【佳學(xué)基因檢測(cè)】波羅的海肌陣孿性癲癇基因檢測(cè)

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)

波羅的海肌陣孿性癲癇是一種以刺激誘發(fā)的肌陣攣和癲癇發(fā)作為特征的進(jìn)行性肌陣攣性癲癇。本病為常染色體隱性遺傳病，CSTB基因編碼胱抑素 B 的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是通過(guò)基因解碼已經(jīng)明確的與波羅的海肌陣孿性癲癇相關(guān)的基因。盡管波羅的海肌陣孿性癲癇在歐洲波羅的海地區(qū)和地中海地區(qū)的患病率較高，但在世界范圍內(nèi)偶爾會(huì)診斷出散發(fā)病例。佳學(xué)基因檢測(cè)報(bào)告中描述的患者僅顯示 62 個(gè)十二聚體重復(fù)的異常增大的限制性片段，證實(shí)了波羅的海肌陣孿性癲癇，這是從她的父親和母親那里遺傳的，他們攜帶異常增大的限制性片段和具有正常大小片段，是致病基因突變的雜合子形式。

波羅的海肌陣孿性癲癇基因檢測(cè)

進(jìn)行性肌陣攣性癲癇, Unverricht-Lundborg病, Southern blot,波羅的海肌陣攣性癲癇、波羅的海肌陣攣、EPM1、Lundborg-Unverricht綜合征、地中海肌陣攣性癲癇、Unverricht 和 Lundborg 的肌陣攣性癲癇、PME、進(jìn)行性肌陣攣性癲癇、進(jìn)行性肌陣攣性癲癇 1型、ULD、Unverricht-Lundborg綜合征。

波羅的海肌陣孿性癲癇基因檢測(cè)介紹：

波羅的海肌陣孿性癲癇(EPM1, OMIM 254800) 是“最純粹”的類(lèi)型，也是最常見(jiàn)的進(jìn)行性肌陣攣性癲癇 (PME)。它的特征是肌陣攣抽搐和全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作 (GTCS) 的癥狀，這些癥狀由光刺激或觸摸刺激引起，通常發(fā)生在 6-16 歲之間。這種疾病是一種常染色體隱性遺傳病，編碼半胱氨酸蛋白酶抑制劑胱抑素 B 的CSTB基因是致病基因鑒定基因解碼已經(jīng)明確的與波羅的海肌陣孿性癲癇相關(guān)的基因。 CSTB啟動(dòng)子區(qū)域的 12 核苷酸十二聚體重復(fù) (5'-CCC-CGC-CCC-GCG-3') 擴(kuò)展占全球約 90% 的病例和芬蘭 99% 的 EPM1 病例。溶酶體連接的喪失和 CSTB 的內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)作用被認(rèn)為是該疾病的主要病理機(jī)制。在這里，我們報(bào)告了一位通過(guò) Southern 印跡分析診斷為波羅的海肌陣孿性癲癇的患者及其家人。這是韓國(guó)首例基因確認(rèn)的波羅的海肌陣孿性癲癇病例。這項(xiàng)研究得到了 Severance 醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

波羅的海肌陣孿性癲癇基因檢測(cè)案例

一名 20 歲的女性因無(wú)法控制的手顫和癲癇發(fā)作就診?；颊叩膰a(chǎn)期和嬰兒期正常，早期發(fā)育過(guò)程的各個(gè)重要節(jié)點(diǎn)正常。她在 10 歲時(shí)出現(xiàn)全身肌陣攣運(yùn)動(dòng)。肌陣攣運(yùn)動(dòng)逐漸加重，雙上肢受累更嚴(yán)重。它們每天都頻繁發(fā)生，在入睡和醒來(lái)時(shí)更嚴(yán)重，關(guān)燈后它們的嚴(yán)重程度會(huì)降低。這些疾病狀態(tài)被突然的動(dòng)比如站起來(lái)作觸發(fā)。此外，雙手顫抖（小幅抽搐）持續(xù)發(fā)生。當(dāng)手靠近目標(biāo)時(shí)，它們的嚴(yán)重程度會(huì)增加；因此，詳細(xì)的手部動(dòng)作，例如操作手機(jī)時(shí)，是很困難的。另外，她從 13 歲起就因?yàn)橐l(fā)肌陣攣運(yùn)動(dòng)而無(wú)法跑步。構(gòu)音障礙言語(yǔ)和步態(tài)障礙是在那個(gè)時(shí)候被發(fā)現(xiàn)的，并逐漸加重。她從 10 歲起就患有輕度智力障礙。15歲時(shí)進(jìn)行的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試（韋克斯勒兒童智力量表-III）結(jié)果顯示輕度智力低下[全面智商（IQ）=65，言語(yǔ)智商=61，表現(xiàn)智商=75] . 此外，她表現(xiàn)出情感責(zé)任。在肌陣攣發(fā)生半年后，新穎出現(xiàn)一系列肌陣攣運(yùn)動(dòng)后的 GTCS。GTCS 主要由強(qiáng)光或情緒壓力引起，每周發(fā)生一次。那時(shí)，她開(kāi)始接受抗癲癇藥物（AEDs）的治療。她的發(fā)作，包括肌陣攣運(yùn)動(dòng)和 GTCS，在奧卡西平、卡馬西平和拉莫三嗪治療后加重，在丙戊酸治療后顯著改善，尤其是在 GTCS 中。GTCS 的頻率減少到每年三到四次。

20歲時(shí)因GTCS控制加重（每月2次）入院。她曾接受左乙拉西坦（2000 毫克/天）、丙戊酸（500 毫克/天）、氯硝西泮（0.75 毫克/天）、巴氯芬（20 毫克/天）和勞拉西泮（1.5 毫克/天）治療。在神經(jīng)系統(tǒng)檢查中，觀察到雙手幾乎連續(xù)的顫抖運(yùn)動(dòng)。間歇性地發(fā)生相對(duì)大幅度的肌陣攣運(yùn)動(dòng)，特別是在突然移動(dòng)時(shí)，并且還會(huì)因手臂伸展和手部伸展而引起。此外，她在串聯(lián)步態(tài)時(shí)表現(xiàn)出輕度構(gòu)音障礙、畸形肢體共濟(jì)失調(diào)和軀干共濟(jì)失調(diào)?；颊?15 歲的姐姐認(rèn)知正常，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。她的父親在 30 多歲時(shí)頭部外傷后經(jīng)歷過(guò)幾次癲癇發(fā)作。服用 AED 三年后，癲癇發(fā)作不再發(fā)展。而且，這個(gè)家族沒(méi)有其他國(guó)家的祖先。其他家族史無(wú)異常（圖1).

圖1: 患者的家譜（箭頭）。她的父親在 30 多歲的一場(chǎng)車(chē)禍中頭部受傷后接受了癥狀性癲癇發(fā)作治療。其他家族史無(wú)異常。

進(jìn)行了連續(xù)視頻腦電圖 (EEG)。盡管肌陣攣運(yùn)動(dòng)（包括幾乎連續(xù)的、小振幅的抽動(dòng)）并未與 EEG 放電時(shí)間鎖定，但 EEG 顯示間歇性全身尖波，后向加重。腦電圖背景節(jié)律正常，10 赫茲后部主導(dǎo)節(jié)律調(diào)節(jié)良好。光刺激不能引起電氣和臨床癲癇發(fā)作。腦磁共振成像和磁共振波譜未見(jiàn)異常。體感誘發(fā)電位和視覺(jué)誘發(fā)電位測(cè)試顯示正常的潛伏期、形狀和振幅。

在獲得知情同意后，通過(guò) Southern 印跡分析對(duì)CSTB基因相關(guān)的十二聚體重復(fù)擴(kuò)增進(jìn)行分析。根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)，使用 Wizard Genomic DNA 純化試劑盒從外周血白細(xì)胞中提取基因組 DNA。Southern 印跡分析在合作實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行?；颊邇H顯示 62 個(gè)十二聚體重復(fù)的異常增大的限制性片段，證實(shí)了波羅的海肌陣孿性癲癇，這是從她的父親和母親那里遺傳的，他們攜帶異常增大的限制性片段作為具有正常大小片段的雜合子（圖 2). 她的姐姐也是雜合子，攜帶擴(kuò)增片段作為攜帶者。

圖 2：Southern 印跡分析顯示患者體內(nèi)有擴(kuò)大的限制性片段。陽(yáng)性對(duì)照顯示擴(kuò)大的片段，其擴(kuò)大的大小分別為 39 個(gè)十二聚體重復(fù)和 81 個(gè)十二聚體重復(fù)，陰性對(duì)照顯示具有六個(gè)重復(fù)的正常片段?；颊弑憩F(xiàn)出具有 62 次重復(fù)的純合擴(kuò)展 CSTB 片段，而她的父母和姐妹是具有雜合擴(kuò)展 CSTB 片段的攜帶者。

合作醫(yī)院更換了 AED 以控制癲癇發(fā)作。停用氯硝西泮、巴氯芬和勞拉西泮后，患者接受丙戊酸（1250 mg/天）、左乙拉西坦（2000 mg/天）、氯巴占（10 mg/天）和唑尼沙胺（300 mg/天）治療。GTCS 在接下來(lái)的 9 個(gè)月內(nèi)沒(méi)有反復(fù)。此外，她雙手的小振幅抽動(dòng)大大減少。

波羅的海肌陣孿性癲癇基因檢測(cè)分析

本患者的臨床表現(xiàn)與多種病因相關(guān)的 PME 相符。波羅的海肌陣孿性癲癇的癥狀比其他 PME 更輕?；颊呓?jīng)歷了逐漸惡化但輕微的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并保留了正常的 EEG 背景活動(dòng)。因此，本例患者的這些臨床特征和病程被認(rèn)為是ULD的典型臨床表現(xiàn)。如果認(rèn)知或視覺(jué)癥狀出現(xiàn)嚴(yán)重進(jìn)展，則應(yīng)懷疑其他形式的 PME，例如伴有參差不齊的紅色纖維的肌陣攣性癲癇、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉著癥、Lafora 病和唾液酸沉積癥。最近的研究表明，更長(zhǎng)的CSTB擴(kuò)增突變對(duì)波羅的海肌陣孿性癲癇的發(fā)病年齡、肌陣攣嚴(yán)重程度和皮質(zhì)神經(jīng)生理學(xué)具有調(diào)節(jié)作用。異常的CSTB基因相關(guān)十二聚體重復(fù)擴(kuò)增通過(guò) Southern 印跡得到證實(shí)，從而診斷出波羅的海肌陣孿性癲癇。CSTB基因的正常等位基因包含 2 到 3 個(gè)十二聚體重復(fù)和超過(guò) 30 個(gè)重復(fù)的全外顯等位基因。有效擴(kuò)展的等位基因的大小和十二聚體重復(fù)區(qū)域中富含 GC 的序列使傳統(tǒng) PCR 極其困難，需要進(jìn)行費(fèi)力的 Southern 印跡分析。未來(lái)需要開(kāi)發(fā)更方便的診斷測(cè)試（十二聚體重復(fù)分析方法，如重復(fù)PCR分析）。

雖然波羅的海肌陣孿性癲癇在地中海和芬蘭的流行率很高，但在世界范圍內(nèi)，包括日本在內(nèi)，已經(jīng)診斷出零星病例。然而，由于分子診斷技術(shù)的可用性各不相同，而且僅憑臨床癥狀很難診斷波羅的海肌陣孿性癲癇，因此在低流行地區(qū)仍缺乏對(duì)波羅的海肌陣孿性癲癇的認(rèn)識(shí)。據(jù)《人體基因序列變化與人體疾病表征》所知，對(duì)于頑固性肌陣攣或肌陣攣性癲癇患者，尤其是 6 歲以后發(fā)病的患者，CSTB分析使用 Southern 印跡分析的基因?qū)⒂兄诖_定該綜合征。選擇合適的抗癲癇藥物對(duì)于波羅的海肌陣孿性癲癇的治療非常重要。正如我們患者所見(jiàn)，卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪可能反而加重肌陣攣。逆藥效學(xué)效應(yīng)被認(rèn)為是肌陣攣發(fā)作加重的主要機(jī)制。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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