【佳學(xué)基因檢測(cè)】非透明細(xì)胞腎細(xì)胞的分類(lèi)及分子病理特征
腎細(xì)胞癌基因檢測(cè)導(dǎo)讀：
腎細(xì)胞癌包括一組具有不同組織病理學(xué)和分子特征以及自然病史的異質(zhì)性疾病。主要的透明細(xì)胞亞型約占腎細(xì)胞癌的70–75%，而不斷擴(kuò)大的各種組織學(xué)構(gòu)成了剩余的25–30%。盡管這些腫瘤具有獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)行為，但它們通常被統(tǒng)稱(chēng)為非透明細(xì)胞。賊常見(jiàn)的非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌類(lèi)型為乳頭狀癌，其進(jìn)一步分層為組織學(xué)（1型或2型）或分子（間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換因子基因[MET]驅(qū)動(dòng)或MET獨(dú)立）亞組。其他罕見(jiàn)類(lèi)型的腎細(xì)胞癌包括厭色癥（≤5%）、集合管、髓樣癌和易位癌（各<1%）。
| 腫瘤類(lèi)型 | 亞型 | 細(xì)胞遺傳學(xué)改變 | 基因突變 | 外觀 | 組織學(xué)特征* |
| 乳頭狀腎細(xì)胞 | I型 | 7、8q、12q、16p、17、20 的增加和 9p 的丟失 | MET | • 混合囊狀/固體均一 | • 單層立方體腫瘤細(xì)胞 |
| • 通常呈白色，可能出現(xiàn)出血和壞死 | • 薄而嗜堿性的乳突，胞質(zhì)稀少，呈淺色，核級(jí)別低 | ||||
| • 經(jīng)常帶有界限分明的假囊 | • 同心層狀鈣化（砂粒體） | ||||
| • 泡沫巨噬細(xì)胞浸潤(rùn) | |||||
| II型 | 8q增加，1p 和 9p 丟失 | CDKN2A | • 異質(zhì)、厚乳頭和嗜酸性細(xì)胞質(zhì)、高核級(jí)別和假?gòu)?fù)層 | ||
| SETD2 | • 同心層狀鈣化 | ||||
| NRF2 | • 泡沫巨噬細(xì)胞浸潤(rùn) | ||||
| 嫌色性腎細(xì)胞癌 | 經(jīng)典的 | 1、2、6、10、13、17 和 21 號(hào)染色體缺失 | TP53 | • 大且界限清楚的灰色至棕褐色腫瘤 | • 具有明顯的膜和淺細(xì)胞質(zhì)的腫瘤細(xì)胞 |
| PTEN | • 偶爾的中央疤痕 | • 大量的細(xì)胞質(zhì)（酸性粘多糖的細(xì)胞質(zhì)積累） | |||
| 嗜酸性 | • 帶有細(xì)小嗜酸性顆粒的大腫瘤細(xì)胞 | ||||
| • 明顯不同的細(xì)胞邊界 | |||||
| • 大量的細(xì)胞質(zhì) | |||||
| MiT家族易位腎細(xì)胞 | 不適用 | 涉及 Xp11.2 的反復(fù)易位 (TFE3) 或 6p21(TFEB) | TFE3 | • 淡黃色組織 | • 乳頭狀或嵌套結(jié)構(gòu) |
| TFEB | • 經(jīng)常布滿(mǎn)出血和壞死 | • 豐富的透明或嗜酸性細(xì)胞質(zhì) | |||
| 收集管腎細(xì)胞癌 | 不適用 | 8p、16p、1p、9p 的缺失和 13q 的增加 | 未知 | • 部分囊性 | • 管乳頭型 |
| • 白灰色外觀 | • 細(xì)胞通常呈柱狀，呈釘狀 | ||||
| • 經(jīng)常侵入腎竇 | • 存在粘液物質(zhì) | ||||
| • 促纖維基質(zhì) | |||||
| 髓質(zhì)腎細(xì)胞癌 | 不適用 | 不清晰，但被認(rèn)為是正常的核型 | SMARCB1 | • 棕褐色/白色外觀 | • 分化差的嗜酸性細(xì)胞 |
| • 邊界不清 | • 炎癥性浸潤(rùn)細(xì)胞 | ||||
| • 膠囊 | • 常見(jiàn)片狀或網(wǎng)狀圖案 | ||||
| • 大面積出血和壞死 | |||||
| 嗜酸細(xì)胞瘤腎細(xì)胞癌 | 不適用 | 1號(hào)染色體和Y染色體缺失以及CCND1重排 | 線粒體基因 (COX1,COX2,ND4和CYTB) | • 桃花心木色 | • 具有豐富嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的多邊形細(xì)胞 |
| • 周?chē)逦?/td> | • 均勻的圓形核 | ||||
| • 偶爾的中央疤痕 | |||||
| • 很少有壞死 |
*目前尚無(wú)關(guān)于非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌免疫浸潤(rùn)的共識(shí)。
鑒于其罕見(jiàn)性，前瞻性研究很少，非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌通常被排除在靶向治療和免疫治療的關(guān)鍵隨機(jī)研究之外。大多數(shù)抗腫瘤活性數(shù)據(jù)來(lái)源于回顧性研究、擴(kuò)大訪問(wèn)計(jì)劃和前瞻性單臂研究。先進(jìn)個(gè)前瞻性數(shù)據(jù)來(lái)源于替莫司3期研究的子集分析，該研究允許非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌，并顯示出與透明細(xì)胞腎癌隊(duì)列相當(dāng)?shù)寞熜АＨ齻€(gè)隨后的隨機(jī)2期試驗(yàn)，比較VEGFR多酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼和mTOR抑制劑依維莫司，包括一系列不同的非明確組織學(xué)，并提供證據(jù)表明，與在透明細(xì)胞疾病中觀察到的情況相比，一線舒尼替尼可誘導(dǎo)更好的無(wú)進(jìn)展生存，盡管適度。其他VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，如阿西替尼和帕唑帕尼，已經(jīng)在小規(guī)模前瞻性系列和回顧性分析中進(jìn)行了評(píng)估，顯示了有前景的活性，實(shí)現(xiàn)應(yīng)答的患者比例在27%至38%之間，這與透明細(xì)胞人群相當(dāng)。2018年，從透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)推斷出目前治療一線以外的非透明細(xì)胞腎癌的方法，并鼓勵(lì)患者參與臨床試驗(yàn)。
卡博扎替尼是一種與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的多種酪氨酸激酶受體的抑制劑，包括VEGFR、MET、RET、KIT和AXL。其在腎細(xì)胞癌中的監(jiān)管批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)的結(jié)果，這兩項(xiàng)試驗(yàn)僅限于透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌人群。只有兩項(xiàng)小規(guī)模的回顧性研究報(bào)告了卡博扎替尼對(duì)非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的影響，這兩項(xiàng)研究都顯示出令人鼓舞的活性。
認(rèn)識(shí)到非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中卡博扎替尼的活性數(shù)據(jù)很少，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)尋求通過(guò)國(guó)際合作來(lái)調(diào)查其在任何治療線治療的患者中的抗腫瘤活性，以解決這一證據(jù)空白，同時(shí)等待前瞻性研究的結(jié)果。
非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌采用靶向藥物卡博替尼的治療效果
在參與中心治療的112例非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者中，66例（59%）具有乳頭狀組織學(xué)，17例（15%）具有Xp11.2易位組織學(xué)，15例（13%）具有未分類(lèi)組織學(xué)，10例（9%）具有厭色組織學(xué)，4例（4%）具有集合管組織學(xué)。在112名患者中，在所有組織學(xué)中實(shí)現(xiàn)客觀反應(yīng)的患者比例為30（27%，95%CI 19–36）。中位隨訪時(shí)間為11個(gè)月（IQR 6-18），治療失敗的中位時(shí)間為6.7個(gè)月（95%可信區(qū)間為5.5-8.6），中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.0個(gè)月（5.7-9.0），總生存期為12.0個(gè)月（9.2-17.0）。任何級(jí)別賊常見(jiàn)的不良事件是疲勞（58[52%]）和腹瀉（38[34%]）。賊常見(jiàn)的3級(jí)事件是皮膚毒性（皮疹和掌跖紅斑；5例[4]）和高血壓（4例[4]）。未觀察到與治療相關(guān)的死亡。在54名具有可用的下一代測(cè)序數(shù)據(jù)的患者中，賊常見(jiàn)的體細(xì)胞基因是CDKN2A（12[22%]）和MET（11[20%]），無(wú)論突變狀態(tài)如何，都能看到應(yīng)答。雖然等待前瞻性研究的結(jié)果，但這項(xiàng)真實(shí)世界的研究提供了證據(jù)，支持卡博扎尼在非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中的抗腫瘤活性和安全性。繼續(xù)支持針對(duì)非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌亞型和特定分子改變的國(guó)際合作和前瞻性正在進(jìn)行的研究，有助于改善這些罕見(jiàn)疾病的預(yù)后，但幾乎沒(méi)有循證治療選擇。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
