【佳學(xué)基因檢測(cè)】德莫塞爾綜合征分子診斷怎么做De Morsier syndrome？

分子診斷導(dǎo)讀：

德莫塞爾綜合征視是英文疾病名稱De Morsier syndrome的中文翻譯。其他廣為使用的名稱包括狄莫西亞氏癥侯群、迪·摩斯?fàn)柧C合征隔。de Morsier綜合征，也稱為視間隔發(fā)育不良（SOD），是一種罕見(jiàn)的疾病，其特征是視神經(jīng)發(fā)育不全、垂體發(fā)育不全和大腦中線異常，包括透明隔缺失和胼胝體發(fā)育不良。SOD的可變表現(xiàn)包括視覺(jué)、神經(jīng)和/或下丘腦-垂體內(nèi)分泌缺陷。很大一部分SOD病例的通過(guò)基因檢測(cè)無(wú)法檢測(cè)出致病基因突變，突顯了基因解碼在識(shí)別新的SOD相關(guān)基因的重要性。佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼建立這一疾病的臨床表征與基因序列變化的關(guān)系，可以提供致力找到病因、阻斷遺傳的基因解碼和出于風(fēng)險(xiǎn)考慮的基因檢測(cè)。

德莫塞爾綜合征疾病介紹：

Septo-optic dysplasia (SOD)，也稱為 de-Morsier 綜合征 (OMIM # 182230)，主要根據(jù)以下任何組合來(lái)診斷：(1) 視神經(jīng)發(fā)育不全 (ONH)； (2) 中線神經(jīng)放射學(xué)異常，如胼胝體發(fā)育不全和透明隔缺失； (3) 垂體發(fā)育不全，繼發(fā)全垂體功能減退癥。所有病例中大約 30% 的特征是存在所有 3 種改變，而分別在 62% 和 60% 的病例中觀察到垂體功能減退和透明隔缺失。德莫塞爾綜合征是一種罕見(jiàn)的先天性異常，據(jù)報(bào)道發(fā)病率為 1/10,000，并且在男性和女性中同樣普遍。德莫塞爾綜合征代表臨床范圍而不是特定的一種疾病。受影響的患者可能在嬰兒期出現(xiàn)全身性改變，包括新生兒低血糖、黃疸、癲癇發(fā)作、發(fā)育遲緩、發(fā)育遲緩和小生殖器。還描述了幾種眼科表現(xiàn)，包括視力障礙、眼球震顫、斜視，偶爾還有屈光不正。大多數(shù)病例是散發(fā)性的。在極少數(shù)情況下，可以確定家族史。對(duì)家族性病例的研究表明發(fā)育基因（HESX1、SOX2、SOX3）存在突變。在佳學(xué)基因介紹的一個(gè)病例中，存在早發(fā)性 SOD 中的 FLNA 基因突變。

德莫塞爾綜合征基因解碼

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，過(guò)去有部分機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為德莫塞爾綜合征不是遺傳性疾病，甚至有人認(rèn)為該病不是由基因引起的，德莫塞爾綜合征發(fā)生的內(nèi)在基因原因被忽視。佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼找到并定位了導(dǎo)致這一疾病發(fā)生的原因，提出了德莫塞爾綜合征的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并建議通過(guò)基因檢測(cè)明確和排除風(fēng)險(xiǎn)，讓后代、二胎不再患有德莫塞爾綜合征，實(shí)現(xiàn)德莫塞爾綜合征遺傳阻斷的目的。佳學(xué)基因病案集中一個(gè)患者是一名 2015 年出生的男孩，是健康父母的第二個(gè)孩子。他有一個(gè)健康的姐姐，姐姐于 2011 年出生。他出生時(shí)妊娠 376/7 周，順產(chǎn)（體重，2.4kg；z-分?jǐn)?shù)，->1,65；長(zhǎng)度，45-cm；z-分?jǐn)?shù)， − 2.45；頭圍，31 cm；z 分?jǐn)?shù)，- 1.84；Apgar 評(píng)分，1 分鐘 8 分和 5⟩ 分鐘 8 分）。出生后 5 小時(shí)，他因低血糖（床旁檢查，29mg/dl）被送入新生兒病房，并接受了 72 小時(shí)的靜脈葡萄糖輸注。先天性巨細(xì)胞病毒感染的腦超聲和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均正常。6個(gè)月大時(shí)的初步評(píng)估顯示整體發(fā)育遲緩。患者的體格、營(yíng)養(yǎng)和身高對(duì)于他的年齡而言是正常的（z 評(píng)分，+ 0.64）。檢查顯示小頭畸形（z 評(píng)分，− 1.56）、畸形特征（薄上唇、尖腭、低植發(fā)、長(zhǎng)人中、廣泛的瞼裂）、肢體異常（右腳趾和雙腳足底墊植入異常） )、小陰莖和隱睪。患者出現(xiàn)全身性肌張力減退；他無(wú)法實(shí)現(xiàn)頭部控制，并表現(xiàn)出水平眼球震顫、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和視力障礙。沒(méi)有癲癇發(fā)作史。頭顱磁共振成像 (MRI) 顯示髓鞘形成延遲、胼胝體發(fā)育不全（圖 1）和垂體發(fā)育不全。沒(méi)有閃光視覺(jué)誘發(fā)電位反應(yīng)。

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矢狀位 T1 加權(quán)圖像顯示胼胝體發(fā)育不全（白色箭頭）。 b 軸向 T1 加權(quán)（左）和軸向 T2 加權(quán)（右）圖像顯示胼胝體發(fā)育不全和雙側(cè)皮層下頂葉白質(zhì)（白色箭頭）中改變的、不明確的信號(hào)。 c 顯示視交叉發(fā)育不全的冠狀 T2 加權(quán)圖像（白色箭頭）

兩個(gè)月后，患者實(shí)現(xiàn)了頭部控制，但無(wú)法獨(dú)立坐下。代謝測(cè)試（乳酸、丙酮酸、肌酸激酶、氨基酸、有機(jī)酸、硫胺素、核黃素、游離脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸、生物素酶、肉堿、戊二酸、4-羥基丁酸、嘌呤和嘧啶）結(jié)果正常。

在生命的前 2 年，患者的生長(zhǎng)速度正常但逐漸下降，z 分?jǐn)?shù)為 + 5.79（第一年）和 + 0.85（第二年）。 2歲后（當(dāng)生長(zhǎng)激素 [GH] 開(kāi)始發(fā)揮更重要的作用時(shí)），患者的生長(zhǎng)速度在 24 至 30 個(gè)月（z 分?jǐn)?shù)，−2.1）和 30 至 36 個(gè)月（z 分?jǐn)?shù)，->2.1）之間顯著下降 − 5.05).

內(nèi)分泌狀態(tài)分析顯示，在基線（無(wú)刺激）時(shí)，患者的激素水平在甲狀腺（TSH、T4）、生長(zhǎng)（IGF1、IGFBP3）和性腺（FSH、LH）軸的正常范圍內(nèi)。

在 2 歲時(shí)，患者無(wú)法保持目光接觸，也沒(méi)有發(fā)展語(yǔ)言技能。直到 3 歲時(shí)，他才能獨(dú)立坐下。此時(shí)，頭顱 MRI 顯示雙側(cè)視神經(jīng)發(fā)育不全，并證實(shí)胼胝體發(fā)育不全（圖（圖 1）.1）。為評(píng)估先天性心臟缺陷而進(jìn)行的超聲心動(dòng)圖顯示無(wú)阻塞的室間隔肥大。

二代測(cè)序在 FLNA 基因（參考序列 NM_001456.3）中檢測(cè)到一個(gè)罕見(jiàn)的半合子狀態(tài)的內(nèi)含子變異 c.6355 + 4_6355 +⟩5delAG。該基因突變通過(guò)常規(guī)以數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)為基礎(chǔ)的基因檢測(cè)無(wú)法檢出。該變體包括在內(nèi)含子 38 的位置 + 4 和 + 5 處缺失 2 個(gè)核苷酸。鑒于其位于可能對(duì)剪接敏感的區(qū)域，使用 Human Splicing Finder (HSF v3.0) 軟件進(jìn)行計(jì)算機(jī)分析以評(píng)估變異對(duì) FLNA mRNA 剪接的可能影響。計(jì)算機(jī)分析的結(jié)果表明，在 FLNA 的內(nèi)含子 38 開(kāi)頭創(chuàng)建的 2 個(gè)強(qiáng)大的外顯子受體剪接位點(diǎn)可能會(huì)阻礙正確剪接（圖 2）。這解釋了 3 個(gè)突變體轉(zhuǎn)錄物中內(nèi)含子 38（或其部分）的保留。

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圖 2：剪接體基因解碼預(yù)測(cè)程序?yàn)榛颊叩膬?nèi)含子變異生成的結(jié)果。強(qiáng)烈預(yù)測(cè) 2-bp 缺失會(huì)在非常靠近野生型供體位點(diǎn)的位置產(chǎn)生 2 個(gè)新的受體位點(diǎn)

患者的變異是遺傳的，它被確定為患者母親的新生突變。患者的姐妹是該變異的雜合子攜帶者。

進(jìn)行 cDNA 研究以確定該變體是否影響剪接。 RT-PCR 擴(kuò)增揭示了患者體內(nèi)有效沒(méi)有野生型 cDNA（A 條帶）和 3 個(gè)突變的 cDNA，所有這些似乎都產(chǎn)生了過(guò)早的終止密碼子。在最豐富的突變轉(zhuǎn)錄本（B 帶）中，內(nèi)含子 38 被保留，而在最長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄本（D 帶）中，內(nèi)含子 38 和 39 被保留（圖 3）。在最小的 cDNA（C 帶）中，大約一半的內(nèi)含子 38 存在，但外顯子 39 不存在。對(duì)患者母親的 cDNA 分析揭示了野生型 mRNA 的存在，以及在患者身上發(fā)現(xiàn)的相同的 3 個(gè)突變轉(zhuǎn)錄本，盡管程度較小。在不同條件下進(jìn)行cDNA PCR以確定所獲得的PCR產(chǎn)物是否存在變異。在所有情況下都獲得了類似的結(jié)果。

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圖 3：a 來(lái)自健康對(duì)照、患者母親（FLNA 變異雜合子）和患者（半合子）的 FLNA 基因的 cDNA 電泳圖。 b 在患者中發(fā)現(xiàn)的不同 FLNA 剪接亞型：A 帶對(duì)應(yīng)于野生型 cDNA，B 帶包括內(nèi)含子 38； C 帶包括部分內(nèi)含子 38 但不包括外顯子 39； D 帶包括內(nèi)含子 38 和 39

德莫塞爾綜合征遺傳測(cè)試花錢(qián)多嗎？

根據(jù)佳學(xué)基因的專家介紹，德莫塞爾綜合征是一種基因病，基因隨著血緣關(guān)系傳遞。好在佳學(xué)基因開(kāi)發(fā)了基因解碼技術(shù)，可以將德莫塞爾綜合征的發(fā)病原因定位到人體基因信息的特定位點(diǎn)上，并通過(guò)胚胎篩選和優(yōu)化技術(shù)將致病基因位點(diǎn)剔除出去，從而使得后代不再會(huì)出現(xiàn)德莫塞爾綜合征的患病風(fēng)險(xiǎn)。所以，要避免德莫塞爾綜合征的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，先要做德莫塞爾綜合征致病基因鑒定基因解碼，普通的基因篩查和基因檢測(cè)不能完成這一個(gè)使命。