【佳學(xué)基因檢測(cè)】同源重組缺陷 (HRD) 基因檢測(cè)評(píng)分用于預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌患者對(duì)含鉑新輔助化療的反應(yīng)

腫瘤基因檢測(cè)與靶向用藥導(dǎo)讀

目的：

BRCA1/2突變和一些散發(fā)性三陰性乳腺癌 (TNBC) 具有 DNA 修復(fù)缺陷并且對(duì) DNA 損傷療法敏感。賊近，基于雜合性丟失 (LOH)、端粒等位基因失衡 (TAI) 和大規(guī)模狀態(tài)轉(zhuǎn)換 (LST) 開(kāi)發(fā)了三種獨(dú)立的基于 DNA 的基因組不穩(wěn)定性測(cè)量方法。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：

乳腺癌的病人特征基因檢測(cè)分析及針對(duì)性靶向藥物治療課題組在三項(xiàng)含鉑治療的新輔助 TNBC 試驗(yàn)中評(píng)估了聯(lián)合同源重組缺陷 (HRD) 評(píng)分，即 LOH、TAI 和 LST 評(píng)分的未加權(quán)總和。然后，乳腺癌的病人特征基因檢測(cè)分析及針對(duì)性靶向藥物治療課題組測(cè)試了 HR 缺陷(定義為 HRD 評(píng)分 >42 或BRCA1/2突變)與鉑類(lèi)治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。

結(jié)果：

在一項(xiàng)新輔助鉑、吉西他濱和iniparib的試驗(yàn)中，HR缺陷預(yù)測(cè)殘余癌癥負(fù)擔(dān)評(píng)分為0或I(RCB 0/I)和病理有效緩解(pCR；OR = 4.96，P = 0.0036；OR = 6.52，P = 0.0058)。調(diào)整臨床變量后，HR 缺乏仍然是 RCB 0/I 的重要預(yù)測(cè)因子(OR = 5.86，P = 0.012)。在其他兩項(xiàng)新輔助順鉑治療試驗(yàn)中，HR 缺陷預(yù)測(cè) RCB 0/I 和 pCR(OR = 10.18，P = 0.0011；OR = 17.00，P = 0.0066)。在 RCB 0/I 的多變量模型中，當(dāng)包括臨床變量時(shí)，HR 缺陷仍然顯著(OR = 12.08，P = 0.0017)。限制為BRCA1/2時(shí)非突變腫瘤，HRD 評(píng)分高的患者的反應(yīng)更高：新輔助鉑、吉西他濱和 iniparib 試驗(yàn)中的RCB 0/I P = 0.062，pCR P = 0.063；在新輔助順鉑試驗(yàn)中， RCB 0/I P = 0.0039，pCR P = 0.018。

結(jié)論：

HR 缺陷可識(shí)別 TNBC 腫瘤，包括更可能對(duì)含鉑治療產(chǎn)生反應(yīng)的BRCA1/2非突變腫瘤。

介紹

三陰性乳腺癌 (TNBC) 缺乏雌激素和孕激素受體的表達(dá)以及 HER2/neu 癌基因的過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增，因此不適合針對(duì)這些靶點(diǎn)的治療。散發(fā)性(BRCA1和BRCA2種系野生型)TNBC 與BRCA1突變相關(guān)的癌癥具有許多共同特征，包括基底樣基因表達(dá)譜、頻繁的 p53 突變以及基因組畸變的高負(fù)擔(dān)，例如雜合性

賊近，基于雜合性丟失、端粒等位基因失衡和大尺度狀態(tài)轉(zhuǎn)換。盡管每個(gè)單獨(dú)的指標(biāo)都與BRCA1/2狀態(tài)顯著相關(guān)，但三個(gè)分?jǐn)?shù)的組合在區(qū)分同源重組缺陷和非缺陷腫瘤方面表現(xiàn)賊佳。乳腺癌的病人特征基因檢測(cè)分析及針對(duì)性靶向藥物治療課題組之前已經(jīng)表明，在吉西他濱、卡鉑和 iniparib 的 II 期試驗(yàn)中，雜合性同源重組缺陷缺失 (HRD-LOH) 評(píng)分與對(duì)新輔助鉑類(lèi)治療的良好反應(yīng)顯著相關(guān) . 此外，在對(duì)其他兩項(xiàng)基于鉑的新輔助研究的匯總分析中，乳腺癌的病人特征基因檢測(cè)分析及針對(duì)性靶向藥物治療課題組發(fā)現(xiàn) TAI 的區(qū)域數(shù)量預(yù)測(cè) TNBC 中的良好病理反應(yīng)，并且還與卵巢癌中的鉑敏感性相關(guān) 。

在這項(xiàng)研究中，乳腺癌的病人特征基因檢測(cè)分析及針對(duì)性靶向藥物治療課題組著手評(píng)估聯(lián)合同源重組缺陷評(píng)分(HRD 評(píng)分)，定義為 LOH、TAI 和 LST 的未加權(quán)數(shù)字總和，并測(cè)試 HRD 評(píng)分閾值的預(yù)測(cè)能力。HRD 評(píng)分閾值是通過(guò)分析 497 例乳腺癌和 561 例卵巢未接受化療且已知BRCA1/2狀態(tài)的腫瘤的訓(xùn)練隊(duì)列中的 HRD 評(píng)分來(lái)預(yù)先定義的，并確定具有 95% 靈敏度的臨界值以檢測(cè)那些具有BRCA1/2突變或BRCA1啟動(dòng)子的腫瘤甲基化。HR 缺陷定義為 HRD 評(píng)分 >42 和/或腫瘤BRCA1/2突變，測(cè)試其識(shí)別 TNBC 患者中哪些腫瘤對(duì)含鉑新輔助化療有反應(yīng)的能力。

PrECOG 0105 研究包括 93 名 I-IIIA 期(T > 1 cm)三陰性和/或BRCA1/2突變相關(guān)的乳腺癌患者，在新輔助治療中接受了 4 或 6 個(gè)周期的卡鉑、吉西他濱和伊尼帕尼治療. 兩項(xiàng)順鉑新輔助研究(Cisplatin-1 和 Cisplatin-2)招募了 79 名患有 II 期或 III 期疾病的 TNBC 患者。Cisplatin-1 在 28 名患者中使用了 4 個(gè)周期的順鉑單藥治療 ，而 Cisplatin-2 在 51 名患者中將貝伐單抗添加到相同的順鉑骨架中 。由于 Cisplatin-1 和 Cisplatin-2 試驗(yàn)的反應(yīng)率相似，因此將這些試驗(yàn)匯總以供進(jìn)一步分析。在目前的研究中，分析了 PrECOG0105 隊(duì)列以及合并的 Cisplatin-1 和 Cisplatin-2 試驗(yàn)，以確定 HR 缺乏與病理反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。

材料和方法

用于建立 HRD 分?jǐn)?shù)閾值的訓(xùn)練集

使用四個(gè)公開(kāi)可用或先前發(fā)表的隊(duì)列(497 個(gè)乳腺病例和 561

臨床研究的描述

PrECOG 0105 是一項(xiàng)單臂 II 期研究，招募了 I-IIIA 期(T > 1cm)三陰性(ER/PR < 5%，HER2 陰性)或 BRCA1/2 種系突變相關(guān)的乳腺癌患者?；颊呓邮芗魉麨I 1,000 mg/m 2第 1 天和第 8 天靜脈注射，第 1 天和第 8 天靜脈注射卡鉑 AUC 2，第 1、4、8 和 11 天靜脈注射 iniparib 5.6 mg/kg，每 21 天一次。13 名患者接受了 4 個(gè)周期的術(shù)前治療，然后將研究修改為 80 名患者接受 6 周期方案。四周期組的所有患者均完成了治療，但有一名患者因并發(fā)疾病未如期進(jìn)行手術(shù)。在六周期組的 80 名患者中，11 名過(guò)早停止治療：5 名出現(xiàn)疾病進(jìn)展，5 名因不可接受的毒性而停止治療，1 名因違反協(xié)議(患者失訪且從未接受過(guò)手術(shù))而停止治療。疾病進(jìn)展的患者被定義為無(wú)反應(yīng)者。在完成四個(gè)周期之前因毒性停止治療的患者被排除在外 。

兩項(xiàng)新輔助順鉑試驗(yàn)共招募了 79 名 II 期或 III 期 TNBC 患者，這些患者的腫瘤大小大于 1.5 cm，雌激素和孕激素受體陰性，定義為 IHC 核染色小于 1%，HER2/Neu 0或 IHC 為 1+，或 HER2 未通過(guò) FISH 擴(kuò)增(檔案核心活檢塊可從 70 名患者獲得)。在 Cisplatin-1 中，患者接受 75 mg/m 2的順鉑每 3 周一次，共 4 個(gè)周期；在 Cisplatin-2 中，患者在前三個(gè)周期的第 1 天接受相同的順鉑方案，并在第 1 天添加貝伐單抗 15 mg/kg。對(duì)于聯(lián)合順鉑試驗(yàn)，一名患者因進(jìn)展未完成化療過(guò)程，被歸類(lèi)為無(wú)反應(yīng)者；4 項(xiàng)因毒性而中斷的研究治療，被歸類(lèi)為缺失反應(yīng)，并被排除在分析之外。

病理反應(yīng)的測(cè)定

在所有三項(xiàng)試驗(yàn)中，均使用殘余癌癥負(fù)擔(dān)(RCB)指數(shù)。該指數(shù)已被驗(yàn)證為接受新輔助化療的乳腺癌患者無(wú)遠(yuǎn)處反復(fù)生存的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物(RCB 0，有效病理緩解；RCB I，微小殘留病灶；RCB II，中度殘留病灶；和 RCB III ，廣泛的殘留病灶)。對(duì)于該分析，使用了腫瘤反應(yīng)的兩種二分法測(cè)量，RCB 0/I 是與否和病理有效反應(yīng) (pCR) 是與否。pCR 被定義為 RCB 評(píng)分 0，并且不需要在乳房或淋巴結(jié)中殘留浸潤(rùn)性或轉(zhuǎn)移性癌。“RCB 0/I 是”包括 pCR 或 RCB-I 的病理反應(yīng)類(lèi)別；“RCB 0/1 no”包括病理反應(yīng)等級(jí) RCB-II 或 RCB-III。

組織處理

對(duì)于每個(gè)患者樣本，來(lái)自預(yù)處理腫瘤核心活檢的 5 到 10 個(gè) 5-μm 組織切片被送到 Myriad Genetics, Inc. 并根據(jù) CLIA 協(xié)議在研究實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行處理。

分子分析

使用賊近描述的基于下一代測(cè)序的測(cè)定法分析 DNA，以生成全基因組 SNP 譜，從中計(jì)算 HRD 評(píng)分的三個(gè)組成部分 。開(kāi)發(fā)了一個(gè)定制富集面板，針對(duì)分布在整個(gè)人類(lèi)基因組中的 54,091 個(gè)單核苷酸多態(tài)性 (SNP)。該面板還包括另外 685 個(gè)針對(duì)BRCA1和BRCA2的完整編碼區(qū)的探針。

MIP SNP 陣列先前已詳細(xì)描述 。對(duì)于 PrECOG 0105，之前已在本研究的 55 個(gè)樣本上生成了 MIP SNP 陣列數(shù)據(jù)。在來(lái)自陣列和測(cè)序的 31 個(gè)具有 HRD 分?jǐn)?shù)的樣本中，Pearson 相關(guān)性為 0.94。基于測(cè)序的 HRD 分析用于分析集中 70 個(gè)樣本中的 60 個(gè)的分子數(shù)據(jù)，并使用全基因組 MIP 陣列生成剩余 10 個(gè)測(cè)序數(shù)據(jù)不可用的數(shù)據(jù)(3 個(gè)組織不足，7 個(gè)測(cè)序失敗)。基于測(cè)序的 HRD 測(cè)定用于所有順鉑試驗(yàn)隊(duì)列樣本。

為了確定BRCA1/2突變狀態(tài)，對(duì)來(lái)自BRCA1和BRCA2的序列進(jìn)行變異和大重排檢測(cè)。

HR 缺陷狀態(tài)是根據(jù)使用預(yù)定義 HRD 閾值和腫瘤BRCA1/2狀態(tài)的二分法 HRD 評(píng)分的組合確定的(如果BRCA1/2中存在有害或疑似有害突變，則評(píng)分為突變；否則，非突變，包括變異意義不明)。HR缺陷被定義為高HRD評(píng)分(高于HRD閾值，> 42)和/或突變的腫瘤BRCA1/2。HR 非缺陷定義為低 HRD 評(píng)分(低于 HRD 閾值，< 42)和非突變或失敗的腫瘤BRCA1/2突變分析。如果 HRD 評(píng)分分析失敗且腫瘤BRCA1/2分析為陰性或失敗，則無(wú)法確定 HR 狀態(tài)。

分析群組

PrECOG 0105 試驗(yàn)隊(duì)列由 93 名患者組成。排除那些沒(méi)有足夠的腫瘤進(jìn)行處理和/或沒(méi)有完成至少四個(gè)治療周期的人，剩下 86 個(gè)樣本。86 個(gè) (97%) 樣本中的 83 個(gè)產(chǎn)生了腫瘤BRCA1/2突變數(shù)據(jù)，86 個(gè) (79%) 腫瘤中的 68 個(gè)成功進(jìn)行 HRD 評(píng)分分析，提供了 86 個(gè) (81%) 樣本中的 70 個(gè) HR 缺乏狀態(tài)和臨床用于統(tǒng)計(jì)分析的響應(yīng)數(shù)據(jù)。在提交進(jìn)行分子檢測(cè)的 90 個(gè)腫瘤中，52 個(gè) HR 缺陷，包括 1 個(gè)缺失反應(yīng)(58%)，21 個(gè) HR 非缺陷(23%)，17 個(gè)未確定(19%)。

聯(lián)合順鉑試驗(yàn)隊(duì)列由 79 名患者組成，其中 17 名腫瘤不足以處理。62 人中有 53 人 (85%) 通過(guò)了BRCA1/2突變篩查，62 人中有 51 人 (82%) 成功進(jìn)行 HRD 評(píng)分分析，62 人中有 53 人 (85%) 確定了 HR 缺乏狀態(tài)。在進(jìn)行分子檢測(cè)的 62 例腫瘤中，31 例 HR 缺陷，包括 2 例缺失反應(yīng)(50%)，22 例無(wú)缺陷，包括 1 例缺失反應(yīng)(35%)，9 例未確定(15%)。剔除三個(gè)缺少響應(yīng)數(shù)據(jù)的樣本后，有 50 個(gè)樣本可用于 HR 缺陷和響應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。聯(lián)合順鉑隊(duì)列未用于開(kāi)發(fā) HRD 評(píng)分、HRD 閾值或 HRD 評(píng)分的任何單個(gè)組成部分(LOH、TAI、LST)，但它們是測(cè)試 TAI 的前兩個(gè)隊(duì)列。因此，該隊(duì)列提供了對(duì) HRD 評(píng)分閾值和 HR 缺陷預(yù)測(cè)因子的獨(dú)立測(cè)試。

統(tǒng)計(jì)分析

對(duì)于 PrECOG 0105 隊(duì)列，對(duì)具有 HR 缺陷狀態(tài)和反應(yīng)的 70 個(gè)樣本集或嵌套子集進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析(68 個(gè)具有 HRD 評(píng)分；68 個(gè)具有BRCA1/2突變篩查，其中 22/68 個(gè)具有BRCA1/2突變; 66 人有 HRD 評(píng)分和BRCA1/2突變篩查，其中 46/66 人是BRCA1/2野生型)。對(duì)于順鉑試驗(yàn)隊(duì)列，對(duì)具有 HR 缺陷狀態(tài)和反應(yīng)的 50 個(gè)樣本集或嵌套子集進(jìn)行分析(48 個(gè)具有 HRD 評(píng)分；47 個(gè)具有BRCA1/2突變篩查，其中 9/47 個(gè)具有BRCA1/2突變; 45 人有 HRD 評(píng)分和BRCA1/2突變篩查，其中 38/45BRCA1/2野生型)。

根據(jù)為順鉑試驗(yàn)隊(duì)列預(yù)先指定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃對(duì)兩個(gè)隊(duì)列進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。主要終點(diǎn)是 RCB 0/I，次要終點(diǎn)是 pCR。主要目標(biāo)是測(cè)試人力資源缺陷的關(guān)聯(lián)。次要目標(biāo)是單獨(dú)測(cè)試定量 HRD 評(píng)分和腫瘤BRCA1/2狀態(tài)與 RCB 0/I 的關(guān)聯(lián)。在BRCA1/2野生型中進(jìn)行了二分類(lèi) HRD 評(píng)分的亞組分析。然后用 pCR 的次要終點(diǎn)重復(fù)每個(gè)分析。

邏輯回歸用于測(cè)試單變量和多變量模型中與二元反應(yīng)的關(guān)聯(lián)，并測(cè)試臨床變量和 HRD 評(píng)分與BRCA1/2突變的關(guān)聯(lián)。乳腺癌的病人特征基因檢測(cè)分析及針對(duì)性靶向藥物治療課題組報(bào)告數(shù)值變量的四分位距 (IQR) 或相對(duì)于參考的每個(gè)類(lèi)別的 OR，置信區(qū)間為 95%。每個(gè)協(xié)變量的P值是根據(jù)完整模型和適當(dāng)簡(jiǎn)化模型之間的似然偏差變化計(jì)算的，有和沒(méi)有感興趣的協(xié)變量。

HR缺陷被建模為邏輯回歸方法的反應(yīng)預(yù)測(cè)因子。標(biāo)準(zhǔn)賊大似然統(tǒng)計(jì)用于測(cè)試 RCB 0/I；Firth 的懲罰可能性用于調(diào)整小樣本偏差并在 pCR 模型中產(chǎn)生置信區(qū)間，而 HR 非缺陷類(lèi)別中沒(méi)有事件。

統(tǒng)計(jì)推斷是在 R 軟件環(huán)境中進(jìn)行的 。統(tǒng)計(jì)顯著性設(shè)定在 5% 的水平。所有P值和置信區(qū)間都是雙邊的，無(wú)需針對(duì)多重檢驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整。

結(jié)果

建立綜合 HRD 分?jǐn)?shù)的閾值

確定綜合 HRD 評(píng)分閾值的訓(xùn)練集來(lái)自 4 個(gè)隊(duì)列 [497 例乳腺和 561 例卵巢病例 ]，包括 78 例乳腺和 190 例基于腫瘤突變的BRCA1/2缺陷的卵巢腫瘤篩選和啟動(dòng)子甲基化分析。這四個(gè)用于訓(xùn)練 HRD 閾值的隊(duì)列有效獨(dú)立于 PrECOG 0105 和下面分析的順鉑隊(duì)列，并且沒(méi)有重疊。訓(xùn)練集中 HRD 分?jǐn)?shù)的分布如圖所示

臨床試驗(yàn)隊(duì)列中的 HRD 評(píng)分

具有可評(píng)估 HR 狀態(tài)的患者的 PrECOG 0105 患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床??數(shù)據(jù)顯示在

兩個(gè)隊(duì)列的 HRD 分?jǐn)?shù)分布顯示在

HR缺乏狀態(tài)與鉑類(lèi)化療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)

在 PrECOG 0105 和順鉑試驗(yàn)隊(duì)列中，HR 缺乏與 RCB 0/I 和 pCR 顯著相關(guān)(

表格1:HR 缺乏狀態(tài)和與對(duì)含鉑治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)

a基于 Firth 的懲罰輪廓可能性。

HRD 評(píng)分與鉑類(lèi)化療反應(yīng)的相關(guān)性

每個(gè)隊(duì)列( N = 68 和N = 48)的所有通過(guò) HRD 分?jǐn)?shù)的分布( N = 68 和 N = 48)顯示為

BRCA1/2 突變與高 HRD 評(píng)分和鉑類(lèi)化療反應(yīng)相關(guān)

BRCA1/2突變數(shù)據(jù)可用于在 PrECOG 0105 中通過(guò) HRD 評(píng)分的 66 個(gè)腫瘤。在 15 個(gè)腫瘤中鑒定出BRCA1突變，在 4 個(gè)腫瘤中鑒定出BRCA2突變，一個(gè)腫瘤同時(shí)攜帶BRCA1和BRCA2突變。在順鉑試驗(yàn)隊(duì)列中，BRCA1/2突變數(shù)據(jù)可用于 45 個(gè)通過(guò) HRD 評(píng)分的腫瘤。6 個(gè)腫瘤有BRCA1突變，1 個(gè)有BRCA2突變。在富含BRCA1/2突變攜帶者的 PrECOG 0105 隊(duì)列中，BRCA1/2突變狀態(tài)與高 HRD 評(píng)分顯著相關(guān)(P = 4.0 × 10 -5)。與 59% 的BRCA1/2野生型腫瘤 (n = 46)相比， 100% 的BRCA1/2突變腫瘤 (n = 20) 具有高 HRD 評(píng)分。盡管順鉑試驗(yàn)隊(duì)列的BRCA1/2腫瘤突變較少，但 BRCA1/ 2突變的平均 HRD 評(píng)分顯著高于非突變腫瘤(63.1 對(duì) 45.3；P = 0.015)。與BRCA1/2野生型腫瘤38 個(gè)中的 19 個(gè) (50%) 相比，所有BRCA1/2突變腫瘤的 HRD 評(píng)分 > 42 (6/7 = 86%) (Fisher 正確檢驗(yàn)P = 0.11)。

BRCA1/2腫瘤突變狀態(tài)作為二元變量(是/否)是 PrECOG 0105 隊(duì)列中反應(yīng)的重要預(yù)測(cè)因子，但在順鉑試驗(yàn)隊(duì)列中不顯著(

表 2。

BRCA1/2突變狀態(tài)(整個(gè)隊(duì)列)或 HRD 評(píng)分(BRCA1/2野生型子集)和與反應(yīng)的關(guān)聯(lián)

HRD 評(píng)分與 BRCA1/2 野生型腫瘤對(duì)鉑類(lèi)化療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)

當(dāng)分析僅限于BRCA1/2野生型腫瘤時(shí)，在 PrECOG 0105(n = 46)中 HRD 評(píng)分高的患者的反應(yīng)更高，其中 HRD 高的 RCB 0/I 率為 59.0%，HRD 低的為 32.0%(P = 0.062)，HRD 高時(shí) pCR 為 33.0%，HRD 低時(shí) pCR 為 11.0%(P = 0.063；

臨床變量與反應(yīng)和 HR 缺乏狀態(tài)的關(guān)聯(lián)

對(duì)于 PrECOG 0105 隊(duì)列，可用的臨床變量包括臨床分期、腫瘤分級(jí)、診斷年齡和化療周期數(shù)；對(duì)于順鉑試驗(yàn)隊(duì)列，臨床變量包括貝伐單抗的使用、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)和診斷年齡。為了檢查可能的混雜因素，首先測(cè)試臨床變量與BRCA1/2突變狀態(tài)的關(guān)聯(lián)，但不顯著 [PrECOG 0105：等級(jí)：P = 0.38；階段：P = 0.71(4 個(gè)級(jí)別；I、IIA、IIB、IIIA)，0.60(3 個(gè)級(jí)別；I、II、III)；化療周期：P = 0.11；和診斷年齡：P = 0.12]。順鉑試驗(yàn)：使用貝伐單抗：P = 0.73；節(jié)點(diǎn)狀態(tài)：P= 0.23; 腫瘤大?。篜 = 0.90；診斷年齡：P = 0.53。

然后測(cè)試與反應(yīng)和 HR 缺陷的單變量關(guān)聯(lián)(

由臨床協(xié)變量調(diào)整的 HR 缺乏狀態(tài)

多變量邏輯回歸用于確定 HR 缺乏狀態(tài)是否是通過(guò)臨床協(xié)變量調(diào)整后的 RCB 0/I 和 pCR 的顯著預(yù)測(cè)因子(

表3。

RCB 0/I 和 pCR 的多變量模型

a置信區(qū)間由輪廓似然擬合。

為了估計(jì) HRD 狀態(tài)的臨床效用，在 PrECOG 0105 和順鉑聯(lián)合隊(duì)列中進(jìn)行了 3 種預(yù)測(cè) RCB 0/I 和 pCR 模型的邏輯回歸分析(

討論

在本研究中，HRD 評(píng)分(染色體水平畸變的三個(gè)指標(biāo)的總和：LOH、TAI 和 LST)和 HR 缺陷的概念(定義為 HRD 評(píng)分 > 42 和/或BRCA1或BRCA2突變)被評(píng)估為兩個(gè)不同臨床隊(duì)列中對(duì)新輔助鉑類(lèi)治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子。PrECOG 0105 研究豐富了BRCA1和BRCA2突變攜帶者，該隊(duì)列接受了吉西他濱、卡鉑和研究藥物 iniparib 的多藥細(xì)胞毒性化療。相比之下，兩項(xiàng)順鉑試驗(yàn)并未富集BRCA1和BRCA2突變攜帶者，并且僅使用了一種細(xì)胞毒性化學(xué)療法順鉑，單獨(dú)或與貝伐單抗聯(lián)合使用。

這種分析提出了幾個(gè)實(shí)際的觀點(diǎn)。首先，確定 HR 缺陷所需的 HRD 評(píng)分和突變分析可以在來(lái)自有限的芯針活檢標(biāo)本的福爾馬林固定石蠟包埋材料上進(jìn)行。其次，在一組獨(dú)立的乳腺癌和卵巢癌中預(yù)先定義的大于或等于 42 的 HRD 評(píng)分的截止閾值在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)隊(duì)列中表現(xiàn)如預(yù)期。該截止值正確識(shí)別了 PrECOG 0105 隊(duì)列中的所有 20 個(gè)BRCA1或BRCA2突變樣本，以及 7 個(gè)BRCA1或BRCA2中的 6 個(gè)-順鉑試驗(yàn)隊(duì)列中去：的突變樣本。因此，總體而言，此截止值正確識(shí)別了 27 個(gè)突變樣本中的 26 個(gè)，檢測(cè)率為 96.3%，與選擇截止值的 95% 靈敏度一致。

在兩個(gè)隊(duì)列中，二分法 HRD 評(píng)分本身與 RCB 0/I 和 pCR 顯著相關(guān)。此外，HR 缺陷在兩個(gè)隊(duì)列中都以非常顯著的方式成功預(yù)測(cè)了 RCB 0/I 和 pCR。賊后，多變量模型表明，在考慮臨床變量后，這些預(yù)測(cè)仍然顯著。用于建立 HRD 評(píng)分截止值的訓(xùn)練集中的 HRD 評(píng)分分布和此處分析的兩個(gè)新輔助隊(duì)列中的分布是雙峰的，在截止點(diǎn)附近評(píng)分的腫瘤較少。獨(dú)立于臨床變量預(yù)測(cè)反應(yīng)的能力，在模棱兩可的范圍內(nèi)幾乎沒(méi)有腫瘤，是臨床有用測(cè)試的一個(gè)有吸引力的方面。

目前對(duì)化療反應(yīng)性決定因素的理解不足以先驗(yàn)地預(yù)測(cè)特定化療藥物 HR 缺乏可能預(yù)測(cè)反應(yīng)。對(duì) GeparSixto 和其他使用細(xì)胞毒性化學(xué)療法的經(jīng)驗(yàn)的回顧性分析表明，HR 缺陷也可能預(yù)測(cè)對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如蒽環(huán)類(lèi)和烷化劑)的反應(yīng) 。這項(xiàng)研究和其他研究表明，HR 缺陷可能會(huì)確定哪些患者可以從鉑等 DNA 損傷劑治療中受益。

總之，在這項(xiàng)分析中，HRD 狀態(tài)比臨床變量或BRCA1/2突變狀態(tài)顯著改善了 TNBC 患者對(duì)鉑類(lèi)新輔助治療反應(yīng)可能性增加的識(shí)別腫瘤。HRD 測(cè)試的臨床應(yīng)用有可能識(shí)別散發(fā)性 TNBC 患者，這些患者可能對(duì) DNA 損傷性治療產(chǎn)生反應(yīng)，超出目前由種系BRCA1/2鑒定的那些突變篩選。這里描述的臨床試驗(yàn)不包括非鉑比較臂。其他研究，包括對(duì)具有對(duì)照組的大型臨床試驗(yàn)或前瞻性臨床試驗(yàn)的回顧性分析，將進(jìn)一步定義和闡明 HR 缺陷測(cè)定的臨床效用，并賊終確定 HR 缺陷可預(yù)測(cè)反應(yīng)的化療范圍。

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臨床轉(zhuǎn)化的相關(guān)性

TNBC 的臨床試驗(yàn)表明，對(duì)鉑類(lèi)藥物敏感，并且在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療中添加鉑類(lèi)可增加病理反應(yīng)。然而，并非所有患者都受益，在標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療中添加鉑類(lèi)藥物會(huì)增加治療的毒性。對(duì)治療前活檢進(jìn)行的一項(xiàng)測(cè)試可確定對(duì)鉑類(lèi)藥物產(chǎn)生反應(yīng)的可能性，這將有助于確定賊有可能從該治療中受益的患者，并避免其他人增加毒性。在這里，乳腺癌的病人特征基因檢測(cè)分析及針對(duì)性靶向藥物治療課題組顯示 HR 缺陷(定義為 HRD 評(píng)分 >42 和/或BRCA1/2突變)預(yù)測(cè)新輔助含鉑治療的反應(yīng)可能性。

Clinical Trial 

Clin Cancer Res

. 2016 Aug 1;22:3764-73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2477. Epub 2016 Mar 8.

Homologous Recombination Deficiency (HRD) Score Predicts Response to Platinum-Containing Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Triple-Negative Breast Cancer