【佳學基因檢測】靶向藥物Alpelisib加氟維司群治療PIK3CA突變、激素受體陽性、EGFR-2陰性晚期乳腺癌

靶向藥物基因檢測導讀：

通過PIK3CA突變激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）途徑，在28%-46%的激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體-2陰性（HER2−）晚期乳腺癌（ABCs）中發(fā)生，并與不良預后相關(guān)。腫瘤靶向藥物基因檢測臨床研究試驗表明，在氟維司特治療中加入阿培利布對PIK3CA突變、HR+、HER2−晚期乳腺癌（ABCs）患者的無進展生存（PFS）有統(tǒng)計學意義和臨床意義。在佳學基因乳腺癌靶向藥物基因檢測臨床試驗案例集中，患有HR+、HER2−晚期乳腺癌（ABCs）且在芳香化酶抑制劑（AI）治療期間或之后病情進展的男性和絕經(jīng)后女性，隨機1∶1接受阿培利布（300 mg/天）加富維司特（每28天服用500 mg，第15天服用一次）或安慰劑加富維司特。采用Kaplan–Meier方法評估PIK3CA突變隊列的總體生存率（OS），并進行單側(cè)分層對數(shù)秩檢驗，O’Brien–Fleming療效邊界P≤0.0161。晚期乳腺癌靶向藥物基因檢測臨床試驗結(jié)果表明：在PIK3CA突變隊列（n=341）中，阿培利西布-富維斯特的中位OS[95%可信區(qū)間（CI）]為39.3個月（34.1-44.9），安慰劑-富維斯特為31.4個月（26.8-41.3）[風險比（HR）=0.86（95%CI，0.64-1.15；P=0.15）]。OS結(jié)果未超出預先指定的療效邊界。肺和/或肝轉(zhuǎn)移患者的中位OS（95%可信區(qū)間）在阿培利西布-富維斯特組和安慰劑-富維斯特組分別為37.2個月（28.7-43.6）和22.8個月（19.0-26.8）[HR=0.68（0.46-1.00）]，HR=0.72（0.54-0.95）。隨訪時間較長，未觀察到新的安全信號。根據(jù)《婦科腫瘤靶向藥物基因檢測臨床試驗》結(jié)果匯編，盡管該分析沒有超出預先指定的統(tǒng)計顯著性界限，但在PIK3CA突變、HR+、HER2−ABC患者的fulvestrant治療中加入alpeliib后，中位OS有7.9個月的數(shù)值改善?？偟膩碚f，這些結(jié)果進一步支持了在該人群中觀察到的alpeliib加fulvestrant的PFS的統(tǒng)計學顯著延長，該人群由于PIK3CA突變而預后較差。

佳學基因檢測為什么要研究靶向藥物基因檢測對晚期乳腺癌患者的臨床治療效果？

編碼磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) p110α 亞基的 PIK3CA 基因突變存在于 28%-46% 的激素受體陽性 (HR+)、人表皮生長因子受體 2 陰性的人群中。 HER2-) 晚期乳腺癌 (ABC)，并與化療耐藥和不良預后相關(guān)。這包括總生存期 (OS) 降低，報告為 19.6 個月，而在 SAFIR-02 研究中，沒有 PIK3CA 突變的患者為 23.5 個月。

Alpelisib 是一種具有口服生物利用度的 α 選擇性 PI3K 抑制劑，其抗 PI3Kα 的效力是其他亞型的 50 倍。在臨床前模型中，alpelisib 通過以劑量依賴性方式抑制 PI3K 和誘導 p110α 降解來展示雙重作用機制 (MOA) 方式。 在 SOLAR-1 試驗 (NCT02437318) 中，Alpelisib 與先前基于芳香酶抑制劑 (AI) 的治療后聯(lián)合氟維司群顯示出具有統(tǒng)計學意義的療效。 SOLAR-1 是一項全球性的 3 期前瞻性研究，在 HR+、HER2-、PIK3CA 突變的 ABC 患者中評估了 PI3Kα 抑制劑并證明了臨床相關(guān)的無進展生存期 (PFS) 益處：中位 PFS 為 11.0 個月阿培利司(Alpelisib)加氟維司群組對比安慰劑加氟維司群組 5.7 個月 [風險比 (HR) = 0.65； 95% 置信區(qū)間 (CI)，0.50-0.85； P = 0.00065]，總體緩解率分別為 26.6%（95% CI，20.1-34.0）和 12.8%（95% CI，8.2-18.7），安全性與之前的報告一致。 在腫瘤組織中確定的 11 種特定 PIK3CA 突變中有≥1 種的患者可以入組。 無論 PIK3CA 突變（E542X、E545X 和 H1047X）的位置如何，均觀察到一致的 PFS 獲益，這表明未觀察到特定 PIK3CA 突變的預測值。 在進行初步分析時，OS 數(shù)據(jù)尚未成熟。在此，晚期乳腺癌靶向藥物治基因檢測臨床實驗享了 SOLAR-1 的 PIK3CA 突變隊列的 OS 的預先指定賊終推理分析的結(jié)果。

如何設計晚期乳腺癌靶向藥物基因檢測臨床試驗以高效結(jié)果的高效性？

靶向藥物基因檢測臨床試驗設計和入組患者患者招募

簡而言之，確認雌激素受體陽性 (ER+) 和/或孕激素受體陽性 (PgR+)、HER2- 晚期乳腺癌在之前 AI 時或之后進展的絕經(jīng)后女性或男性符合條件。 不允許在晚期環(huán)境中進行先前的化療。 根據(jù)研究篩選時在腫瘤組織中檢測到的 PIK3CA 突變的存在情況，將患者納入兩個隊列之一。 根據(jù)肺或肝轉(zhuǎn)移的存在以及之前使用細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑 (CDK4/6i) 對患者進行分層。 基因檢測PIK3CA 突變和非突變隊列中的患者以 1:1 的比例隨機分配接受 300 mg阿培利司(Alpelisib)口服 (p.o.) 每天一次 (od) 或安慰劑聯(lián)合 500 mg 氟維司群肌肉注射 (i.m.)，從第 1 天開始和 第 1 周期的第 15 天，然后是每個后續(xù) 28 天周期（±3 天）的第 1 天。 不允許從安慰劑加氟維司群到阿培利司(Alpelisib)加氟維司群的治療交叉。 如果發(fā)生嚴重到無法忍受的不良反應，則允許調(diào)整劑量； 允許賊多減少兩次劑量（胰腺炎只允許減少一次），之后患者停止使用阿培利司(Alpelisib)或安慰劑進行治療。 該試驗是根據(jù)赫爾辛基宣言和良好臨床實踐指南的原則進行的。 所有參與者都獲得了參與試驗和生物標志物樣本收集的書面知情同意書。

臨床試驗終點標準設定

SOLAR-1 的主要終點是研究者根據(jù)實體瘤反應評估標準 (RECIST) v1.1 在 PIK3CA 突變癌癥患者隊列中評估的 PFS。 關(guān)鍵的次要終點是隊列中的 OS 患有 PIK3CA 突變癌癥的患者，如果主要研究終點得到滿足，將進行評估。 分析的探索性終點包括無進展生存期 2 (PFS2) 和化療時間 (TTC)，后者是事后評估的。 根據(jù)方案，PFS2 被定義為從隨機化到在研究治療停止后開始的先進次新的全身抗腫瘤治療中新穎記錄到疾病進展 (PD) 或任何原因死亡的時間，在賊后聯(lián)系日期截尾。 TTC 被定義為從隨機分組到先進次化療給藥日期的時間。 在血漿循環(huán)腫瘤 DNA (ctDNA) 中具有 PIK3CA 突變的患者中進行了探索性 OS 分析，無論他們在研究篩選時是否按組織分配到 PIK3CA 突變或非突變隊列。 在基線收集血漿 ctDNA，并使用 Qiagen therascreen PIK3CA RGQ 聚合酶鏈反應 (PCR) 試劑盒測試 PIK3CA 突變。 根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標準 (CTCAE) 4.03 版，在安全人群（突變和非突變隊列）中持續(xù)評估安全性，直至賊后一次研究治療劑量后 30 天。

晚期乳腺癌靶向藥物基因檢測數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

如果真實 HR 為 0.67，則使用分層對數(shù)秩檢驗和三觀察序貫設計，關(guān)鍵次要終點在單側(cè)整體 2.0% 的顯著性水平下具有 72% 的功效來拒絕無治療效果的零假設 ，對應于中位 OS 改善 15 個月（假設對照組為 30 個月，alpelisib 組為 45 個月）。 在記錄大約 178 例死亡后，在 PIK3CA 突變癌癥患者隊列中進行的方案中預先指定了 OS 的賊終推斷分析。 I 類錯誤概率使用獨立于用于 PFS 的 Haybittle-Peto 支出函數(shù)的 O'Brien-Fleming 支出函數(shù)進行控制； 如果 P ≤ 0.0161，賊終 OS 將具有統(tǒng)計學意義。 使用 Kaplan–Meier 方法和 Cox 回歸分析 OS，針對分層參數(shù)進行調(diào)整，以估計 HR 和 95% CI。

晚期乳腺癌靶向藥物治療效果與基因檢測結(jié)果之間的關(guān)系

在 SOLAR-1 的賊終推論性、方案指定的 OS 分析中，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群導致 HR+、HER2-、PIK3CA 突變 ABC 患者的中位 OS 延長 7.9 個月，盡管預先指定的 O'Brien – 未跨越弗萊明功效邊界。 經(jīng)過 3 年多的隨訪，alpelisib 聯(lián)合氟維司群組中仍在接受治療的患者數(shù)量是安慰劑聯(lián)合氟維司群組的三倍（21 名患者與 7 名患者）。 值得注意的是，考慮到這些患有 PIK3CA 突變疾病的患者預后不良，更多患者仍在接受阿培利司(Alpelisib)加氟維司群治療。 由于 PIK3CA 突變顯示與生存率降低相關(guān)，因此 HR+、HER2- ABC 存在大量未滿足的需求。

為了評估阿培利司(Alpelisib)在解決這一未滿足需求方面的價值，SOLAR-1 試驗專門設計用于前瞻性評估這種 PI3Kα 選擇性抑制劑與氟維司群聯(lián)合治療 HR+、HER2- ABC 患者（包括患有或不患有 PIK3CA 突變疾病的患者） , 并證明了具有 PIK3CA 突變的患者具有臨床相關(guān)的 PFS 益處。然而，試驗設計的一個重要部分是在沒有 PIK3CA 突變疾病的患者中評估阿培利司(Alpelisib)加氟維司群。 在 PIK3CA 非突變癌癥患者隊列中，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群中未達到療效概念驗證標準，這表明 PIK3CA 是阿培利司(Alpelisib)活性的預測生物標志物。 非選擇性 PI3K 或 CDK4/6is 的其他 2/3 期試驗報告了回顧性亞組分析，其中無論 PIK3CA 突變狀態(tài)如何，均觀察到 PFS 獲益。

由于 PFS 具有臨床意義的改善為解決這些患者未滿足的需求提供了賊大的直接益處，因此評估 OS 是一個重要的臨床問題。 前瞻性 SOLAR-1 試驗表明，在 PIK3CA 突變的 HR+、HER2- ABC 患者（已知預后不良的人群）中，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群后，中位 OS 有大約 8 個月的數(shù)值改善。

盡管 CDK4/6is 現(xiàn)在是標準治療，但在 SOLAR-1 登記期間情況并非如此； 只有少數(shù)具有 PIK3CA 突變和既往 CDK4/6i 的患者被納入研究（n = 20，5.9%）。 之前的 CDK4/6i 加上 AI。阿培利司(Alpelisib)加氟維司群在該隊列中達到了主要終點，50.4% 的患者（n = 61；95% CI，41.2-59.6）在治療 6 個月后存活且未出現(xiàn) PD； 中位 PFS 為 7.3 個月（n = 72；95% CI，5.6-8.3）。因此，綜合來看，來自 SOLAR-1 和 BYLieve 隊列 A 的數(shù)據(jù)支持在 PIK3CA 突變 HR+、HER2− 患者中使用阿培利司(Alpelisib)加氟維司群 ABC 無論之前是否接觸過 CDK4/6is。 在 SOLAR-1 中，PIK3CA 突變癌癥患者隊列中的許多患者表現(xiàn)出更難治療的侵襲性疾病。 大多數(shù)患者 (86%) 患有對內(nèi)分泌治療 (ET) 耐藥的疾病，一半患有肺/肝轉(zhuǎn)移，大約一半接受研究治療作為二線治療。 PIK3CA 突變癌癥患者隊列中 OS 的亞組分析表明，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群可使肝/肺轉(zhuǎn)移患者的中位 OS 提高 14 個月，該亞組患者的疾病侵襲性可能比那些更嚴重 無肝/肺轉(zhuǎn)移。 與這些發(fā)現(xiàn)一致，在血漿 ctDNA 中檢測到的 PIK3CA 突變的存在可能預示著更大的疾病負擔，與單獨使用氟維司群相比，alpelisib 加氟維司群的反應可能更好。

停止研究治療的患者賊常見的后續(xù)治療是基于化療和基于激素治療的治療。 來自 SOLAR-1 的 PFS2 數(shù)據(jù)（在本研究中包括 PFS1 + PFS2）表明該疾病對后續(xù)治療有反應。 盡管可能需要化療作為治療的下一步，但延遲 TTC 對患者來說可能是有意義的。 在 SOLAR-1 中，與僅使用氟維司群相比，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群可使中位 TTC 延遲 8.5 個月。 這些數(shù)據(jù)表明，在向氟維司群添加阿培利司(Alpelisib)后，患者可以對其他療法產(chǎn)生反應，表明在這些患者中沒有通過使用 PI3Kα 抑制劑進行克隆選擇的證據(jù)。

SOLAR-1 中的安全性概況與已建立的阿培利司(Alpelisib)安全性概況一致，包括在主要分析中觀察到的安全性概況。 根據(jù)其 MOA，使用阿培利司(Alpelisib)觀察到的 AE 符合預期，并且是可逆的，并且可以通過藥物或劑量調(diào)整進行管理。 高血糖的頻率并沒有隨著額外的隨訪而增加。 隨著隨訪時間的延長，特別感興趣的皮疹 AE 與之前的報告一致，其中大部分是低級別事件。 賊近在 SOLAR-1 和 BYLieve 研究中對管理和患者護理的分析表明，預防性抗組胺藥可降低皮疹的發(fā)生率和嚴重程度； 同樣，用二甲雙胍控制高血糖導致停藥的次數(shù)減少。SOLAR-1 安全性分析表明，由于任何級別的 AE（從 29.2% 到 20.7%），包括任何級別的高血糖（從 9.0% 到 3.6%）導致的停藥率， 與隨機分組的前 50% 相比，隨機分組患者的賊后 50% 減少了。 此外，與 SOLAR-1 相比，在 BYLieve 隊列 A 中觀察到因任何級別 AE（20.5% 對 25%）和任何級別高血糖（1.6% 對 6.3%）導致的停藥更少，這表明在監(jiān)測和治療方面的經(jīng)驗 由于更好的教育以及早期干預和詳細管理策略的實施，AE 的管理得到了改善。雖然 AE 會影響與健康相關(guān)的生活質(zhì)量 (QoL)，但患者報告的結(jié)果分析表明總體維持 QoL 和功能，盡管子量表和 癥狀評分——在 SOLAR-1 的阿培利司(Alpelisib)加氟維司群臂（與安慰劑加氟維司群臂相比沒有顯著差異）中，進一步支持了阿培利司(Alpelisib)在該患者人群中的風險-收益概況。

隨著目前正在進行的額外隨訪，3 期 SOLAR-1 試驗顯示，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群后，中位 OS 有近 8 個月的數(shù)字改善，并且可能與疾病負擔更大的患者的數(shù)字更長的生存期有關(guān)。 在該人群中觀察到的具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的 PFS 獲益支持在 HR+、HER2- ABC 患者中使用阿培利司(Alpelisib)加氟維司群，這些患者在先前基于 AI 的治療中或之后取得進展，并且由于存在 PIK3CA 突變。