【佳學(xué)基因檢測(cè)】為黑色素瘤靶向藥物基因檢測(cè)增加的靶點(diǎn)

CDK4/6 + MEK抑制靶向藥物

50%的NRAS突變型黑色素瘤在細(xì)胞周期相關(guān)基因中有遺傳異常，這為結(jié)合MEK抑制劑和CDK4/6抑制劑提供了理論依據(jù)。CDK4/6抑制劑通過(guò)防止CDK4/6-細(xì)胞周期素D1復(fù)合體磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白來(lái)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。在臨床研究的II期隊(duì)列中，41名接受了binimetinib和選擇性CDK4/6抑制劑ribociclib（LEE011）的患者的ORR，中位PFS和中位OS分別為19.5%，3.7個(gè)月和11.3個(gè)月。目前，正在進(jìn)行一個(gè)II期試驗(yàn)，以評(píng)估全RAF抑制劑naporafenib與ribociclib聯(lián)合治療不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性NRAS突變型黑色素瘤的療效。

SHP2基因靶點(diǎn)

最近，SHP2已經(jīng)成為新型靶向治療方法的基礎(chǔ)。SHP2作為蛋白酪氨酸磷酸酶，參與激活包括RAS/Raf/MAPK，PI3K/AKT，JAK/STAT和PD-1/PD-L1等在內(nèi)的各種信號(hào)通路。因此，調(diào)節(jié)SHP2活性可以影響細(xì)胞生存和免疫調(diào)節(jié)通路，使其成為藥物治療的有吸引力的靶點(diǎn)。TNO155是一個(gè)口服生物利用度好的，首創(chuàng)的SHP2的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，正在對(duì)BRAF/NRAS野生型黑色素瘤等晚期實(shí)體瘤患者進(jìn)行研究。該研究仍在積極招募患者，預(yù)計(jì)在2024年初完成。

自噬基因靶標(biāo)

獲得對(duì)BRAF加MEK抑制劑耐藥的黑色素瘤通常表現(xiàn)為疾病迅速進(jìn)展。已識(shí)別的耐藥機(jī)制之一是自噬，這是一種適應(yīng)性的細(xì)胞過(guò)程，在該過(guò)程中，通過(guò)溶酶體降解來(lái)分解異常蛋白，受損的細(xì)胞器和病原體。因此，自噬成為克服BRAF/MEK耐藥性的合理靶點(diǎn)。在最近的BAMM研究中，對(duì)先進(jìn)的，BRAFV600突變的黑色素瘤患者研究了dabrafenib，trametinib和hydroxychloroquine的組合。正在對(duì)具有升高的血清LDH的患者進(jìn)行隨機(jī)，安慰劑對(duì)照研究，以進(jìn)一步評(píng)估這種方案的抗腫瘤療效。新型自噬抑制劑也在被調(diào)查。DCC-3116是首創(chuàng)的，選擇性ULK1/2抑制劑，它正在與trametinib或binimetinib結(jié)合進(jìn)行I/II期，多中心，開放標(biāo)簽，新穎人體研究，用于患有RAS/MAPK途徑突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，包括黑色素瘤。

表觀遺傳目標(biāo)

EZH2編碼多聚體抑制復(fù)合物2（PRC2）的催化亞基，其促進(jìn)組蛋白H3賴氨酸27的三甲基化。PRC2在表觀調(diào)控中起著關(guān)鍵作用，通過(guò)促進(jìn)染色質(zhì)的緊湊。EZH2在人類原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中高度表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)黑色素生成，增殖和轉(zhuǎn)移是必需的，其表達(dá)與預(yù)后較差相關(guān)?；谶@些遺傳和臨床前數(shù)據(jù)，目前正在進(jìn)行的I/II期研究結(jié)合了tazemetostat，一種可逆EZH2抑制劑，和dabrafenib以及trametinib（BRAF/MEK抑制）在先前在BRAF/MEK抑制劑療法上已經(jīng)進(jìn)展的BRAF V600E/K突變型黑色素瘤患者中。

在過(guò)去的幾十年中,晚期黑色素瘤的治療領(lǐng)域得到了極大擴(kuò)展。盡管免疫治療和靶向治療的進(jìn)步革新了黑色素瘤的治療范式,但仍需開發(fā)新型治療方法,特別是針對(duì)那些免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療無(wú)效或不適合的患者。識(shí)別驅(qū)動(dòng)突變以合理設(shè)計(jì)新型靶向治療,對(duì)于繼續(xù)優(yōu)化臨床結(jié)果,實(shí)現(xiàn)黑色素瘤治好將起關(guān)鍵作用。

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