【佳學(xué)基因檢測】帕唑帕尼與癌癥治療中的安全性基因檢測
癌基因檢測用于效果評估和劑量調(diào)整的藥物名稱:
癌基因檢測用于效果評估和劑量調(diào)整的藥物名稱:帕唑帕尼本藥物在藥物個性化用藥及人體基因序列數(shù)據(jù)庫中的代碼是:基因解碼_443624。 帕唑帕尼是腎細(xì)胞癌的批準(zhǔn)治療藥物,也是非脂肪軟組織肉瘤的二線治療藥物。然而,它的臨床療效受其心血管副作用的限制。帕唑帕尼和其他血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑已與高血壓、QT間期延長和其他心血管事件的發(fā)生相關(guān)聯(lián),但這些機(jī)制大多不為人知。深入了解這些機(jī)制對于開發(fā)適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測策略和可能的診斷生物標(biāo)志物至關(guān)重要,以便我們在出現(xiàn)明顯的心臟損傷之前監(jiān)測患者并調(diào)節(jié)治療。這種方法對于使患者接受這些挽救生命的療法至關(guān)重要,并且也可能適用于其他酪氨酸激酶抑制劑。在《帕唑帕尼與癌癥治療中的安全性》,佳學(xué)基因評述了帕唑帕尼的臨床和臨床前副作用,重點關(guān)注了其對心血管系統(tǒng)毒性的機(jī)制。
癌帕唑帕尼UGT1A1 安全用藥基因檢測直通車:
腎癌是全球死亡原因排名第16位。腎細(xì)胞癌(RCC)占據(jù)了腎癌大約90%的病例,全球每年估計有120萬例確診和56萬例死亡。RCC的發(fā)病率和患病率在過去50年中一直在增加,并且隨著美國老年人口的增長,這些數(shù)字只會繼續(xù)增加。腎細(xì)胞癌尤為致命,轉(zhuǎn)移性RCC的總體5年生存率約為12%。
腎細(xì)胞癌(RCC)的發(fā)病率賊高的人群包括年齡>70歲、男性、非洲裔美國人和西班牙裔。值得注意的是,吸煙是RCC發(fā)展的獨立風(fēng)險因素,吸煙>30到40包年的個體患晚期腎細(xì)胞癌(RCC)的風(fēng)險增加了80%。體重指數(shù)每增加5 kg/m2,患RCC的風(fēng)險增加了20%以上。值得注意的是,腎細(xì)胞癌(RCC)發(fā)展的其他風(fēng)險因素包括高血壓(HTN)、透析以及遺傳疾病,如Von Hippel Lindau綜合征、遺傳性乳頭狀RCC和Birt-Hogg-Dubé綜合征(其特征為多發(fā)良性皮膚腫瘤、肺囊腫和腎腫瘤易感性)。
血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路在腫瘤生長和血管生成中發(fā)揮重要作用。帕唑帕尼是一種VEGF抑制劑,已被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)作為晚期RCC和非脂肪軟組織肉瘤的一線和二線治療藥物。與其他VEGF抑制劑相比,帕唑帕尼提供了更高的生活質(zhì)量和更低的副作用發(fā)生率。盡管帕唑帕尼在腎細(xì)胞癌(RCC)治療方面很有效,但也可能引起各種不良反應(yīng),包括胃腸不適、甲狀腺功能減退、骨髓毒性、高血壓、心力衰竭(HF)、心肌缺血和動脈血栓栓塞事件(表1)。這些副作用可能歸因于預(yù)期激酶的抑制(靶向抑制)或非特異性抑制非預(yù)期激酶(非特異性抑制),佳學(xué)基因在腫瘤靶向藥物基因檢測的科普文章中不斷進(jìn)行討論。由于癌癥和心血管疾病共享許多常見的風(fēng)險因素,因此pazopanib的心血管副作用特別令人擔(dān)憂,因為RCC患者中心血管并發(fā)癥很常見。因此,佳學(xué)基因檢測的目標(biāo)是深入了解pazopanib與其心血管副作用之間的根本關(guān)系,從而可能在長期內(nèi)改善RCC的治療。
表格1:來自 III 期臨床試驗的心血管不良事件
RCC 的 III 期試驗 | STS 中的 III 期試驗 | |||||||
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帕唑帕尼 (N = 290) | 安慰劑(N = 145) | 帕唑帕尼 (N = 239) | 安慰劑(N = 123) | |||||
任何等級,編號 (%) | ≥3級,數(shù)量(%) | 任何等級,編號 (%) | ≥3級,數(shù)量(%) | 任何等級,編號 (%) | ≥3級,數(shù)量(%) | 任何等級,編號 (%) | ≥3級,數(shù)量(%) | |
高血壓 | 116 (40) | 13 (4) | 15 (10) | 1 (<1) | 99 (41) | 16 (7) | 8 (7) | 4 (3) |
血栓栓塞事件 | 13 (4) | 9 (3) | 0 | 0 | 13 (5) | − | 3 (2) | − |
心肌功能障礙/LVEF 降低 | 2 (<1) | 2 (<1) | 1 (<1) | 1 (<1) | 16 (7) | − | 3 (2) | − |
QTc 延長 | 1 (<1) | 0 | 0 | 0 | 1 (<1) | 1 (<l) | 0 | 0 |
縮寫:LVEF,左心室射血分?jǐn)?shù);RCC,腎細(xì)胞癌;STS,軟組織肉瘤。
影響癌帕唑帕尼藥物效果或者是毒副作用的基因:
影響癌帕唑帕尼藥物效果或者是毒副作用的基因:UGT1A1。
影響癌帕唑帕尼藥物敏感性或者是不良反應(yīng)的基因位點及基因序列:
影響癌帕唑帕尼藥物敏感性或者是不良反應(yīng)的基因位點:UGT1A1*1, UGT1A1*28, UGT1A1*37, UGT1A1*6;基因序列或者突變、多態(tài)性的具體形式:*28 + *37 + *6。
Pazopanib是多種酪氨酸激酶抑制劑之一,已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性RCC和晚期STS。小分子酪氨酸激酶抑制劑,包括pazopanib,通過競爭性抑制ATP與細(xì)胞內(nèi)ATP結(jié)合口袋結(jié)合,從而抑制各種受體酪氨酸激酶的活性。Pazopanib包含一個類腺嘌呤環(huán),模擬了ATP與多種激酶之間的氫鍵結(jié)合能力,并抑制VEGF受體、血小板來源性生長因子(PDGF)受體和干細(xì)胞因子受體。Pazopanib抑制VEGF信號傳導(dǎo)主要負(fù)責(zé)其對腫瘤生長的抗血管生成作用。此外,pazopanib還抑制其他激酶,如成纖維細(xì)胞生長因子受體1和3、白細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶、跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶等。ATP結(jié)合口袋在激酶中高度保守,這使得pazopanib等藥物可以作為“多激酶”抑制劑。值得注意的是,多重靶向有助于癌癥治療的功效;但是,這種內(nèi)在的缺乏選擇性可能是其心血管毒性的基礎(chǔ)。
Pazopanib以200mg和400mg口服片的商業(yè)形式供應(yīng)。建議劑量為每日一次800mg,飯前一小時或飯后2小時服用。pazopanib需要2至4小時達(dá)到峰值吸收,半衰期為30.9小時,每日一次的劑量足以達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。在此劑量下達(dá)到的平均藥物濃度曲線下面積為1037小時·毫克/毫升,Cmax為58.1μg/mL。對于RCC患者,腫瘤縮小和無進(jìn)展生存與治療期間的至少20.5μg/mL的持續(xù)血漿濃度相關(guān)。超過這個值的血漿濃度閾值并不提供額外的好處,而且可能增加毒性。當(dāng)使用帕卓帕尼治療方案時,建議避免同時使用CYP3A4抑制劑,因為它們可能導(dǎo)致藥物水平升高并引起毒性。如果無法避免CYP3A4抑制劑的使用,則應(yīng)將劑量降低至每日400毫克。如果患者出現(xiàn)劑量限制性毒性,劑量可以從800毫克降至400毫克或200毫克。由于患者的藥物吸收和代謝具有高度的患者間變異性,因此這些患者可以通過較低的劑量達(dá)到治療水平。賊近的臨床試驗正在研究藥代動力學(xué)指導(dǎo)的帕卓帕尼劑量,以考慮這種變異性并優(yōu)化治療。
癌帕唑帕尼個性化用藥指導(dǎo)基因檢測的臨床依據(jù):
與具有廣泛代謝者基因型(* 1 / * 1)的患者相比,接受帕唑帕尼治療的攜帶* 28,* 37和/或* 6等位基因的腎細(xì)胞癌患者的高膽紅素血癥風(fēng)險可能增加。其他遺傳和臨床因素也可能影響與帕唑帕尼有關(guān)的不良事件。
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)