【佳學(xué)基因檢測】膀胱癌基因檢測的依據(jù)、實施及靶向藥物治療

腫瘤基因檢測導(dǎo)讀：

膀胱癌是任何起源于膀胱的腫瘤。它是最常見的泌尿道腫瘤，尿路上皮癌 (UC) 是最常見的組織學(xué)類型。佳學(xué)基因腫瘤基因檢測介紹膀胱癌的診斷與治療，并建議跨專業(yè)團隊合作以改善對患有這種疾病的患者的護理方面的作用。

佳學(xué)基因檢測科普觀點：

描述吸煙、血吸蟲病和職業(yè)接觸化學(xué)品在膀胱癌病因中的作用。
概述用于評估膀胱癌的 TNM 和臨床分期。
將 UTI、微痛性肉眼血尿和刺激性膀胱癥狀確定為膀胱癌的早期癥狀。
解釋跨專業(yè)團隊之間協(xié)作和溝通的重要性，以加強對膀胱癌患者的護理。

膀胱癌基因檢測的簡要介紹

膀胱癌 (BC) 是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤。尿路上皮癌 (UC) 是最常見的膀胱癌 (BC) 組織學(xué)類型（約 90%）。尿路上皮癌 (UC) 的是指尿路上皮起源的腫瘤細(xì)胞侵入基底膜或固有層或更深。世界衛(wèi)生組織已經(jīng)用尿路上皮癌取代了舊術(shù)語移行細(xì)胞癌。當(dāng)侵入深度為 2 毫米或更小時，侵入被稱為“微侵入”。世界衛(wèi)生組織 (2016) 根據(jù)分化程度將膀胱癌分為低級別（1 級和 2 級）或高級（3 級）。低級別和高級尿路上皮疾病之間的區(qū)別對患者的風(fēng)險分層和治療具有重要意義。

膀胱癌的發(fā)病原因

BC 有多種已知的風(fēng)險因素。重要的危險因素包括吸煙、血吸蟲病感染和職業(yè)接觸某些化學(xué)品。吸煙是膀胱癌 (BC) 最重要的危險因素。吸煙者患膀胱癌 (BC) 的風(fēng)險是非吸煙者的 2 至 6 倍；風(fēng)險取決于吸煙的持續(xù)時間和強度。在發(fā)展中國家，血吸蟲感染是引起B(yǎng)C的重要原因。埃及血吸蟲卵嵌入膀胱壁導(dǎo)致刺激、慢性炎癥、鱗狀化生和異型增生，進一步發(fā)展導(dǎo)致膀胱鱗狀細(xì)胞癌。職業(yè)接觸油漆、橡膠、石油產(chǎn)品和染料與膀胱癌 (BC) 相關(guān)。與膀胱癌 (BC) 相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)包括芳基胺染料、苯胺染料、非那西?。ㄦ?zhèn)痛藥）、環(huán)磷酰胺（細(xì)胞生長抑制劑）和砷。

膀胱癌的發(fā)病率

在世界范圍內(nèi)，BC 是第七大最常見的癌癥。2017 年美國新增膀胱癌 (BC) 病例 79,030 例，死亡 16,870 例。在美國，BC 是男性第四大常見癌癥，女性第八大常見癌癥。與非裔美國人相比，BC 在白種人中的發(fā)病率是非裔美國人的兩倍；本病發(fā)病率隨年齡增長而增加。在美國，大多數(shù)膀胱癌 (BC) 是 UC，不到 5% 是鱗狀細(xì)胞癌或腺癌。BC 的發(fā)病率在發(fā)展中國家是發(fā)達(dá)國家的兩倍。在發(fā)展中國家，大多數(shù)膀胱癌 (BC) 是鱗狀細(xì)胞癌并與地方性血吸蟲病相關(guān)。

病理生理學(xué)

尿路上皮癌 (UC) 通過兩個不同的途徑發(fā)展，第一個與乳頭狀病變有關(guān)，第二個與扁平病變有關(guān)?？截悢?shù)改變和遺傳不穩(wěn)定性與腫瘤進展和較差的預(yù)后相關(guān)。低級別乳頭狀腫瘤通常起因于單純性增生和/或輕微不典型增生，其特征是 9 號染色體雜合性缺失 (LOH) 和成纖維細(xì)胞生長因子受體 3 (FGFR3)、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶 (TERT)、磷脂酰肌醇 4 的激活突變,5-二磷酸 3-激酶催化亞基 α 亞型 (PIK3CA) 和 STAG2 的失活突變。由于獲得 CDKN2A 丟失，低級別乳頭狀非肌肉浸潤性膀胱癌 (BC) 可進展為肌肉浸潤性 BC。肌肉浸潤性膀胱癌 (BC) 由扁平異型增生或原位癌 (CIS) 引起；病變顯示 TP53 突變和 9 號染色體的 LOH。浸潤性癌可以進一步獲得 RB1 和 PTEN 丟失以及其他獲得轉(zhuǎn)移潛能的改變?？傮w而言，與肌肉侵入性膀胱癌 (BC) 相比，非肌肉侵入性膀胱癌 (BC) 通常顯示二倍體或接近二倍體的核型，拷貝數(shù)改變較少。肌肉浸潤性膀胱癌 (BC) 通常是非整倍體，具有許多染色體改變。

組織病理學(xué)

膀胱壁由 4 層組成：粘膜、粘膜下層、肌層和漿膜層。粘膜有一個正常的尿路上皮，由 5 到 7 個細(xì)胞厚的復(fù)層非鱗狀上皮（移行細(xì)胞上皮）組成，均一細(xì)胞，頂部有大傘狀細(xì)胞。BC 起源于尿路上皮；大多數(shù)膀胱癌 (BC) 是尿路上皮；其他不常見的類型包括鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌和腺癌。

膀胱尿路上皮癌 (UC) 根據(jù)形態(tài)和通路細(xì)分為乳頭狀（乳頭狀瘤、低惡性潛能和乳頭狀癌）和扁平狀（尿路上皮原位癌和浸潤性癌）類別。世界衛(wèi)生組織 (WHO) 根據(jù)組織病理學(xué)將尿路上皮癌 (UC) 分類為基于核再生和結(jié)構(gòu)異常程度的低級別或高級。浸潤性尿路上皮癌 (UC) 的組織學(xué)是可變的。大多數(shù) pT1 癌是乳頭狀、低級別或高級別，而大多數(shù) pT2-T4 癌是非乳頭狀和高級別。當(dāng) 尿路上皮癌 (UC) 與非尿路上皮形式相關(guān)時，這種關(guān)聯(lián)被稱為尿路上皮癌 (UC) 分化?？赡艿男螒B(tài)包括鱗狀、腺狀、小細(xì)胞甚至滋養(yǎng)細(xì)胞系。

病理學(xué)在膀胱癌 (BC) 的管理中起著至關(guān)重要的作用。在初步診斷時，大多數(shù)患者表現(xiàn)為非肌肉浸潤性 BC，這與更好的總體存活率和預(yù)后相關(guān)。尿路上皮癌 (UC) 病理評估中最關(guān)鍵的因素是確定浸潤范圍以設(shè)置適當(dāng)?shù)姆制?。BC 可以是單焦點的或多焦點的。大多數(shù)病例表現(xiàn)為多灶性。多灶性腫瘤可能是多個獨立的或起源于一個共同的起源。病理報告應(yīng)包括：腫瘤位置、腫瘤分級、腫瘤深度、有無CIS、檢查標(biāo)本中是否存在逼尿肌。病理報告還應(yīng)包括 LVI 或異常（變異）組織學(xué)的存在。在復(fù)雜或困難的情況下，建議由經(jīng)驗豐富的泌尿生殖病理學(xué)家進行額外審查。

膀胱癌的發(fā)病過程及身體變化

BC 是老年人（> 60 歲）的腫瘤。常見的癥狀包括：

鏡下血尿
肉眼血尿
感染或梗阻。

其他不太常見的癥狀包括排尿疼痛、尿頻、疲勞、體重減輕和盆腔腫塊等全身癥狀。

沒有用于早期檢測膀胱癌 (BC) 的篩查測試。肉眼血尿與晚期疾病階段相關(guān)。

膀胱癌的臨床檢查

用于診斷膀胱癌 (BC) 的診斷方式包括影像學(xué)（超聲、靜脈尿路造影 (IVU)、計算機斷層掃描 (CT) 和磁共振成像 (MRI)）、膀胱鏡檢查和活檢。膀胱鏡檢查被認(rèn)為是膀胱癌 (BC) 初始管理的金標(biāo)準(zhǔn)。所有異常病變，例如扁平的淡紅色病變、乳頭狀病變或?qū)嵭圆∽儯夹枰M行活檢和組織學(xué)評估。理想的膀胱活檢應(yīng)包括固有肌層以評估浸潤（T1：上皮下結(jié)締組織浸潤；T2：固有肌層浸潤）。幸運的是，大多數(shù)患者表現(xiàn)為非固有肌層浸潤，其預(yù)后優(yōu)于固有肌層浸潤。除了極少數(shù)例外，肌肉浸潤性 (T2) 尿路上皮癌是高級別的。在一些疑似膀胱癌病例的初步檢查中，腎臟和膀胱超聲可能有用。有些病例會受益于 CT 尿路造影（或 IVU）。細(xì)胞學(xué)仍然是一種重要的診斷工具，應(yīng)該對新鮮尿液進行檢查。細(xì)胞學(xué)對患者的隨訪也很有價值。

膀胱癌的治療與患者看護

UC的治療策略取決于是否有肌肉侵犯。非肌肉浸潤性尿路上皮癌 (UC) 患者的管理是通過內(nèi)窺鏡切除術(shù)和基于風(fēng)險的膀胱內(nèi)治療，如卡介苗 (BCG)?？ń槊?(BCG) 最初是一種用于結(jié)核病的疫苗，但與化療相比，它已被證明可以減少尿路上皮癌 (UC) 的反復(fù)和進展（與無 BCG 治療相比高達(dá) 37%）。然后患者應(yīng)接受主動監(jiān)測、尿液細(xì)胞學(xué)篩查和/或輔助分子篩查。對于保守治療難治的腫瘤，膀胱切除術(shù)應(yīng)該是一種選擇。肌肉浸潤性尿路上皮癌 (UC) 的治療是膀胱切除術(shù)伴或不伴化療?？梢愿鶕?jù)疾病分期和是否存在轉(zhuǎn)移納入新輔助/輔助治療。

已經(jīng)開發(fā)了管理算法來標(biāo)準(zhǔn)化UC的管理。成年血尿患者應(yīng)首先進行細(xì)胞學(xué)和/或膀胱鏡檢查。如果尿液細(xì)胞學(xué)或膀胱活檢呈陽性，則患者應(yīng)接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù) (TURBT) 或上尿路影像學(xué)檢查。非肌層浸潤性尿路上皮癌 (UC) 應(yīng)根據(jù)風(fēng)險分層進行管理，而肌層浸潤性尿路上皮癌 (UC) 的管理應(yīng)基于疾病的范圍和階段。

非肌肉浸潤性尿路上皮癌 (UC) 的管理基于 TURBT 后進行的風(fēng)險分層，并依賴于腫瘤分期、數(shù)量、大小、病理分級、相關(guān)的 CIS、淋巴血管浸潤或異常組織學(xué)的存在。根據(jù)風(fēng)險評估，患者被分為低風(fēng)險、中風(fēng)險或高風(fēng)險。低危腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)包括原發(fā)性、孤立性、Ta、LG/G1、< 3 cm、無 CIS；中等風(fēng)險腫瘤：所有未在兩個相鄰類別（低風(fēng)險和高風(fēng)險類別之間）中定義的腫瘤，高風(fēng)險腫瘤：以下任何一種：T1 腫瘤、HG/G3 腫瘤、CIS、多發(fā)性和反復(fù)性大腫瘤(>3 cm) Ta G1G2 腫瘤（必須具備所有條件）。

低風(fēng)險患者的管理是通過單次術(shù)后灌注膀胱內(nèi)化療，然后進行 > 5 年的監(jiān)測；輔助膀胱內(nèi)治療不適用。中等風(fēng)險患者通過單次膀胱內(nèi)化療進行管理，然后進行誘導(dǎo)和 1 年的 BCG 或化療（絲裂霉素或多柔比星）膀胱內(nèi)維持治療，然后進行終身監(jiān)測。高?；颊咴?4-6 周內(nèi)通過 TURB 重新分期。根據(jù)結(jié)果??，患者要么接受膀胱內(nèi) BCG 治療，要么接受治好性膀胱切除術(shù)。

肌層浸潤性膀胱癌的處理有其分期和患者是否適合手術(shù)以及患者是否愿意接受治好性膀胱切除術(shù)的后果。II 期和 III 期可以通過聯(lián)合順鉑/治好性膀胱切除術(shù)或聯(lián)合方式（TURBT 和放化療）進行管理。IV 期轉(zhuǎn)移性疾病的治療以鉑類為基礎(chǔ)的化療組合。已發(fā)現(xiàn)兩種組合同樣有效；第一種包括甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星和順鉑 (MVAC) 的組合，通常被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的一線方案。第二種結(jié)合了吉西他濱和順鉑 (GC)。

治好性膀胱切除術(shù)需要切除膀胱、鄰近器官和區(qū)域淋巴結(jié)。在男性中，通常會切除前列腺和精囊。在女性中，切除子宮、子宮頸、卵巢和前陰道是常態(tài)。通過原位新膀胱進行尿流改道是先進的尿流改道手術(shù)，因為它可以使患者排尿，從而提高患者的生活質(zhì)量。

鑒別診斷

良性前列腺增生癥
出血性膀胱炎
前列腺炎
尿路感染
腎結(jié)石
腎細(xì)胞癌
腎尿路上皮癌
婦科癌癥或其他盆腔癌
放射性膀胱炎
憩室炎

膀胱癌的分期

TNM系統(tǒng)

T類

Ta 病變 – Ta 腫瘤是容易反復(fù)的乳頭狀（外生性）病變。
Tis： – 未侵入上皮下結(jié)締組織的高級別上皮內(nèi)腫瘤。
T1 病變 – T1 腫瘤侵入粘膜下層或固有層。
T2 病變 – T2 病變中存在對肌肉的侵入。
T3 病變 – T3 腫瘤超出肌肉進入膀胱周圍脂肪。
T4 病變 – 腫瘤侵犯前列腺、陰道、子宮或腸道為 T4a，而腫瘤固定于腹壁、盆壁或其他器官為 T4b。

淋巴結(jié) N

無法評估 NX 淋巴結(jié)
N0 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N1 真骨盆內(nèi)單個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（膀胱周、閉孔、髂內(nèi)外或骶淋巴結(jié)）
N2 真骨盆內(nèi)多處區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移擴散至髂總淋巴結(jié)

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 (M)

M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
M1 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
M1a 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移僅限于髂總動脈以外的淋巴結(jié)
M1b 非淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

臨床分期

第一階段：T1、N0、M0
第二階段：T2、N0、M0
第三階段：
- IIIA 期：T3a、T3b 或 T4a；N0; M0 或 T1 至 T4a、N1、M0
- IIIB 期：T1 至 T4a、N2 或 N3、M0
第四階段：
- IVA 期：T4b、任何 N、M0 或任何 T、任何 N、M1a
- IVB 期：任何 T、任何 N、M1b

膀胱癌的臨床治療效果評估

尿路上皮癌 (UC) 的預(yù)后取決于多種因素。TNM分期是膀胱癌最重要的預(yù)后因素。pT1 的 5 年總生存率 (OS) 為 75%，pT2 為 50%，pT3 為 20%。固有肌層的侵犯決定了患者分期是 pT1 還是 pT2。與典型的尿路上皮癌 (UC) 相比，尿路上皮癌 (UC) 的一些組織學(xué)變體的預(yù)后相對較差。這些變體包括具有橫紋肌樣特征的尿路上皮癌、尿路上皮微乳頭狀癌、漿細(xì)胞樣癌、肉瘤樣癌、小細(xì)胞癌和未分化癌。尿路上皮癌 (UC) 的其他不良預(yù)后因素包括淋巴管浸潤、尿路上皮原位癌、反復(fù)、大腫瘤和多中心性。

并發(fā)癥

尿路上皮癌 (UC) 的并發(fā)癥包括與腫瘤相關(guān)的癥狀和不良反應(yīng)的治療。與腫瘤相關(guān)的并發(fā)癥包括體重減輕、疲勞、尿路感染、轉(zhuǎn)移和導(dǎo)致慢性腎衰竭的尿路梗阻。手術(shù)治療的副作用包括尿路感染、尿漏、囊結(jié)石、尿路梗阻、勃起功能障礙和陰道狹窄。