【佳學(xué)基因檢測】基因檢測HLA-DRB1基因多態(tài)性可以確定與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險嗎？

腫瘤基因檢測與靶向藥物選擇導(dǎo)讀：

背景：

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響女性身心健康，甚至危及生命。乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與遺傳因素密切相關(guān)。許多研究表明，人類白細胞抗原DRB1與乳腺癌的發(fā)展有關(guān)，但缺乏證據(jù)。本研究旨在系統(tǒng)評價HLA-DRB1基因多態(tài)性與乳腺癌的關(guān)系。

方法：

本研究檢索時間為建庫至2021年2月。檢索數(shù)據(jù)庫包括CNKI、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館。檢索對象為HLA-DRB1基因多態(tài)性與乳腺癌關(guān)系的觀察性研究（包括病例對照研究、橫斷面研究和隊列研究）。語言限制是英文和中文。兩名研究人員獨立提取數(shù)據(jù)并評價納入研究的質(zhì)量，采用Stata 16.0軟件進行統(tǒng)計分析。

結(jié)果：

本研究將在已有研究的基礎(chǔ)上系統(tǒng)評價HLA-DRB1基因多態(tài)性與乳腺癌的關(guān)系。

結(jié)論：

本研究將探索乳腺癌遺傳易感性的預(yù)警信號，為闡明HLA-DRB1基因多態(tài)性在乳腺癌中的作用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

OSF 注冊號：

DOI 10.17605/OSF.IO/847FQ

關(guān)鍵詞： 乳腺癌，基因多態(tài)性，人白細胞抗原DRB1，方案，系統(tǒng)評價

1. 基因檢測與靶向藥物基礎(chǔ)知識：

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2012年全球癌癥報告數(shù)據(jù)，乳腺癌占女性癌癥發(fā)病率的首位。全球每年約有167.1萬例乳腺癌新發(fā)病例，每年約有522萬例死于乳腺癌，嚴(yán)重危害女性健康。乳腺癌的流行病學(xué)特征具有明顯的地區(qū)差異、民族和民族差異以及家族史，與人類白細胞抗原（HLA）的遺傳特征相似。約5%～10%的乳腺癌病例有家族遺傳傾向，一級親屬乳腺癌發(fā)病率較高。在相同的環(huán)境暴露水平下，不同遺傳背景的人對暴露環(huán)境的反應(yīng)不同，說明不同的遺傳背景可能是個體發(fā)生乳腺癌的保護因素或危害因素。HLA等位基因多態(tài)性是決定免疫反應(yīng)能力的重要遺傳因素，不同的HLA等位基因多態(tài)性會影響個體免疫反應(yīng)的程度。

HLA系統(tǒng)是主要組織相容性復(fù)合體（MHC），該系統(tǒng)位于人類第6號染色體，是免疫反應(yīng)的決定性因素。 HLA-DRB1基因在HLA-II基因中具有賊豐富的多態(tài)性，是免疫抗原多態(tài)性的決定性因素。它主要參與腫瘤體的免疫過程，影響各種腫瘤疾病的發(fā)生和發(fā)展。

目前，HLA-DRB1等位基因多態(tài)性與乳腺癌的相關(guān)性已引起眾多學(xué)者的關(guān)注。許多研究探討了HLA-DRB1等位基因多態(tài)性與乳腺癌的關(guān)系。然而，由于HLA-DRB1具有豐富的多態(tài)性，不同種族、民族和地區(qū)的人之間既有相關(guān)性，也有差異性，不同研究得出的結(jié)論并不相同甚至相反。因此，婦科腫瘤基因檢測與風(fēng)險的大數(shù)據(jù)分析策略研究組采用薈萃分析的方法對現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行綜合分析，為闡明HLA-DRB1等位基因多態(tài)性與乳腺癌遺傳易感性之間的關(guān)系提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.方法

2.1。協(xié)議寄存器

本系統(tǒng)審查和薈萃分析方案是在系統(tǒng)審查和薈萃分析方案（PRISMA-P）的先進報告項目的指導(dǎo)下起草的。此外，它已在開放科學(xué)框架（OSF）上注冊（注冊號：DOI 10.17605/OSF.IO/847FQ）。

2.2. 倫理

由于該方案不需要招募患者和收集個人信息，因此不需要倫理委員會的批準(zhǔn)。

2.3. 資格標(biāo)準(zhǔn)

• (1)
• 研究和評估 HLA-DRB1 基因多態(tài)性與乳腺癌之間關(guān)系的研究；
• (2)
• 觀察性研究（包括病例對照研究、橫斷面研究、隊列研究）；
• (3)
• 具有等位基因或基因型分布頻率數(shù)據(jù)的研究；
• (4)
• 對基因型分布頻率的研究符合哈代-溫伯格定律。

2.4. 排除標(biāo)準(zhǔn)

• (1)
• 重新發(fā)表的研究；
• (2)
• 已發(fā)表的文獻進行總結(jié)或綜述，文章數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)錯誤，聯(lián)系作者無法獲取文章完整數(shù)據(jù)；
• (3)
• 未能提供詳細的基因型頻率數(shù)據(jù)；
• (4)
• 沒有相關(guān)結(jié)果指標(biāo)的文獻；
• (5)
• 研究對象不是人類。

2.5. 搜索策略

以“HLA-DRB1”、“基因多態(tài)性”、“乳腺癌”為中文檢索詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、VIP中文期刊服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫中進行檢索；“HLA 抗原”、“HLA-DRB1”、“多態(tài)性”、“乳腺癌”、“乳腺癌”等在英文數(shù)據(jù)庫中進行了檢索，包括 PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane 圖書館。收集自建庫至2021年2月國內(nèi)外關(guān)于HLA-DRB1基因多態(tài)性與乳腺癌關(guān)系的所有文獻。以PubMed為例，檢索策略見表???

表格1

1.

表格1

PubMed 數(shù)據(jù)庫中的搜索策略。

2.6. 數(shù)據(jù)篩選和提取

兩名研究人員獨立完成文獻篩選。排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，進一步閱讀摘要和全文，確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。對納入文獻的數(shù)據(jù)進行提取和交叉核對。如有分歧，請與第三位研究人員協(xié)商并達成共識。提取的數(shù)據(jù)包括先進作者、出版年份、出版國家、研究人群的種族、研究人群的基本特征（包括年齡、性別、疾病等）、各基因表型的分布（是否符合Hardy-Weinberg平衡定律）和基因多態(tài)性檢測方法。文獻篩選流程如?圖1.

圖1：流程圖。

2.7. 文獻質(zhì)量評估

病例-對照和隊列研究質(zhì)量采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評價，包括3欄8項，總分9分，評價標(biāo)準(zhǔn)≥6為高質(zhì)量；使用美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局 (AHRQ) 推薦的評估橫斷面研究中的 11 個標(biāo)準(zhǔn)條目對橫斷面研究進行了評估；0 ∼ 3 為低質(zhì)量，4 ∼ 7 為中等質(zhì)量，8 ∼ 11 為高質(zhì)量。

2.8. 統(tǒng)計分析

2.8.1. 數(shù)據(jù)分析處理 在評估基因多態(tài)性與乳腺癌的相關(guān)性之前，對各對照組的基因型分布進行了Hardy--Weinberg遺傳平衡測試（P≥0.05 ?）。Meta分析采用STATA.16軟件，連續(xù)性變量以標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）和95%置信區(qū)間（CI）表示，二元變量以比值比（OR）和95% CI表示。采用Q檢驗和I 2進行異質(zhì)性分析，I 2值用于評價異質(zhì)性大小。如果P ?> .1，I 2 < 50%，說明納入研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行分析。如果 P ?< .1 和I 2 ?≥ 50%，表明納入研究之間存在明顯的異質(zhì)性。分析異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2.8.2. 處理缺失數(shù)據(jù) 如果研究中數(shù)據(jù)不完整或未報告，研究人員將通過電話或電子郵件聯(lián)系這些研究的先進作者或其他作者。如果婦科腫瘤基因檢測與風(fēng)險的大數(shù)據(jù)分析策略研究組不能得到所需的數(shù)據(jù)，婦科腫瘤基因檢測與風(fēng)險的大數(shù)據(jù)分析策略研究組將使用描述性分析而不是薈萃分析，如有必要，消除這些研究。

2.8.3. 亞組分析 為了解決研究之間的異質(zhì)性，根據(jù)種族（例如，黃色、白色等）、區(qū)域（例如，歐洲、亞洲等）和人群（患有高血壓、糖尿病、心臟病的高危人群）進行亞組分析和健康的低風(fēng)險人群）。

2.8.4。敏感性分析 為了檢驗 Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性，婦科腫瘤基因檢測與風(fēng)險的大數(shù)據(jù)分析策略研究組使用 Stata 16.0 使用一一排除法進行敏感性分析。

2.8.5。評估報告偏差 婦科腫瘤基因檢測與風(fēng)險的大數(shù)據(jù)分析策略研究組將使用漏斗圖定性識別發(fā)表偏倚，并使用 Egger 和 Begg 檢驗定量評估發(fā)表偏倚。如果漏斗圖不對稱且P ?< .05，則認(rèn)為存在明顯的發(fā)表偏倚。

2.8.6。證據(jù)質(zhì)量評估 對于可以實現(xiàn)薈萃分析的研究，婦科腫瘤基因檢測與風(fēng)險的大數(shù)據(jù)分析策略研究組將使用推薦評估、發(fā)展和評估分級（GRADE）評分方法對其結(jié)果指標(biāo)的證據(jù)進行分級。評估包括偏倚風(fēng)險、間接性、不一致、不正確、發(fā)表偏倚，證據(jù)質(zhì)量將被評為高、中、低或非常低。

3. 討論

乳腺癌是女性中賊常見的癌癥，由于尚未有效了解的因素，乳腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。乳腺癌發(fā)病機制復(fù)雜，基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系受到廣泛關(guān)注。正確治療是目前乳腺癌治療的方向。隨著HLA在腫瘤免疫中的日益重視，婦科腫瘤基因檢測與風(fēng)險的大數(shù)據(jù)分析策略研究組可以找到合適的腫瘤特異性抗原肽作為腫瘤疫苗，為乳腺癌的防治提供新的方法和思路。

HLA是人類賊復(fù)雜、多態(tài)性的基因，與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)，一直是腫瘤免疫研究的熱點。 HLA 由緊密相連的 I、II、III 基因組成。HLA-DRB1是HLA-II基因多態(tài)性賊多的位點，主要參與腫瘤機體的免疫過程，主要表達于APC細胞（巨噬細胞、樹突細胞、B細胞）表面。它將外源性抗原呈遞給 CD4 +調(diào)節(jié)性 T 細胞、輔助性 T 細胞 (Th) 和抑制性 T 細胞 (Ts)，并參與免疫反應(yīng)過程。HLA-DRB1作為一種免疫效應(yīng)分子，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。通過研究HLA-DRB1與乳腺癌的關(guān)系，有助于乳腺癌的早期診斷、早期治療和預(yù)后。

目前已有關(guān)于HLA-DRB1基因多態(tài)性與乳腺癌相關(guān)性的研究。由于遺傳背景、環(huán)境因素、研究方法不同，地區(qū)差異也很大。研究表明，DRB1*12、DRB1*1801 和 DRB1*1501 分別在伊朗、墨西哥、伊斯坦布爾和希臘的乳腺癌人群中高表達。研究還發(fā)現(xiàn)，DRB1*01、DRB1*13 和 DRB1*15 與約旦的乳腺癌風(fēng)險無關(guān)。 Ghaderi 等人發(fā)現(xiàn) HLA-DRB1∗12 是乳腺癌易感基因，而 Gun 等人發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*03是乳腺癌的保護基因。不一致的原因是協(xié)議本身仍然受到人口特征或其他因素的影響。本研究將通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析探討HLA-DRB1基因多態(tài)性與乳腺癌的關(guān)系。

由于語言檢索的限制，本研究只納入了中英文文獻，可能會忽略其他語言的研究。種族、膚色和疾病等因素可能會導(dǎo)致一些臨床異質(zhì)性。

Relationship between HLA-DRB1 gene polymorphism and breast cancer: A protocol for systematic review and meta-analysis.

Liu L, Sun X, Yuan C, Liu H.