【佳學基因檢測】靶向藥物舒尼替尼基因檢測對胰腺癌治療的指導作用

腫瘤靶向藥物舒尼替尼基因檢測導讀：

舒尼替尼（由輝瑞公司研發(fā)，商品名為索坦）是一種口服多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑的小分子藥物，于2006年1月26日獲得FDA的批準，用于治療對常規(guī)治療無反應或不能耐受的胃腸道基質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。舒尼替尼是新穎被批準同時治療兩種癌癥的藥物。舒尼替尼的功能主要是通過針對多個受體酪氨酸激酶來抑制細胞信號傳導。這些受體包括：血小板源性生長因子受體（PDGF-R）和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFRs），這兩者在腫瘤的血管形成和細胞擴增中起著關鍵作用。這種多重抑制作用導致腫瘤的血管生成減少，促使癌細胞死亡，從而導致腫瘤的縮小。舒尼替尼還能抑制KIT基因（CD117），這是一種受體酪氨酸激酶，其不適當?shù)幕罨蛔兪菍е麓蠖鄶?shù)胃腸道基質(zhì)瘤的原因。它被推薦作為二線治療方案，用于那些對伊馬替尼產(chǎn)生抗藥性或不能耐受其副作用的帶有KIT基因突變的腫瘤患者。此外，舒尼替尼還能抑制其他的受體酪氨酸激酶，包括：RET、CSF-1R、flt3、由于舒尼替尼針對眾多不同的受體，因此也可能導致多種副作用，包括手足癥狀、口腔炎和其他皮膚相關的毒性反應。在腫瘤治療時，對患者進行靶向藥物基因檢測有助于選擇合適的靶向藥物。

腫瘤靶向藥物舒尼替尼基因檢測對胰腺癌治療作用的臨床試驗介紹：

腫瘤的致病基因鑒定基因解碼及其遺傳性化分析揭示多靶點酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼在前期模型和一、二期臨床試驗中顯示出對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的活性。為了更嚴謹?shù)貦z驗靶向藥物蘇尼替尼對胰腺癌的治療作用，佳學基因檢測腫瘤正確治療團險研究了一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗，研究舒尼替尼在治療高級別、分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中的效果。所有患者在基線前12個月內(nèi)都有實體腫瘤的反應評估標準定義的疾病進展記錄。共有171名患者按1:1的比例隨機分配接受賊佳支持治療，治療包括每天37.5毫克的舒尼替尼或安慰劑。主要終點是無進展生存期；次要終點包括客觀反應率、總生存期和安全性?；驒z測臨床實驗的結果表明：研究提前中止，因為獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會觀察到安慰劑組的嚴重不良事件和死亡更多，同時也觀察到舒尼替尼組的無進展生存期有所延長。舒尼替尼組的中位無進展生存期為11.4個月，而安慰劑組為5.5個月（進展或死亡的風險比為0.42；95%置信區(qū)間[CI]，0.26至0.66；P<0.001）。根據(jù)基線特征進行的無進展生存期的Cox比例風險分析在所有研究的亞組中都支持舒尼替尼。舒尼替尼組的客觀反應率為9.3%，而安慰劑組為0%。在數(shù)據(jù)截止點，舒尼替尼組報告9例死亡（10%），而安慰劑組報告21例死亡（25%）（死亡的風險比為0.41；95% CI，0.19至0.89；P=0.02）。舒尼替尼組中賊常見的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、無力和疲勞。

佳學基因檢測為什么要研究腫瘤靶向藥物舒尼替尼基因檢測對胰腺癌的治療作用的臨床試驗？

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是源自胰腺內(nèi)分泌細胞的罕見腫瘤。 可切除疾病的治療主要依賴于手術，而針對肝臟的治療可能對主要發(fā)生在肝臟的轉(zhuǎn)移病變有一些姑息性效果。生長抑素類似物能緩解功能性腫瘤中由于激素分泌過多引起的癥狀，并可能在選定患者中延緩疾病進展。鏈霉素單獨或與多柔比星聯(lián)合使用仍是少有被批準用于治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療藥物，盡管其效益大小曾遭到質(zhì)疑。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤血管生成的關鍵驅(qū)動因子。惡性胰腺內(nèi)分泌腫瘤的組織也廣泛表達血小板源性生長因子受體（PDGFRs）α和β、干細胞因子受體（c-kit）以及VEGF受體（VEGFR）-2 和 VEGFR-3。舒尼替尼馬來酸鹽（輝瑞）能抑制這些激酶，并通過減少腫瘤血管的內(nèi)皮細胞密度和周細胞覆蓋，延緩了RIP1-Tag2 轉(zhuǎn)基因小鼠胰腺島細胞腫瘤的生長。在先進和第二階段的試驗中，舒尼替尼在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中顯示出抗腫瘤活性?；谶@些發(fā)現(xiàn)，腫瘤靶向藥物基因檢測進行了一個三期、隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗，以評估每天連續(xù)給予37.5 mg舒尼替尼對晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的療效和安全性。

舒尼替尼基因檢測對胰腺癌的治療作用的臨床試驗募了哪些患者？

符合條件的患者具有基因檢測病理學證實的、分化良好的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，該腫瘤已處于晚期、轉(zhuǎn)移或二者兼有的狀態(tài)，并且他們不適合進行手術。額外的入選標準包括以下內(nèi)容：根據(jù)固體腫瘤反應評價標準（RECIST27）評估，過去12個月內(nèi)已經(jīng)記錄的疾病進展；一個或多個可測量的目標病灶；東部腫瘤學聯(lián)合組織評價為0或1的表現(xiàn)狀態(tài)（0表示患者有效活動，1表示患者在進行體力強度大的活動時受限，但能夠步行，并能夠進行輕度或久坐的工作，如輕度家務或辦公室工作）；以及血液學、肝功能和腎功能的充足。在篩查階段，通過對原發(fā)腫瘤進行免疫染色，評估了Ki-67指數(shù)（陽性細胞的百分比）。具有分化不良的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者，25過去接受過酪氨酸激酶或VEGF抑制劑治療的患者，過去12個月內(nèi)發(fā)生過心臟事件或肺栓塞的患者，存在持續(xù)的心臟心律不齊或心率校正的QT間期（QTc）過長的患者，有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，或左心室射血分數(shù)小于或等于50%的患者被排除在外。

舒尼替尼基因檢測對胰腺癌的治療作用的臨床試驗的共識性結果是怎樣的？

在這項針對患有晚期、進展性、分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的隨機試驗中，接受舒尼替尼治療的患者的中位無進展生存期是接受安慰劑患者的兩倍以上（11.4個月對比5.5個月）。接受舒尼替尼治療的患者觀察到的無進展生存期的改善支持了先前的預實驗和臨床數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能對VEGFR和PDGFR的聯(lián)合抑制特別敏感。由于接受安慰劑的患者面臨嚴重不良事件、疾病進展和死亡的風險，試驗提前終止?？陀^反應率和總體生存率也始終偏向舒尼替尼。此外，與接受安慰劑的患者相比，接受舒尼替尼治療的患者無進展生存期的改善并未對生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，并且，根據(jù)賊近的一項事后分析報告，33與生活質(zhì)量和情緒和身體功能的惡化的時間延遲相關。

雖然臨床試驗的提前終止可能導致對真正治療效果的高估和參與者人數(shù)低于預期，但觀察到的治療效果的大小，靈敏度分析中疾病進展或死亡的危害比例的一致性，以及本試驗中的良好生存數(shù)據(jù)都為舒尼替尼的臨床顯著效益提供了有力的證據(jù)。此外，對本研究49%的患者（171名患者中的84名）進行的影像學研究的回顧性、盲法、獨立中央審查的結果支持了調(diào)查者評估的無進展生存期的發(fā)現(xiàn)。
 

試驗的人群相對較為未經(jīng)基因檢不則篩選，其人口特征和治療歷史典型地反映了患有晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者。當我們根據(jù)基線特征、先前的系統(tǒng)治療和預后因素進行探索性亞組分析時，舒尼替尼的好處擴展到所有亞組，盡管某些亞組的患者數(shù)量較少。在我們的試驗中，舒尼替尼的有效性似乎與先前治療的次數(shù)或以前暴露于生長抑素類似物無關。另外，盡管在一些基線特征中觀察到了組間的數(shù)值差異，但使用費希爾正確檢驗的事后分析顯示這些基線因素沒有顯著差異；而且，根據(jù)單因素和多因素分析，這些因素對無進展生存期的好處沒有影響（數(shù)據(jù)未顯示）。
 

在持續(xù)每日使用舒尼替尼的過程中，觀察到的賊常見的不良事件包括腹瀉、惡心、嘔吐、乏力和疲勞，這些與先前的舒尼替尼試驗中觀察到的一致，而且本研究中，舒尼替尼組和安慰劑組的嘔吐、乏力和疲勞的發(fā)生率相似。大多數(shù)與舒尼替尼相關的不良事件都可以通過中斷或調(diào)整劑量來管理。
 

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率正在增加，而5年生存率低于43%。腫瘤靶向藥物基因檢測發(fā)現(xiàn)顯示了舒尼替尼對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效性，這特別重要，因為對于晚期疾病的有效治療選項數(shù)量有限。生長抑素類似物，肽受體放射性核素治療，以及哺乳動物雷帕霉素靶點的抑制劑39 已在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中顯示出抗腫瘤活性，而第三期試驗中的依維莫司的結果在本期雜志的其他地方報告。