【佳學基因檢測】三陰性乳腺癌如何通過基因檢測增加對靶向藥物氟維司群的敏感性

乳腺癌靶向藥物治療基因檢測：

對心理壓力的反應(yīng)可能因壓力源的類型和持續(xù)時間而異。急性壓力可以促進“戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)”并幫助生存，而慢性長期壓力以及皮質(zhì)醇等壓力荷爾蒙的持續(xù)釋放已被證明對健康有害。乳腺癌靶向藥物基因檢測現(xiàn)在開始了解這種應(yīng)激激素反應(yīng)如何影響重要過程，例如乳腺癌中的 DNA 修復(fù)和細胞增殖過程。然而，尚不清楚應(yīng)激激素在乳腺癌中引起的表觀遺傳變化。知道這一變化可以改變基因檢測，從而提高治療效果。表觀遺傳機制包括染色質(zhì)內(nèi) DNA 和組蛋白的修飾，這些修飾可能參與控制癌細胞響應(yīng)內(nèi)源性應(yīng)激激素變化的轉(zhuǎn)錄過程。內(nèi)源性急性或長期暴露于糖皮質(zhì)激素應(yīng)激激素和外源性糖皮質(zhì)激素對不同病因的乳腺癌組織甲基化模式的影響需基因解碼進一步揭示。開發(fā)了體外和體內(nèi)模型來研究表觀遺傳修飾及其對乳腺癌進展和病因?qū)W的貢獻。一組三陰性乳腺癌細胞系用糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇處理，導(dǎo)致表觀遺傳改變，其特征是腫瘤抑制基因啟動子區(qū)域甲基化缺失，包括 ESR1，以及用作替代物的 LINE-1 重復(fù)元件甲基化缺失全局甲基化標記。這在 MDA-MB-231 異種移植物中得到了體內(nèi)驗證；該模型驗證了 ESR1 啟動子甲基化的喪失，以及隨后在受到束縛應(yīng)激的小鼠原發(fā)性腫瘤中 ESR1 表達的增加。乳腺癌的正確治療基因檢測的研究強調(diào)，乳腺癌中的 DNA 甲基化景觀可以響應(yīng)壓力和糖皮質(zhì)激素治療而改變。

基因檢測對乳腺癌患者的正確分類及其對靶向藥物治療的指導(dǎo)作用

乳腺癌根據(jù)三種主要生物標志物進行分子分類：雌激素受體 (ER)、孕激素受體 (PR) 和人表皮生長因子受體 2 (HER2)。大約 75% 的乳腺腫瘤是 ER 陽性，稱為 Luminal A 和 Luminal B 乳腺癌。缺乏 ER、PR 和 HER2 的乳腺癌被稱為三陰性乳腺癌 (TNBC)，它們占乳腺癌腫瘤的 15% 至 20%。這種分子特征對診斷至關(guān)重要，因為它決定了患者接受的治療類型，并在預(yù)測臨床結(jié)果中發(fā)揮作用。表達 ER 的腫瘤患者是內(nèi)分泌治療的候選者，而缺乏 ER 表達的腫瘤患者對內(nèi)分泌治療無反應(yīng)，因為這些療法是分子靶向療法，通過調(diào)節(jié)或拮抗 ER 發(fā)揮作用，從而抑制腫瘤的生長。

包括 ER、PR、糖皮質(zhì)激素受體 (GR) 和雄激素受體 (AR) 在內(nèi)的類固醇受體已被證明在乳腺癌進展中發(fā)揮重要作用。盡管 ER 和 PR 在乳腺癌中的作用相對確定，但這些核受體的協(xié)調(diào)功能相互作用現(xiàn)在正在得到承認。越來越多的證據(jù)表明 GR 在與乳腺癌進展中的核受體相互作用中的作用。例如，PR、AR 和 GR 的激活導(dǎo)致 ER+ 乳腺癌中 ER 介導(dǎo)的基因表達發(fā)生改變。

雌激素是正常和惡性乳腺組織發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。 GR 和 ER 之間的串擾也已得到承認；已經(jīng)表明，地塞米松 (DEX) 對 GR 的激活在雌激素的代謝失活中起著至關(guān)重要的作用。這對乳腺癌治療的發(fā)展具有重要意義。

缺乏 ERα 表達的乳腺癌腫瘤對激素治療無反應(yīng)，例如雌激素受體調(diào)節(jié)劑和雌激素受體下調(diào)劑。這種表達缺失可歸因于遺傳和表觀遺傳原因。然而，來自文獻的令人信服的證據(jù)表明，表觀遺傳變化是 ER 沉默背后的主要原因。 ER 陰性乳腺癌細胞系中 ERα 的缺失與 ESR1 mRNA 表達的下調(diào)有關(guān)，這可能是 ESR1 啟動子區(qū)域和外顯子 1 上 CpG 島甲基化的結(jié)果。甲基化過程主要受 DNMT 酶家族控制以及維持甲基轉(zhuǎn)移酶 DNMT1 在去甲基化中發(fā)揮作用這一事實，指導(dǎo)研究調(diào)查 DNMT1 在 ER 沉默中的作用。此外，與 ER 陽性細胞系相比，發(fā)現(xiàn) DNMT1 mRNA 和蛋白質(zhì)水平在 ER 陰性細胞系中升高。乳腺癌中 ERα 的抑制轉(zhuǎn)錄機制由 DNMT 單獨協(xié)調(diào)，或由 DNMT 和 HDAC 以及輔抑制復(fù)合物元件的組合協(xié)調(diào)。

表明 ER 在表觀遺傳學上被沉默的數(shù)據(jù)導(dǎo)致了對重新表達 ER 并恢復(fù)其功能和激素敏感性的可能性的研究，從而為 ER 陰性乳腺癌提供治療靶點。已使用不同的方法來促進 ER 的重新表達；例如 DNMT 抑制劑、HDAC 抑制劑以及兩者的組合。一項研究表明，用去甲基化劑和 DNMT1 抑制劑 5-aza-2'脫氧胞苷 (5-aza-dC) 處理 ER 陰性乳腺癌細胞會導(dǎo)致 ER mRNA 和功能性 ER 蛋白的重新表達，通過特異性抑制 DNMT1 的表達。此外，(5-aza-dC) 和 HDAC 特異性抑制劑曲古抑菌素 A (TSA) 的組合增強了三陰性乳腺癌細胞中 ER 再表達的作用。另一項研究表明，TSA 在失去 ERα 表達的細胞系中重新表達 ER-α。

盡管已經(jīng)總結(jié)了幾項研究來說明糖皮質(zhì)激素 (GC) 在不同模型中對 DNA 甲基化的影響，但人們對皮質(zhì)醇對乳腺癌表觀遺傳修飾的影響知之甚少。在此，乳腺癌靶向藥物基因檢測研究了皮質(zhì)醇對乳腺癌細胞和動物模型中 DNA 甲基化的影響。乳腺癌靶向治療基因檢測還研究了一組三陰性乳腺癌細胞系中 ESR1 的甲基化狀態(tài)，以及長期暴露于皮質(zhì)醇時 ESR1 的 mRNA 表達。進行了進一步的研究以測試下丘腦垂體腎上腺 (HPA) 軸響應(yīng)心理約束壓力的激活是否會對 ER 的甲基化和表達狀態(tài)產(chǎn)生類似的影響。使用三陰性乳腺癌MDA-MB-231 異種移植模型，婦科腫瘤的正確治療基因檢測發(fā)現(xiàn) ESR1 的表達在應(yīng)激小鼠的腫瘤中顯著增加。乳腺癌的個性化治療分子診斷基因檢測證明了 DNMT1 在三陰性乳腺癌中響應(yīng)皮質(zhì)醇治療而減少，但在體內(nèi)沒有，并且發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵基因的甲基化狀態(tài)發(fā)生變化，包括 ESR1 啟動子區(qū)域的甲基化缺失。