【佳學(xué)基因檢測】抑郁癥用藥指導(dǎo)基因檢測

抑郁癥基因檢測介紹

重性抑郁癥的臨床抗抑郁藥（如5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑）至少需要3周才能生效，只有三分之一的患者緩解。氯胺酮是一種麻醉劑，能在短時間內(nèi)緩解重度抑郁癥患者的癥狀，據(jù)報道對難治性抑郁癥患者有效。氯胺酮快速而強烈的抗抑郁作用引起廣泛關(guān)注。除氯胺酮外，熱量限制和睡眠剝奪也會引起類似的快速抗抑郁作用。然而，關(guān)于快速抗抑郁樣作用的機制尚不清楚。闡明快速抗抑郁作用的機制是尋找新的治療靶點和開發(fā)治療模式的關(guān)鍵。因此，佳學(xué)基因解碼了基于臨床前和臨床證據(jù)的快速抗抑郁樣作用的潛在分子和細(xì)胞機制，從而為抑郁癥的用藥指導(dǎo)基因檢測提供分子生物學(xué)和基因解碼依據(jù)。

抑郁癥的基因解碼研究現(xiàn)狀

重度抑郁癥（MDD）是一種與情緒障礙相關(guān)的精神障礙，其特征是情緒低落、興趣減退、認(rèn)知障礙甚至自殺意念。它是全球殘疾的主要原因。近20%的人在一生中的某個時候會經(jīng)歷一次抑郁癥。抑郁癥的治療主要包括認(rèn)知行為治療和藥物干預(yù)。佳學(xué)基因解碼表明：抑郁癥的發(fā)病機制與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平紊亂有關(guān)。根據(jù)發(fā)病機制，藥物治療包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、三環(huán)抗抑制劑（TCAs）和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）。雖然傳統(tǒng)藥物可以在一定程度上緩解抑郁癥狀，但效果很慢。當(dāng)多達(dá)30%的患者在接受藥物治療后仍不能緩解癥狀，甚至產(chǎn)生耐藥性時，患者需要數(shù)周到數(shù)月才能從藥物治療中獲益。

艾司氯胺酮的抗抑郁作用

與傳統(tǒng)抗抑郁藥不同，氯胺酮可以在短時間內(nèi)減少自殺意念并改善情緒。氯胺酮是一種常用的麻醉和鎮(zhèn)痛藥。臨床研究表明，靜脈注射0.5 mg/kg氯胺酮40分鐘可在抑郁癥患者中誘發(fā)強烈而快速的抗抑郁藥樣反應(yīng)，即使在那些在使用傳統(tǒng)藥物治療不能產(chǎn)生效果的患者中。這種影響可能持續(xù)1-2周。（R，S）-氯胺酮是一種外消旋混合物，包含等量的（R）-氯胺酮（阿喀他敏）和（S）-氯胺酮（艾司氯胺酮）。艾司氯胺酮對N-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）的親和力是阿基他敏的五倍。2019年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)Esketamine用于患有難治性抑郁癥（TRD）的成年患者。它是30年來先進種具有新機制的抗抑郁藥。幾項臨床試驗表明，艾司氯胺酮鼻噴霧劑加口服抗抑郁劑可改善癥狀。在第28天出現(xiàn)反應(yīng)，并且似乎持續(xù)2個月以上。然而，艾氯胺酮的臨床應(yīng)用仍需關(guān)注。一方面，艾司氯胺酮的療效存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，在3期臨床試驗中，分組標(biāo)準(zhǔn)并不嚴(yán)格。約22%的患者僅對一類藥物產(chǎn)生耐藥性，這意味著他們沒有嚴(yán)格定義難治性抑郁癥。參與隨機戒斷試驗的患者是那些先前被隨機分配給依司氯胺酮并獲得穩(wěn)定緩解的患者，這些患者對該藥物的反應(yīng)在統(tǒng)計學(xué)上更高。此外，在少有陽性的第3期試驗中，依斯氯胺酮組蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁評分量表（MADRS）的平均下降值為20.8，安慰劑組為16.8。

此外，薈萃分析的結(jié)果表明，艾司氯胺酮的標(biāo)準(zhǔn)化平均差（SMD）與奧氮平-氟西汀聯(lián)合用藥相似，小于阿立哌唑和喹硫平的SMD。這表明，與安慰劑或FDA批準(zhǔn)的其他藥物相比，艾司氯胺酮沒有明顯優(yōu)勢。此外，其中一項試驗涉及老年患者，結(jié)果無顯著性差異，表明艾司氯胺酮在該人群中的療效尚不清楚。賊后，沒有正式證明有快速的治療效果。與安慰劑組的5%相比，服用依司氯胺酮的患者中約有8%-10%獲得了快速的臨床反應(yīng)。另一方面，3003研究的結(jié)果與FDA關(guān)于有效性的實質(zhì)性證據(jù)的要求不一致。由于本研究中安慰劑組反復(fù)率為100%，因此波蘭的一個研究點決定了整個研究結(jié)果。剔除異常點后，結(jié)果從顯著變?yōu)榉秋@著。到目前為止，在美國，艾司氯胺酮的使用僅限于經(jīng)認(rèn)證的醫(yī)療機構(gòu)或診所。

阿喀他敏的抗抑郁作用

另一種異構(gòu)體（R）-氯胺酮也是一種潛在的抗抑郁劑，正在進行臨床試驗。值得注意的是，（R）-氯胺酮在嚙齒動物中比（S）-氯胺酮具有更大的效力和更持久的抗抑郁作用。在功能磁共振成像測試中，發(fā)現(xiàn)（R，S）-氯胺酮和（S）-氯胺酮顯著激活清醒大鼠的皮層、伏隔核和紋狀體，與NMDAR拮抗劑MK-801相同。相反，（R）-氯胺酮產(chǎn)生陰性反應(yīng)。在臨床試驗中可觀察到類似的模式。這表明NMDAR可能不是（R）-氯胺酮的主要靶點。（S）氯胺酮和（R）氯胺酮也是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸受體（AMPAR）和激活的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）-原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）途徑的激動劑。值得注意的是，它們的機制可能不同。研究表明，（S）氯胺酮通過mTOR信號通路激活BDNF-TrkB通路，而（R）氯胺酮激活MEK-ERK通路，介導(dǎo)BDNF-TrkB通路的激活。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)（R）-氯胺酮可激活BDNF-TrkB通路，逆轉(zhuǎn)樹突棘密度的降低，誘導(dǎo)海馬前額葉皮質(zhì)（PFC）、CA3和齒狀回（DG）的突觸形成，并在抑郁嚙齒動物中引發(fā)持續(xù)的抗抑郁作用。然而，兩種異構(gòu)體均未減弱易感慢性社會失敗應(yīng)激（CSDS）小鼠30分鐘后海馬前額葉皮質(zhì)中BDNF的減少，表明兩種異構(gòu)體均未改善BDNF水平或誘導(dǎo)突觸形成。（R）氯胺酮的有效抗抑郁作用是否與MERK-ERK信號有關(guān)尚不清楚。此外，（R）-氯胺酮的有害副作用少于（R，S）-氯胺酮和（S）-氯胺酮。

 如何選擇快速抗抑郁作用藥物？

（S）氯胺酮導(dǎo)致內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）和DG中的小白蛋白（PV）陽性細(xì)胞減少，而（R）氯胺酮沒有。PV陽性細(xì)胞與精神分裂癥有關(guān)，這可能是氯胺酮產(chǎn)生擬精神病副作用的原因。此外，（S）-氯胺酮的副作用與雷帕霉素（mTOR）的機制靶點有關(guān)。藥物濫用后mTOR信號的激活有參與了藥物相關(guān)行為，如過量服用藥物。（S）-氯胺酮激活大腦區(qū)域的mTOR信號，這可能導(dǎo)致藥物濫用。此外，一項使用正電子發(fā)射斷層掃描的研究表明，在清醒的猴子中，（S）-氯胺酮而不是（R）-氯胺酮可以減少紋狀體中多巴胺D2/3受體的結(jié)合。（S)氯胺酮誘導(dǎo)的多巴胺釋放可能與人類的急性擬精神病副作用有關(guān)。除氯胺酮外，其他藥物和治療也能產(chǎn)生快速的抗抑郁作用，但不會持久。目前，快速抗抑郁作用的機制尚不有效清楚。明確快速抗抑郁作用的機制，尋找相關(guān)藥物和物理療法的途徑和靶點，對于開發(fā)新的、安全的、有效的治療方法非常重要。出于這樣的目的，佳學(xué)基因花費時間和精力，解碼快速抗抑郁作用的潛在機制。