【佳學基因檢測】眼科遺傳病之眼裂閉鎖基因解碼、基因檢測突破性研究

眼科遺傳病基因檢測導讀：

眼裂閉鎖是一種眼科遺傳病。基因檢測常常不能發(fā)現(xiàn)新的基因突變，只能用來檢驗、驗證患者是否具有國際數(shù)據庫中已收錄的突變。盡管這減少了醫(yī)生的診斷和治療風險，卻不能開展原創(chuàng)性研究?；蚪獯a在獲得全部基因序列的基礎上進行基因解碼，可以發(fā)現(xiàn)導致疾病發(fā)生的個性化、獨特的原因，支持臨床醫(yī)生發(fā)表高水平的科研文章。
 

眼科遺傳病之眼裂閉鎖簡介

 

 

原發(fā)性嬰兒期發(fā)生性青光眼中，由小梁網畸形引起的眼壓升高導致視神經、角膜和鞏膜的不可逆損傷。原發(fā)性嬰兒期青光眼通常需要多次眼科手術，但眼壓難以控制。CYP1B1基因常染色體隱性突變是原發(fā)性嬰兒發(fā)生性青光眼最常見的遺傳原因。CYP1B1基因敲除小鼠表現(xiàn)為Surm氏管、小梁網、角膜和虹膜的角異常，但這些缺陷并不能導致眼壓升高。

CYP1B1在胚胎發(fā)育過程中的作用。

CYP1B1基因編碼細胞色素P450酶，其通過將視黃醇（維生素A）轉化成視網膜醛并隨后在醛醛脫氫酶的途徑中將視網膜醛轉化為RA5而調節(jié)體外合成必需形態(tài)維甲酸（RA）。5類似于其他RA合成酶（例如，RALDH2[ALDH1A2]和RALDH3[ALDH1A3]）、CYP1B1在發(fā)育中的背側和腹側視網膜中表達。相反，RA降解酶，包括CYP26A1、CYP26B1和CYP26C1定位于頭顱和尾部視網膜。一起，這些酶在眼睛的背側和腹側軸中心的眼周間充質中產生RA梯度。
基因解碼表明：視網膜發(fā)育所產生的RA調節(jié)眼睛和顱面區(qū)域中神經嵴衍生的結構的形成。神經嵴是一種短暫的干細胞群，對前段的許多結構有貢獻，包括角膜基質和內皮細胞，鞏膜、虹膜基質、睫狀體基質和小梁網。眼部神經嵴遷移、增殖、存活和分化的遺傳或毒性破壞是導致許多先天性眼病的原因，包括原發(fā)性嬰兒期青光眼、Axenfeld Rieger綜合征（OMIM 180500），和彼得斯異常（OMIM 604229），因此，研究神經嵴發(fā)育的分子調控對于理解先天性眼病的基礎具有重要意義。
 

基因解碼研究表明：CYP1B1在背側和腹側視網膜和視網膜色素上皮中表達，特別是在眼裂中，并保持裂孔通暢，從而降低表達導致過早閉合，而過表達導致缺損。雖然CYP1B1調節(jié)了局部RA水平，但對裂隙閉合與RA無關。CYP1B1調節(jié)VSX2、PAX6和Shh基因的表達，這些基因在臨床上與乳腺瘤相關。重要的是，人類和斑馬魚CYP1B1之間的進化和功能保護。這些研究更好地確定了CYP1B1在眼睛發(fā)育中的作用，重要的是，提供了原發(fā)性嬰兒期青光眼的發(fā)病機制。
 

在原發(fā)性嬰兒期青光眼中，CYP1B1基因的突變導致視神經、角膜和鞏膜損傷引起的眼壓升高和視力下降。

與原發(fā)性嬰兒發(fā)病相關的CYP1B1基因突變
佳學基因在青光眼患者中檢測到CYP1B1基因突變，突變主要集中的外顯子編碼區(qū)，尤其是該基因的第二和第三外顯子。基因解碼揭示：CYP1B1蛋白包括N-末端膜結合結構域、短的“鉸鏈”區(qū)和大的C-末端胞質結構域。致病基因突變經常影響胞漿部分中高度保守的區(qū)域，包括血紅素結合區(qū)、底物結合區(qū)和底物進入通道。例如，G.44 90G> A（E229 K）突變是最常見原發(fā)性嬰兒發(fā)病的青光眼致病基因位點中的一個，它破壞了底物結合域中的螺旋之間的離子相互作用，導致蛋白質活性降低。人CYP1B1基因突變會導致相似的表型：色素瘤性缺損和異常頜骨和PA形成。

CYP1B1與裂縫閉合。

正在發(fā)育中的眼睛中，CYP1B1的表達主要存在于視網膜和視網膜色素上皮內，并直接圍繞眼裂。雖然下眼裂的區(qū)域明顯，但在在上裂的閉合卻不太清楚。CYPB1的表達與眼裂的通暢性相關。眼裂閉合是一個復雜的過程，需要前腦適當?shù)囊暸萃夥?，視神經杯沿背?腹側和近端遠端軸，基底膜包裹前緣和后緣，以及組織融合所需要的空間發(fā)育定位。人眼發(fā)育過程中，神經嵴細胞在三個單獨的發(fā)育階段移動，第一波產生角膜的成分，第二波產生虹膜，第三波形成小梁網和角結構。當神經嵴細胞定位于角膜和虹膜進入前段時，眼裂的早期閉合可防止特別是注定要為小梁網遷移的神經嵴進入前段。CYP1B1對眼裂通暢的調節(jié)可以解釋對眼部前部神經嵴的作用機制。有趣的是，CYP1B1的過度表達導致大的缺損。由于CYP1B1基因突變沒有在下唇缺損的病例發(fā)現(xiàn)過，基因檢測以及基于數(shù)據庫比對的基因檢測不包括對CYP1B1的分析。



 

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