【佳學基因檢測】反復性子宮內膜癌基因檢測后的PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 聯(lián)合治療

本文關鍵詞：

反復性,子宮內膜癌,PARPi, 程序性細胞死亡,talarzoparib,avelumab

子宮內膜靶向藥物治療基因檢測為什么要研究PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 聯(lián)合治療

腫瘤的治療需要基因解碼基因檢測揭示腫瘤內的突變存豐狀況，在經(jīng)過基因檢測與藥物效查的匹配性分析后，佳學基因解碼發(fā)現(xiàn)與高突變錯配修復缺陷和聚合酶ε突變子宮內膜癌 (EC) 腫瘤不同，錯配修復功能正常的 (MMRP) 腫瘤對免疫檢查點抑制劑單一療法反應不佳。 正在努力研究幾種潛在的協(xié)同免疫檢查點抑制劑組合在錯配修復功能正常的 (MMRP) 子宮內膜癌促進有效的抗腫瘤免疫，其中一種組合（lenvatinib 和 pembrolizumab）已經(jīng)在這種情況下獲得了美國食品和藥物管理局的批準。 

臨床前研究表明，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑 (PARPi) 與程序性細胞死亡 1 (PD-1)/程序性細胞死亡配體 1 (PD-L1) 抑制劑 (PD-1/PD-L1) 的靶向藥物組合具有協(xié)同抗腫瘤活性。至少部分是由干擾素基因通路刺激物的激活介導的。 在Talazoparib 和 Avelumab 治療反復性錯配修復功能完整子宮內膜癌患者的評估中，腫瘤靶向藥物基因檢測效果優(yōu)化小組評估了 PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 聯(lián)合治療錯配修復功能正常的反復性子宮內膜癌患者具有有希望的治療效果和可接受的毒性作用。

如何評估基因檢測后PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 聯(lián)合治療錯配修復功能正常的反復性子宮內膜癌患者的效果？

這項由基因解碼基因檢測研究的主要目的是評估 avelumab 和 talazoparib 的活性，由在開始方案治療后無進展存活 6 個月或更長時間或通過反應評估獲得客觀反應 (OR) 的患者的頻率確定實體瘤標準 (RECIST)，1.1 版（補充 1）。 次要終點包括無進展生存期（PFS）和毒性作用。 患者每 2 周靜脈內接受 10 mg/kg 的 avelumab 和每天口服 1 mg 的 talazoparib ，直至疾病進展或出現(xiàn)毒性作用。 該研究得到了所有參與機構的機構審查委員會的批準，參與者提供了書面知情同意書。 符合條件的參與者有任何組織學反復或持續(xù)的 子宮內膜癌患者，通過免疫組織化學確定為錯配修復功能正常的患者。

A，有和沒有同源重組修復 (HRR) 改變的患者。 B，有和沒有轉換/蔗糖不可發(fā)酵復合物 (SWI/SNF) 改變的患者。 C，無鉑間隔（PFI）為 6 個月或更長且 PFI 小于 6 個月的患者。 D，HRR 改變的腫瘤或 PFI 大于等于 6 個月的患者與 HRR 沒有改變且 PFI 小于 6 個月的患者。 

PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 聯(lián)合治療錯配修復功能正常的反復性子宮內膜癌患者經(jīng)同行評議后的研究結論

盡管 pembrolizumab 和 lenvatinib（美國食品和藥物管理局少有批準的錯配修復功能正常的子宮內膜癌免疫療法）的活性令人信服，但還沒有明確的基因檢測位點選擇標準以明確對靶向藥物有治療效果的患者。大多數(shù)患者不耐受、沒有效果或對該方案產(chǎn)生耐藥性，說明對于反復性錯配修復功能正常的子宮內膜癌患者患者需要額外的、潛在的基因檢測位點指導下的靶向藥物治療方法。在這項由腫瘤靶向藥物致病基因鑒定基因解碼發(fā)起的 2 期研究中，與 pembrolizumab 和 lenvatinib 相比，avelumab 和 talazoparib 治療在未選擇生物標志物的反復性錯配修復功能正?；颊呷后w中表現(xiàn)出總體適度的活性。然而，免疫基因組基因檢測分析有可能明確一個賊有可能從 avelumab 和 talazoparib 治療中受益的患者。為此，在大約 20% 的反復性錯配修復功能正常子宮內膜癌中發(fā)現(xiàn)了 HRR基因突變（通過靶向二代測序基因要檢測分析了 29 個腫瘤中的 6 個），并且與使用 avelumab 和 talazoparib 治療的臨床益處相關（在 6 名患者中的 5 名）和中位數(shù)PFS 為 9.1 個月。盡管據(jù)佳學基因解碼所知，其他研究報告了子宮內膜癌中的 HRR 改變，但這是一項前瞻性地評估專門在 子宮內膜癌中的含有 PARPi 的方案并證明在具有 HRR 基因改變的子宮內膜癌治療效果的研究。此外，HRR基因突變以及 6 個月或更長時間 PFI 的作用機制相關基因檢測位點（在事后分析中）確定了相當大的患者亞群，他們從 avelumab 和 talazoparib 治療中受益，ORR 為 25%，PFS 為6 個月為 58.3%，中位 PFS 為 8 個月，與派姆單抗和樂伐替尼相當。該子集占 4 個 OR 中的 3 個，4 名患者中有 3 名繼續(xù)接受方案治療截止日期（均超過 12 個月）和 9 名獲得臨床益處的患者中的 7 名。相反，腫瘤突變負荷、TIL 和 PD-L1 狀態(tài)與臨床獲益無關。賊后，ARID1A 基因檢測突變的子宮內膜癌患者沒有獲益，而 1 名通過基因檢測具有熱點 U2AF1 剪接體基因變異的患者的持久反應（這可能由于增強的異常選擇性剪接而導致誘導 T 細胞介導的抗腫瘤反應）這種腫瘤的免疫炎癥表型所反映的治療效果值得進一步研究。 

更詳細的研究數(shù)據(jù)，請參閱：Controlled Clinical Trial， JAMA Oncol， 2022 Sep 1;8(9):1317-1322.