m2體表面積（相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時(shí)的0.3倍）時(shí)，這些效應(yīng)比較明顯。當(dāng)劑量達(dá)到30mg/m2/日時(shí)，在雌性大鼠的卵巢中可觀(guān)察到黃體中心性壞死和卵泡發(fā)育停滯。對(duì)試驗(yàn)犬，當(dāng)劑量達(dá)到600mg/m2/日時(shí)，出現(xiàn)生精管退化；當(dāng)劑量達(dá)到1200 mg/m2/日時(shí)，出現(xiàn)精液減少。大鼠、兔應(yīng)用索拉非尼出現(xiàn)胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產(chǎn)幾率增加，外表和內(nèi)臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6 mg/m2/天、36 mg/m2/天時(shí)觀(guān)察到對(duì)胎兒的不良后果。

藥動(dòng)學(xué)

與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對(duì)生物利用度為38% -49%。

索拉非尼的清除半衰期約為25-48小時(shí)。與單劑量給藥相比，重復(fù)給藥7天可達(dá)到2.5-7倍的蓄積。

給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均血藥濃度峰谷比小于2。

吸收分布

索拉非尼口服后約3小時(shí)達(dá)到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似。高質(zhì)飲食時(shí)，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態(tài)時(shí)降低29%。

當(dāng)口服制劑超過(guò)0.4g每日兩次時(shí)，Cmax和AUC的升高不成線(xiàn)性關(guān)系。

在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。

代謝和清除

索拉非尼主要在肝臟內(nèi)通過(guò)CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用代謝，除此之外，還有通過(guò)UGT1A9介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化作用代謝。索拉非尼結(jié)合物可由消化道細(xì)菌的葡萄糖醛酸糖苷酶分解，這使得索拉非尼的非結(jié)合成分可以被重新吸收。新霉素與索拉非尼聯(lián)用時(shí)會(huì)干擾此過(guò)程，使得索拉非尼的平均生物利用度下降54%。

血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，索拉非尼在血漿中約占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8個(gè)已知代謝產(chǎn)物，其中5個(gè)在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物為吡啶類(lèi)-N-氧化物。體外試驗(yàn)表明，該物質(zhì)的效能與索拉非尼相似，它包含了穩(wěn)態(tài)血漿中約9%-16%的血液分析物。

口服100mg索拉非尼（溶液劑）后，96%的藥物在14天內(nèi)被消除，其中77%通過(guò)糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產(chǎn)物的形式通過(guò)尿液排泄。有51%的原形藥物隨糞便排泄，尿液中未發(fā)現(xiàn)原形藥物。 酶抑制性試驗(yàn) 人肝微粒體試驗(yàn)表明索拉非尼競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。當(dāng)咪達(dá)唑侖，右美沙芬，奧美拉唑（分別是細(xì)胞色素CYP3A4，CYP2D6和CYP2C19的底物）臨床聯(lián)合用藥時(shí)，接著本品給藥4周并不改變這些藥物的體內(nèi)暴露量。這些表明本品既不是這些細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑也不是誘導(dǎo)劑。 體外數(shù)據(jù)表明，索拉非尼通過(guò)UTG1A1和UTG1A9通路抑制糖苷酸代謝。當(dāng)本品與伊立替康（其活性代謝物SN-38可通過(guò)UTG1A1通路進(jìn)一步代謝）臨床聯(lián)合用藥時(shí)，可導(dǎo)致SN-38的AUC增加67%-120%。當(dāng)這些藥物和索拉非尼合用時(shí)，可能會(huì)增加UTG1A1和UTG1A9的代謝底物的暴露濃度。體外試驗(yàn)顯示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2μM。本品與紫杉醇聯(lián)合用藥導(dǎo)致6-羥基紫杉醇（由CYP2C8代謝的紫杉醇活性代謝物）體內(nèi)暴露量的增加，而不是下降。這些數(shù)據(jù)表明本品可能不是CYP2C8的體內(nèi)抑制劑。當(dāng)和索拉非尼同時(shí)用藥時(shí)，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。 人肝微粒體試驗(yàn)表明索拉非尼競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C9，其Ki值為7-8μM。通過(guò)患者（索拉非尼和安慰劑組）合用華法林來(lái)評(píng)價(jià)索拉非尼對(duì)CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對(duì)于基線(xiàn)的平均變化并不高于安慰劑組。該結(jié)果表明索拉非尼并非CYP2C9的體內(nèi)抑制劑。 CYP3A4抑制劑 酮康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次，每次400mg，連續(xù)7天，同時(shí)口服索拉非尼單劑量每日50mg，索拉非尼的平均血藥濃度并未改變。所以索拉非尼與CYP3A4抑制劑不可能具有臨床藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。

CYP酶誘導(dǎo)劑：使用索拉非尼處理培養(yǎng)的人肝細(xì)胞后，CYP1A2和CYP3A4的活性沒(méi)有改變。這表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的誘導(dǎo)劑。臨床上連續(xù)同時(shí)給予索拉非尼和利福平導(dǎo)致索拉非尼AUC值平均下降37%。其他CYP3A4酶活化誘導(dǎo)劑（如貫葉金絲桃，俗稱(chēng)圣約翰草，苯妥英，卡馬西平，苯巴比妥和地塞米松）也可能增加索拉非尼的代謝，于是降低索拉非尼的濃度。

特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)

老年人（65歲以上）、性別：人口數(shù)據(jù)資料顯示不需根據(jù)患者的年齡或性別調(diào)整劑量。

兒童患者：尚無(wú)兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

肝損害患者：索拉非尼主要由肝臟清除。

輕度（Child-PughA，N=14）或中度（Child-PughB，N=8）肝損害患者的藥物暴露與無(wú)肝功能損害患者的暴露范圍一致。暴露量位于無(wú)肝損害患者的變化范圍內(nèi)。重度肝功能損害患者（Child-PughC）應(yīng)用索拉非尼的藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未進(jìn)行。

腎損害患者：在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，在正常腎功能患者、輕度腎功能損害（CrCL50-80mL/min）患者、中度腎功能損害（CrCL30-50mL/min）患者和不需要透析的重度腎功能損害（CrCL<30mL/min）患者（n=8/組）中，對(duì)索拉非尼（單劑量400mg）的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。索拉非尼的藥代動(dòng)力學(xué)未受到腎功能低減的影響。對(duì)于輕度、中度或者不需要透析的重度腎功能損害患者不需要調(diào)整劑量。

種族：試驗(yàn)11559的藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示：索拉非尼血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)吸收相較慢、消除相時(shí)間長(zhǎng)，藥時(shí)曲線(xiàn)相對(duì)平緩。索拉非尼及其代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有顯著的個(gè)體差異。本研究中，臺(tái)灣和大陸人去索拉非尼的cmax和AUC（0-12h）與日本人的數(shù)值相似，這些組別間測(cè)定到的數(shù)據(jù)范圍有很大部分的重合。

試驗(yàn)11849的藥代動(dòng)力學(xué)分析（24例）與之前的幾個(gè)研究結(jié)果相似，穩(wěn)態(tài)的血漿濃度在用藥7日時(shí)達(dá)到，并在治療期間相對(duì)穩(wěn)定。藥物代謝數(shù)據(jù)與日本的研究（試驗(yàn)10875）一致，索拉非尼cmax，ss及AUCss分別在3-4mg/L和30·mgh/L。每種代謝物的相對(duì)數(shù)量與日本、白種人的結(jié)果也是一致的。中國(guó)患者的索拉非尼藥代動(dòng)力學(xué)與其他研究人群的是相似的。 試驗(yàn)12162是在健康志愿者中進(jìn)行一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究，主要目的是比較索拉非尼在高加索人和亞洲人中的暴露情況。在對(duì)照的條件下，對(duì)健康的、年齡相當(dāng)?shù)氖茉囌咴诮车臓顟B(tài)下給藥，且不伴隨可能導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)干擾的聯(lián)合用藥。日本受試者和中國(guó)受試者代表亞洲人種入選該試驗(yàn)。研究共入組了40名日本人、38名中國(guó)人和40名高加索人。研究數(shù)據(jù)表明，索拉非尼在亞洲受試者中的暴露量（AUC）比高加索受試者低30%。與高加索受試者相比，日本受試者血漿中索拉非尼AUC的幾何平均值低25%，中國(guó)受試者低35%。該研究中觀(guān)察到的日本受試者與高加索受試者的差異（25%）低于此前報(bào)告的數(shù)值（45%）。日本受試者與高加索受試者的平均Cmax間沒(méi)有顯著差異，中國(guó)受試者的平均Cmax比高加索受試者低16%。 在單劑量藥動(dòng)學(xué)人種間比較和穩(wěn)態(tài)藥動(dòng)學(xué)人種間比較的過(guò)程中觀(guān)察到的藥代動(dòng)力學(xué)差異與群體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估情況一致。使用在癌癥患者中進(jìn)行的七項(xiàng)單藥I期臨床研究的數(shù)據(jù)和來(lái)源于健康受試者的支持性數(shù)據(jù)建立了索拉非尼的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型。在主要分析數(shù)據(jù)集中，高加索受試者占大多數(shù)（64.7%，n=191），其次是亞洲人21.4%（日本人）。群體藥動(dòng)學(xué)分析（專(zhuān)門(mén)關(guān)注人種差異）的結(jié)果顯示，日本患者的暴露量比高加索患者低28.9%。然而，根據(jù)最終建立的模型模擬出的亞洲人和高加索人的藥-時(shí)曲線(xiàn)有重疊，提示兩個(gè)人種的藥代動(dòng)力學(xué)差異可能不具有臨床顯著性。

由于患者間存在高度的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異，而且亞洲人和高加索人的AUC和Cmax數(shù)值存在高度重疊，考慮到亞洲腎細(xì)胞癌患者和高加索腎細(xì)胞癌患者相似的有效性和安全性數(shù)據(jù)，有關(guān)索拉非尼全身暴露量的微小的表觀(guān)差異可能不具有臨床意義。

適應(yīng)癥

1、治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝腫瘤細(xì)胞

2、治療不能手術(shù)的腎腫瘤細(xì)胞

3、治療對(duì)放射性碘治療不再有效的局部反復(fù)或轉(zhuǎn)移性、逐步分化型甲狀腺患者

用法用量

推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4 g（2x0.2g），每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。

服用方法：口服，以一杯溫開(kāi)水吞服。

禁忌

對(duì)索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴(yán)重過(guò)敏癥狀的患者禁用。

不良反應(yīng)

索拉非尼引起的常見(jiàn)不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰 [3]  。在臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹/脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，3級(jí)和4級(jí)不良事件的數(shù)目分別占不良事件總數(shù)的31%和7%，而安慰劑對(duì)照組患者則分別為22%和6%。

【改善手足皮膚反應(yīng)的一些建議】：

1.穿軟底鞋或者網(wǎng)球鞋時(shí)，應(yīng)該穿棉襪或者軟墊以防止足部受壓；

2. 不宜長(zhǎng)時(shí)間站立；

3.將硫酸鎂溶于溫水中，浸泡皮膚患處；

4.使用含尿素軟膏或乳液抹在腳上，一天2次或涂上厚厚一層，穿棉襪保持整晚；

5.如果需要可以在患處使用去斑噴劑；

6.如果足部皮膚持續(xù)增厚或者起繭，可以請(qǐng)足療師治療，防止繼續(xù)加重；足療后立即使用保濕軟膏；

7.使用蘆薈汁涂抹患處

注意事項(xiàng)

本品必須在有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用。

目前缺乏在晚期肝細(xì)胞癌患者中索拉非尼與介入治療如TACE比較的隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確本品相對(duì)介入治療的優(yōu)勢(shì)，也不能明確對(duì)既往接受過(guò)介入治療后患者使用索拉非尼是否有益。建議醫(yī)生根據(jù)患者具體情況綜合考慮，選擇適宜的治療手段。

妊娠：育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。應(yīng)告知育齡婦女患者，藥物對(duì)胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形（致畸性），發(fā)育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。孕期應(yīng)避免應(yīng)用索拉非尼。只有治療收益超過(guò)對(duì)胎兒產(chǎn)生的可能危害時(shí)，才能應(yīng)用于妊娠婦女。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)索拉非尼有致畸性和胚胎-胎兒毒性（包括流產(chǎn)危險(xiǎn)增加、發(fā)育障礙），并且這些危害作用在明顯低于臨床劑量時(shí)即出現(xiàn)?；谒骼悄釋?duì)多種激酶抑制的機(jī)理和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從而推測(cè)孕婦服用索拉非尼會(huì)危害胎兒。

哺乳期婦女在索拉非尼的治療期間應(yīng)停止哺乳。

皮膚毒性：手足皮膚反應(yīng)和皮疹是服用索拉非尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。皮疹和手足皮膚反應(yīng)通常多為NCI CTCAE 1級(jí)到2級(jí)，且多于開(kāi)始服用索拉非尼后的6周內(nèi)出現(xiàn)。對(duì)皮膚毒性反應(yīng)的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫時(shí)性停藥或/和對(duì)索拉非尼進(jìn)行劑量調(diào)整。對(duì)于皮膚毒性嚴(yán)重或反應(yīng)持久的患者需要長(zhǎng)久停用索拉非尼。

高血壓：服用索拉非尼的患者高血壓的發(fā)病率會(huì)增加。高血壓多為輕到中度，多在開(kāi)始服藥后的早期階段就出現(xiàn)，用常規(guī)的降壓藥物即可控制。應(yīng)定期監(jiān)控血壓，如有需要?jiǎng)t按照標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行治療。對(duì)應(yīng)用降壓藥物后仍嚴(yán)重或持續(xù)的高血壓或出現(xiàn)高血壓危象的患者需考慮長(zhǎng)久停用索拉非尼。

出血：服用索拉非尼治療后可能增加出血的機(jī)會(huì)。嚴(yán)重出血并不常見(jiàn)。一旦出血需治療，建議考慮長(zhǎng)久停用索拉非尼。

華法林：部分同時(shí)服用索拉非尼和華法林治療的患者偶發(fā)出血或INR升高。對(duì)合用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間的改變、INR值并注意臨床出血跡象。

傷口愈合并發(fā)癥：服用索拉非尼對(duì)傷口愈合的影響未進(jìn)行正式的研究。需要做大手術(shù)的患者建議暫停索拉非尼，手術(shù)后患者何時(shí)再應(yīng)用索拉非尼的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此決定患者再次服用前應(yīng)先從臨床考慮，確保傷口愈合。

心肌缺血和/或心肌梗死：在試驗(yàn)11213中，治療相關(guān)的心機(jī)缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率（2.9%）高于安慰劑組（0.4%）。在試驗(yàn)100554中，治療相關(guān)的心機(jī)缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率為2.7%，在安慰劑組的發(fā)生率為1.3%。不穩(wěn)定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者沒(méi)有入組這兩項(xiàng)試驗(yàn)。對(duì)于發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應(yīng)考慮暫時(shí)或長(zhǎng)久停用索拉非尼的治療。

QT間期延長(zhǎng)：據(jù)報(bào)道顯示，索拉非尼可延長(zhǎng)QT/QTc間期，可致室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，對(duì)31名患者進(jìn)行基線(xiàn)（治療前）和治療后QT/QTc測(cè)定。經(jīng)過(guò)一個(gè)28天的治療周期，在索拉非尼體內(nèi)濃度最高的時(shí)刻，與安慰劑治療的基線(xiàn)相比，QTcB被延長(zhǎng)了4±19msec，而QTcF被延長(zhǎng)了9±18msec。在治療后進(jìn)行的心電圖（ECG）監(jiān)測(cè)中，沒(méi)有任何患者出現(xiàn)QTcB或QTcF大于500msec。因此，對(duì)患有或可能發(fā)展為QTc間期延長(zhǎng)的患者（例如先天性QT延長(zhǎng)綜合征的患者，以蒽環(huán)類(lèi)抗生素高累積劑量治療的患者，服用抗心律失常藥物或其他導(dǎo)致QT延長(zhǎng)藥物，電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者）應(yīng)謹(jǐn)慎使用索拉非尼。當(dāng)上述患者使用索拉非尼時(shí)，應(yīng)考慮定期監(jiān)測(cè)治療期心電圖和電解質(zhì)（鎂、鉀、鈣）。

胃腸道穿孔：胃腸道穿孔較為少見(jiàn)。在服用索拉非尼的患者中報(bào)告出現(xiàn)胃腸道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃腸道穿孔和腹腔內(nèi)腫瘤無(wú)關(guān)。應(yīng)停止本品治療。

肝損害：沒(méi)有重度肝損害患者（Child-Pugh C級(jí)）服用索拉非尼的研究資料。由于索拉 非尼主要是經(jīng)肝消除，其在肝功能?chē)?yán)重受損的患者中的暴露量會(huì)升高。

藥物-藥物相互作用：

UTG1A1途徑：建議索拉非尼和通過(guò)UTG1A1代謝/清除的藥物（如伊立替康）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需謹(jǐn)慎（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

多西他賽：既往研究結(jié)果顯示，多西他賽（75mg/m或100mg/m）與索拉非尼（0.2g或0.4g每日兩次給藥）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)（索拉非尼在多西他賽用藥時(shí)停用三天），可導(dǎo)致多西他賽的AUC增加36%-80%。建議本品與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需謹(jǐn)慎（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

新霉素：與新霉素聯(lián)用時(shí)可導(dǎo)致索拉非尼生物利用度下降（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

對(duì)駕駛和機(jī)器操作的影響：目前尚無(wú)索拉非尼對(duì)駕駛和機(jī)器操作的影響的研究。沒(méi)有證據(jù)顯示索拉非尼會(huì)影響駕駛和機(jī)器操作能力。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

妊娠

尚無(wú)妊娠期婦女服用索拉非尼的足夠臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代謝物可通過(guò)大鼠的胎盤(pán)屏障，推測(cè)索拉非尼可抑制胎兒的血管生成。 育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。如在孕期應(yīng)用索拉非尼，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形（致畸性），發(fā)育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。 孕期避免應(yīng)用索拉非尼。只有治療收益超過(guò)對(duì)胎兒產(chǎn)生的可能危害時(shí)，才應(yīng)用于妊娠婦女。

育齡婦女

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治療期間和治療結(jié)束至少2周內(nèi)應(yīng)采取足夠的避孕措施。

哺乳

目前尚未知索拉非尼是否可進(jìn)入人類(lèi)乳汁。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明索拉非尼和/或其代謝常務(wù)可進(jìn)入到乳汁中。由于很多藥物從乳汁中分泌，并且索拉非尼對(duì)嬰兒的作用尚未研究，因此婦女在該藥治療期間應(yīng)停止哺乳。

生殖能力

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明索拉非尼可損害男性和女性的生殖能力。

兒童用藥：

尚無(wú)兒童患者應(yīng)用索拉非尼的安全性有效性資料。

老年用藥：

不需根據(jù)患者的年齡（65歲以上）調(diào)整劑量。

藥物相互作用：

CYP3A4誘導(dǎo)劑：尚無(wú)CYP3A4誘導(dǎo)劑影響索拉非尼藥物代謝的臨床資料。CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平、貫葉連翹（或貫葉金絲桃，俗稱(chēng)圣約翰草）、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代謝，因此降低索拉非尼的藥物濃度。

CYP3A4抑制劑：酮康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次連續(xù)7天，同時(shí)口服索拉非尼單劑量每日50 mg，索拉非尼的平均AUC并未改變。所以CYP3A4抑制劑影響索拉非尼代謝的可能性很小。

CYP2C9底物：華法林是CYP2C9的底物，通過(guò)比較服用索拉非尼和安慰劑的患者來(lái)評(píng)估索拉非尼對(duì)華法林的影響。與安慰劑組相比索拉非尼合用華法林的患者的平均PT-INR值并未改變。但患者合用華法林時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)INR值。

CYP同工酶選擇性底物：咪達(dá)唑侖、右美沙芬和奧美拉唑分別為細(xì)胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。索拉非尼與上述三種藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)改變它們的暴露量。這表明對(duì)于細(xì)胞色素P450的同工酶，索拉非尼既不是抑制劑也不是誘導(dǎo)劑。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，本品與紫杉醇聯(lián)合用藥導(dǎo)致6-羥基紫杉醇（由CYP2C8代謝的紫杉醇活性代謝物）體內(nèi)暴露量的增加，而不是下降。這些數(shù)據(jù)表明本品可能不是CYP2C8的體內(nèi)抑制劑。

和其他抗腫瘤藥物的相互作用：臨床試驗(yàn)中，索拉非尼和其他常規(guī)劑量的抗腫瘤藥物進(jìn)行了聯(lián)合應(yīng)用，包括吉西他濱，奧沙利鉑，紫杉醇，卡鉑，卡培他濱，阿奇素，伊立替康和多西他賽。索拉非尼不影響吉西他濱和奧沙利鉑的藥物代謝。

紫杉醇（225mg/m2）及卡鉑（AUC=6）伴隨本品（每日兩次，每次≤400mg）使用時(shí)（在使用紫杉醇/卡鉑前后，停用本品3天），不會(huì)對(duì)紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)造成顯著影響。紫杉醇（225mg/m2，每3周1次）及卡鉑（AUC=6）聯(lián)合本品（0.4g，每日兩次，不間斷本品給藥）使用時(shí)，致使索拉非尼體內(nèi)暴露量增加47%，紫杉醇體內(nèi)暴露量增加29%，6-羥基紫杉醇體內(nèi)暴露量增加50%。不會(huì)對(duì)卡鉑的藥代動(dòng)力學(xué)造成影響。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)紫杉醇和卡鉑伴隨本品（在使用紫杉醇/卡鉑前后，停用本品3天）使用時(shí)不需對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整；而在合用并且本品未停用的情況下，本品和紫杉醇體內(nèi)暴露量增高對(duì)臨床的意義尚未知。

卡培他濱（750 mg/m2–1050mg/m2，每日2次，每21天為周期，于第1天-14天給藥）聯(lián)合本品（200mg或400mg，每天2次，不間斷給藥）給藥時(shí)，沒(méi)有導(dǎo)致本品體內(nèi)暴露量的顯著改變，但卡培他濱體內(nèi)暴露量有15%-50%的增加，5-FU的體內(nèi)暴露量有0%-52%的增加。卡培他濱和5-FU體內(nèi)暴露量輕度至中度的增加，其臨床意義尚未知。

索拉非尼和阿霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可引起患者體內(nèi)阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用時(shí)，由于伊立替康活性代謝物SN-38通過(guò)UTG1A1酶途徑進(jìn)一步代謝，兩者合用導(dǎo)致SN-38的AUC升高67%-120%，同時(shí)伊立替康的AUC值升高26%-42%。與此相關(guān)的臨床意義尚未知。

多西他賽（75mg/m2或100mg/m2，每21天一次）與索拉非尼（在21天治療周期中，從第2天到第19天，0.2g或0.4g每日兩次給藥）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)（索拉非尼在多西他賽用藥時(shí)停用三天），可導(dǎo)致多西他賽的AUC增加36%-80%，cmax提高16%-32%。建議本品與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需謹(jǐn)慎。

新霉素：新霉素是一種用于治好消化道菌叢的非全身吸收抗生素，它通過(guò)影響索拉非尼的肝腸循環(huán)（見(jiàn)臨床藥理學(xué)，代謝與清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者中，接受5天新霉素治療后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%。這種下降的臨床意義尚不清楚。尚未對(duì)其他抗生素的效應(yīng)進(jìn)行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效應(yīng)很可能與其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有關(guān)。

藥物過(guò)量：

尚無(wú)索拉非尼服用過(guò)量的特殊治療措施。

索拉非尼的最高劑量為0.8g，每日兩次，在此劑量下所觀(guān)察到的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。

如懷疑服用過(guò)量，則應(yīng)停藥并對(duì)患者進(jìn)行密切觀(guān)察和相應(yīng)的支持治療。

風(fēng)險(xiǎn)通報(bào)

索拉菲尼與骨壞死

通常認(rèn)為骨壞死是由局部骨供血不足引起的，因此ONJ病理生理學(xué)的主要假說(shuō)是顎骨的血管受到抑制。越來(lái)越多的文獻(xiàn)將接受新型抗血管生成藥物（酪氨酸激酶抑制劑和靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體）治療后出現(xiàn)的顎骨和其他骨壞死聯(lián)系在一起。索拉非尼已經(jīng)被列為疑似與ONJ有關(guān)的抗血管生成藥物。

目前美國(guó)多吉美（索拉非尼）的產(chǎn)品信息表明，索拉非尼上市后有ONJ的病例報(bào)告。截至2014年8月29日，世界衛(wèi)生組織（WHO）全球個(gè)案安全性報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)（VigiBase）共有8例疑似與索拉非尼有關(guān)的ONJ報(bào)告。截至2014年7月31日，加拿大衛(wèi)生部還沒(méi)有收到疑似與索拉非尼有關(guān)的ONJ報(bào)告。

ONJ的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：放療、牙槽手術(shù)（包括拔牙和種牙）、使用義齒、牙周疾病和其他疾病（如癌癥、貧血和糖尿?。Ｒ呀?jīng)報(bào)告的作為ONJ風(fēng)險(xiǎn)因素的藥物包括抗再吸收藥物（例如雙膦酸鹽和地諾單抗）、糖皮質(zhì)激素、化療以及抗血管生成藥物。

為了降低ONJ的風(fēng)險(xiǎn)，推薦患者維持良好的口腔衛(wèi)生。在治療開(kāi)始前進(jìn)行有效的牙科檢查并采取適當(dāng)?shù)目谇活A(yù)防措施，可有效降低藥物相關(guān)ONJ的風(fēng)險(xiǎn)。