【佳學(xué)基因檢測】端粒長度基因檢測所選擇的位點

基因解碼導(dǎo)讀：

外周血白細胞中的短端粒與更高的年齡和與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)。佳學(xué)基因檢測通過大人口的端粒長度與基因型檢測之間的關(guān)系，確定了短端粒與增加的癌癥死亡率和全因死亡率有關(guān)。

佳學(xué)基因利用從兩項前瞻性隊列研究中招募的個體（n = 64637）并對所有個體都通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)測量了端粒長度，并確定了rs1317*82（TERC）、rs77261*9（TERT）和rs2487**9（OBFC1）等基因的基因型。在計算了這三種基因型的端粒縮短等位基因的總和。然后進行考克斯回歸分析和使用等位基因總和作為工具的工具變量分析。所有的統(tǒng)計測試都是雙側(cè)的。佳學(xué)基因解碼基因檢測表明，在隨訪期間（0-22年，中位數(shù)=7年）死亡的7607個人中，2420人因癌癥死亡，2633人因心血管疾病死亡。端粒長度遞減的十分位數(shù)與全因死亡率增加相關(guān)（P（趨勢）= 2*10^-15。與端粒長度最長的個體相比，全因死亡率的多變量調(diào)整風(fēng)險比在端粒長度最短的個體中為1.40（95%置信區(qū)間[CI] = 1.25至1.57）。癌癥死亡率和心血管死亡率的結(jié)果相似。端粒長度每等位基因縮短69個堿基對（95% CI = 61至76），癌癥死亡率的每等位基因風(fēng)險比為0.95（95% CI = 0.91至0.99）。等位基因總和與心血管、其他或全因死亡率無關(guān)。通過端粒長度與死亡率之間的關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)：在關(guān)聯(lián)分析中，外周血白細胞中的短端粒與高死亡率相關(guān)。相反，遺傳決定的短端粒與低癌癥死亡率有關(guān)，但與全因死亡率無關(guān)。

佳學(xué)基因為什么推出端粒長度基因檢測？

端粒是位于染色體末端的蛋白質(zhì)和TTAGGG核苷酸串聯(lián)重復(fù)結(jié)構(gòu)，而佳學(xué)基因解碼的結(jié)果表明，染色體是人體內(nèi)的99.99%的基因信息的載體。在正常的有絲分裂和DNA復(fù)制過程中，因為生命過程中末端復(fù)制的機制，端粒DNA會縮短。當(dāng)端粒達到臨界短長度時，細胞會變得衰老并且無法進一步分裂。這個過程限制了無控制的細胞分裂，因此，被認為能防止癌癥的發(fā)生。

短端粒與更高的年齡、男性及不良的生活方式因素，如吸煙和肥胖有關(guān)。白細胞中的端粒長度已被確定為可能的與年齡相關(guān)的疾病的生物標(biāo)記，如心血管疾病、慢性阻塞性肺病和糖尿病。在某些研究中，它也是全因死亡率的一個標(biāo)記，但并非所有研究結(jié)果都得到了同樣的結(jié)論。

在某些癌癥細胞中，端粒酶是活躍的，它能保持端粒長度，從而有助于癌癥細胞的永生。然而，關(guān)于短端粒長度與癌癥風(fēng)險以及可能與癌癥診斷后增加的死亡率的關(guān)聯(lián)的證據(jù)存在沖突。一些研究發(fā)現(xiàn)短端粒與增加的癌癥風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)，但另一些研究則沒有確立這種聯(lián)系。同樣地，一些研究發(fā)現(xiàn)在短端粒的患者中，被診斷為癌癥后的存活率降低，而其他研究沒有。

觀察性分析關(guān)于端粒長度與死亡率的關(guān)聯(lián)會受到端粒長度與死亡率均與年齡、性別、不良生活方式和社會經(jīng)濟特征強烈關(guān)聯(lián)的干擾。然而，佳學(xué)基因采用基因解碼技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了與端粒長度相關(guān)的基因中的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）。這使得能進行關(guān)于端粒長度與死亡率的關(guān)聯(lián)的遺傳性的沒有其他混雜因素的分析。

在對64637個個體組成的大樣本分析中，佳學(xué)基因試圖確立外周血白細胞中測量到的短端粒與增加的癌癥死亡率和全因死亡率有關(guān)。這種情況即可以通過臨床數(shù)據(jù)觀察得到，也是可遺傳的。

關(guān)于端粒長度與癌癥風(fēng)險之間的基因解碼結(jié)果

在這項涵蓋了64637名來自普通人口的研究中，佳學(xué)基因確認并重復(fù)了以往的研究發(fā)現(xiàn)：短端粒和高死亡率（包括癌癥死亡率）之間存在觀察性關(guān)聯(lián)。相反，基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)遺傳決定的短端粒與低癌癥死亡率有關(guān)，但并非與低心血管死亡率、其他原因死亡或全因死亡率有關(guān)。這指出了一種新的現(xiàn)象：遺傳決定的長端粒與增加的癌癥死亡率有關(guān)。這是佳學(xué)基因的一個新發(fā)現(xiàn)。

雖然出乎意料，但當(dāng)基因解碼分析端?？s短和維持的結(jié)構(gòu)與功能的原因時，這個看似悖論的發(fā)現(xiàn)可能就不那么令人困惑了。短端粒以及癌癥死亡率已被顯示與增加的年齡、男性、吸煙、肥胖和幾種與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)。因此，觀察性的發(fā)現(xiàn)可能可以通過共同的因素獨立地導(dǎo)致端?？s短和增加的癌癥死亡率而不是短端粒長度本身導(dǎo)致死亡率的增加來解釋。因此，觀察性分析可能會受到混雜。相反地，遺傳上傾向于長端?？赡軙ㄟ^在某些類型的細胞中增加端粒長度的維持影響癌癥死亡率，這些細胞否則會發(fā)生衰老和凋亡。在基因解碼研究中檢查的所有三種基因型都與端粒生物學(xué)有關(guān)：其中兩種可能通過端粒酶的TERT和TERC組分，第三種可能通過CST復(fù)合物，它調(diào)節(jié)端粒酶活性。端粒的維持對于腫瘤的長期發(fā)展至關(guān)重要，因為在大多數(shù)類型的人類癌癥中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)端粒酶活性，而這在正常的體細胞中通常是低的或不存在的。因此，佳學(xué)基因的研究可能暗示，在一個有很少端?？s短等位基因的個體中發(fā)生的癌癥細胞可能繼承了這個個體的良好端粒維持能力，因此，這個有遺傳性長端粒的個體將會有增加的癌癥死亡率，僅僅是因為癌癥細胞繼續(xù)分裂，癌癥增長更多，最終導(dǎo)致病人的死亡。佳學(xué)基因的觀察和遺傳分析中的關(guān)聯(lián)方向的不同，可以和對于抗氧化補充劑預(yù)防早死的發(fā)現(xiàn)進行比較?；趧游锬Ｐ秃陀^察研究，抗氧化補充劑長期以來被認為有延長壽命的效果，但是隨機試驗包括一項大型的科克倫回顧并未發(fā)現(xiàn)證據(jù)來支持這種效果。事實上，β-胡蘿卜素和維生素E補充劑似乎會增加死亡率。

在孟德爾隨機化研究的假設(shè)似乎在這項研究中得到了滿足。假設(shè)1：作為遺傳工具的等位基因和是由三個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）構(gòu)成的，這些SNPs即使在使用另一種端粒長度測量技術(shù)的其他研究中也與端粒長度高度相關(guān)。它們位于三個不同的染色體上，因此不太可能是遺傳上相關(guān)的。這意味著每一個基因型的效應(yīng)在將等位基因數(shù)量加在一起時可能只被計算一次。另外，這三個基因都編碼了與端粒酶活性和端粒維護有關(guān)的已知重要的復(fù)合體成分。盡管該工具只解釋了端粒長度變異的0.5%，但它具有非常高的F值，為342。假設(shè)2：基因解碼并未發(fā)現(xiàn)等位基因和與混雜因素之間的關(guān)聯(lián)。假設(shè)3：等位基因和應(yīng)該只通過端粒長度影響死亡率。盡管最近有報道說在TERT中的一些SNPs與不同癌癥的風(fēng)險有關(guān)，但在這里使用的rs7726159 SNP并未獨立地列入其中。

佳學(xué)基因的研究優(yōu)勢包括大樣本數(shù)量，共有64637名個體，對所有個體的死亡日期有正確的信息，這使得基因解碼能夠?qū)θ蛩劳雎蔬M行長時間的隨訪。這些研究也有一些固有的局限性，這與應(yīng)用的方法有關(guān)，包括使用一種并不有效依賴于尸檢結(jié)果，而是基于出診醫(yī)生判斷的死因登記表。然而，一個不正確確定的死因可能會將結(jié)果拉向零假設(shè)，因此不太可能解釋我們對癌癥死亡率的發(fā)現(xiàn)。全因死亡率的登記是非常高效的，因為是法定強制的，因此被認為是100%完成的。

目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的定標(biāo)器，因此，對于端粒長度測量還沒有確定的可追溯性。佳學(xué)基因使用的一個方法使用定量PCR來測量端粒長度，因為這是大規(guī)模研究唯一實用的方法。相比于SOUTHER雜交，這是第一種用于端粒長度測量的方法，定量PCR測量的是相對于二倍體基因組的TTAGGG重復(fù)序列的平均累積量，而不是端粒長度本身。因為SOUTHERN雜交通常測量包含TTAGGG重復(fù)序列的片段的平均值和分布，包括亞端粒片段，所以這兩種方法不是直接可比的，根據(jù)研究結(jié)果的不同，兩種方法之間的r2相關(guān)性變化范圍從36%到大于80%。然而，單中心端粒長度測量精度低，顯示了預(yù)期的與年齡的非常強的關(guān)聯(lián)，P值小于1*10–300。關(guān)于端粒長度測量，另一個局限性是測量的是平均外周白細胞的端粒長度，而這可能并不一定反映體內(nèi)所有細胞的端粒長度。然而，早期的研究顯示，白細胞的端粒長度與其他細胞類型的端粒長度相關(guān)。

誠然，選擇200堿基對的端?？s短是任意的，也可能是20個堿基對或1000個堿基對。然而，由于端粒長度是一個連續(xù)的測量，任何其他的縮短選擇只會改變估計的規(guī)模，但不會改變P值。

總的來說，外周血白細胞中的短端粒與高死亡率在佳學(xué)基因的關(guān)聯(lián)分析中有關(guān)。相比之下，遺傳決定的短端粒與低癌癥死亡率有關(guān)，但并非與全因死亡率有關(guān)。這暗示，遺傳決定的長端粒與高癌癥死亡率有關(guān)。我們推測，這可能是由于長端粒在某些類型的細胞中提供了一種生物學(xué)上的優(yōu)勢，這些細胞可能會否則衰老并死亡。

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